Altabax软膏

Altabax的适应症和用法

Altabax®指示用于在成人和儿科患者年龄9个月以上用于（在儿科患者年龄9个月或老年人或2％体表面积总面积达到100cm 2）由于局部治疗脓疱疮使用金黄色葡萄球菌（仅对甲氧西林敏感的分离株）或化脓性链球菌[见临床研究（ 14 ）] 。尚未确定9个月以下患者的安全性。

为了减少耐药菌的产生并保持Altabax和其他抗菌药物的有效性，Altabax仅应用于治疗或预防已被证实或强烈怀疑是由易感细菌引起的感染。

Altabax剂量和管理

每天两次将薄层Altabax涂在患处（成人总面积最大100 cm 2或9个月或9岁以上的小儿患者总体表面积的2％），连续5天。如果需要，可以用无菌绷带或纱布包扎治疗区域[请参阅患者咨询信息（ 17 ）] 。

剂型和优势

15克和30克试管中每1克软膏含10毫克retapamulin

禁忌症

没有。

警告和注意事项

局部刺激

如果因Altabax引起过敏或严重局部刺激，应停止使用，擦去药膏，并针对感染采取适当的替代疗法[见患者咨询信息（ 17 ）] 。

不用于全身或粘膜使用

Altabax不适用于摄入或口服，鼻内，眼科或阴道内使用。尚未确定Altabax在粘膜表面的疗效和安全性。据报道，在鼻粘膜上使用Altabax会产生鼻出血。

微生物过度繁殖的潜力

抗生素的使用可以促进不敏感生物的选择。如果在治疗过程中发生了双重感染，应采取适当的措施。

在没有经过证实或强烈怀疑的细菌感染的情况下开处方Altabax不太可能为患者带来益处，并增加了产生耐药细菌的风险。

不良反应

临床研究经验

由于临床试验是在不同的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。然而，来自临床试验的不良反应信息确实为识别似乎与药物使用有关的不良事件和近似发生率提供了基础。

在2,115名9个月及以上的成年和儿科受试者中评估了Altabax的安全性，他们使用了5天，每天两次的瑞他莫林软膏方案中至少使用了一种剂量。对照组包括819名使用至少一剂活性对照（口服头孢氨苄）的成人和儿科受试者，172名使用活性局部比较剂的受试者（美国未提供）和71名使用安慰剂的受试者。

研究者认为与药物相关的不良事件发生在5.5％（116 / 2,115）的雷帕米林软膏治疗的受试者，6.6％（54/819）的接受头孢氨苄的受试者和2.8％（2/71）的接受安慰剂的受试者中。最常见的药物相关不良事件（大于或等于受试者的1％）是瑞他莫林组的应用部位刺激（1.4％），头孢氨苄组的腹泻（1.7％）和应用部位瘙痒（1.4％）和安慰剂组中的应用部位感觉异常（1.4％）。

大人

表1列出了至少有1％的接受Altabax或比较者的成年人（18岁及以上）报告的不良事件，无论其原因如何。

儿科

表2列出了至少1％的接受Altabax治疗的9个月至17岁的儿科患者的不良事件，无论其原因如何。

其他不良事件

在临床试验中，只有不到1％的受试者报告了应用部位疼痛，红斑和接触性皮炎。

上市后经验

除了临床试验报告外，在Altabax上市后使用期间还发现了以下事件。由于这些事件是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

一般疾病和管理场所状况

应用程序站点燃烧。

免疫系统疾病

超敏反应包括血管性水肿。

药物相互作用

每天两次口服口服酮康唑200 mg，在局部使用retapamulin软膏后，retapamulin几何平均AUC （0-24）和C max分别增加81％，在健康成年男性的磨损皮肤上增加1％。由于成人和2岁及2岁以上的小儿局部应用雷帕米林后全身暴露较低，当这些患者与CYP3A4抑制剂（如酮康唑）合用时，无需调整雷帕米林的剂量。根据体外P450抑制研究和局部应用Altabax后观察到的低全身暴露，瑞他莫林不太可能影响其他P450底物的代谢。

尚未在儿童患者中研究过与瑞他莫林和CYP3A4抑制剂（例如酮康唑）的同时给药。在年龄为2至24个月的儿科患者中，与应用局部用药后2岁及以上的患者相比，瑞他莫林的全身暴露水平更高[见药代动力学（ 12.3 ）] 。由于雷帕米林的暴露量较高，因此不建议在24个月以下的患者中同时使用Altabax和强CYP3A4抑制剂。

尚未研究将Altabax和其他外用产品同时应用于同一皮肤区域的效果。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

没有关于孕妇使用Altabax的可用数据来告知与药物相关的重大先天缺陷，流产或不利的母婴结果的风险。局部给药后，瑞他莫林的全身吸收可忽略不计，预计母体使用不会导致胎儿暴露于瑞他莫林[见临床药理学（ 12.3 ）]。没有使用Altabax进行动物繁殖研究。然而，在动物实验中，在器官形成过程中分别通过瑞法拉莫林通过口服管饲或静脉内输注给怀孕的大鼠和兔子，从而发现母体毒性大于或等于150 mg / kg / day和7.2 mg / kg / day （分别是口服和静脉途径）（根据AUC，可达到的最大人类暴露量的8倍）。对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要出生缺陷的背景风险分别为2％至4％和流产为15％至20％。

哺乳期

风险摘要

没有关于牛乳中雷帕莫林的存在，其对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶生产的影响的数据。但是，由于在局部给药Altabax后，瑞塔木素在人体中的全身吸收微不足道，因此预计母乳喂养不会导致儿童接触该药物[见临床药理学（ 12.3 ）]。

应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Altabax的临床需求以及Altabax或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

在年龄9个月至17岁的小儿患者中，已确定Altabax治疗脓疱疮的安全性和有效性。充分和良好对照的Altabax试验证据支持在儿科患者（9个月至17岁）中使用Altabax，其中588名儿科患者接受了至少一剂瑞他莫林软膏，即1％ [见不良反应（ 6.1 ），临床研究（ 14 ）] 。 9个月及以上的儿科患者的Altabax的疗效大小和安全性与成人相似。

尚未确定Altabax在9个月以下的小儿患者中的安全性和有效性。在年龄2至24个月的受试者中进行了用Altabax局部治疗的开放标签临床试验（每天两次，共5天）。从79名受试者获得血浆样品。在这些儿科受试者中，雷帕莫林的全身暴露水平高于2至17岁的受试者。此外，与9至24个月大的受试者相比，2至9个月大的儿科受试者具有可测量浓度（大于0.5 ng / mL）的retapamulin [见药代动力学（ 12.3 ）] 。在2至6个月大的受试者中观察到最高水平[见药代动力学（ 12.3 ）] 。年龄小于9个月的小儿患者未建议使用瑞他莫林。

老人用

在Altabax充分和良好对照的试验中，共有234名年龄在65岁及以上的受试者，其中114名年龄在75岁及以上的受试者。在这些受试者与较年轻的成年人受试者之间未观察到有效性或安全性的总体差异。

过量

尚无与Altabax过量的报道。过量或局部摄入或意外摄入的任何体征或症状，均应根据良好临床实践对症治疗。

没有关于过量服用Altabax的解毒剂。

Altabax说明

Altabax包含瑞他莫林（retapamulin），一种半合成的截短侧耳素抗生素。 retapamulin的化学名称是乙酸[[（（3- exo ）-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1] oct-3-yl] thio]-，（3a S ，4 R ，5 S ，6 S，8 R 9 R，图9a R，10 R）-6- ethenyldecahydro -5-羟基4,6,9,10四甲基-1-氧代-3a，9-丙基-图3aħ-cyclopentacycloocten -8-酯。维他命莫林是白色至浅黄色结晶固体，其分子式为C 30 H 47 NO 4 S，分子量为517.78。化学结构为：

每克用于皮肤病学的药膏在白凡士林中包含10 mg瑞他莫林。

Altabax-临床药理学

作用机理

Altabax是一种抗菌剂[请参见临床药理学（ 12.4 ）] 。

药效学

在对健康受试者的手动超量阅读的12导联心电图进行事后分析（N = 103）中，在完整无损和磨损的皮肤上局部应用瑞他莫林软膏后，未观察到对QT / QTc间隔的显着影响。由于局部应用雷帕莫林的全身暴露量低，患者QT延长的可能性不大[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

药代动力学

吸收性

在对健康成人受试者进行的试验中，使用瑞达肝素软膏，每天一次将1％的维生素A封入完整的皮肤（800 cm 2表面积）和磨蚀的皮肤（200 cm 2表面积），并持续7天。通过完整和磨损的皮肤局部施用瑞他莫林后的全身暴露量很低。局部应用到完整皮肤后第1天获得的血液样本中有3％具有可测量的retapamulin浓度（定量下限0.5 ng / mL）；因此无法确定第1天的C max值。在第1天和第7天局部施用于完好皮肤后第7天获得的血液样本中有82％，在第1天和第7天局部施予磨损皮肤后获得97％和100％血液样本中具有可测量的维他命林浓度。在第7天施用于800 cm 2完整皮肤后，血浆中C最大值为3.5 ng / mL（范围：1.2至7.8 ng / mL）。在第1天施用于200 cm 2的磨损皮肤后，血浆中C最大值的中位数为11.7 ng / mL（范围：5.6至22.1 ng / mL），在第7天为9.0 ng / mL（范围：6.7至12.8 ng / mL）毫升）。

从每天接受两次局部用Altabax局部治疗的380名成人受试者和136名儿童受试者（2至17岁）获得血浆样品。百分之十一具有可测量的瑞他莫林浓度（定量下限为0.5 ng / mL），其中中位浓度为0.8 ng / mL。成人测得的瑞他莫林的最大浓度为10.7 ng / mL，儿科受试者（2至17岁）为18.5 ng / mL。

从每天接受两次Altatax局部治疗的79名儿科受试者（2至24个月大）中获得一份血浆样品。 46％的雷帕米林可测量浓度大于0.5 ng / mL），而2至17岁的儿科受试者为7％。与9至24个月大的受试者（32％）相比，年龄在2至9个月的小儿受试者中具有可测量的retapamulin浓度。在2到9个月大的小儿科目（n = 29）中，有4名受试者的瑞他莫林浓度高于（大于或等于26.9 ng / mL），高于2-17岁小儿科的最大浓度（18.5 ng / mL）。毫升）。在9至24个月（n = 50）的小儿科受试者中，有1名受试者的瑞塔木素浓度高于（25.1岁）小儿科受试者中观察到的最大水平（95.1 ng / mL）。

分配

维他命mulin约94％与人血浆蛋白结合，并且蛋白结合与浓度无关。尚未确定雷帕米林的表观分布量。

代谢

对人类肝细胞的体外研究表明，新陈代谢的主要途径是单加氧和双加氧。用人肝微粒体进行的体外研究表明，retapamulin被广泛代谢为许多代谢物，其中主要的代谢途径是单加氧和N-去甲基化。在人肝微粒体中负责retapamulin代谢的主要酶是细胞色素P450 3A4（CYP3A4）。

消除

由于局部应用后全身暴露量低，尚未对人类中的瑞他莫林的消除进行过研究。

微生物学

Retapamulin是化合物截短侧耳素的半合成衍生物，可通过发酵从Clitopilus passeckerianus （以前称为Pleurotus passeckerianus ）中分离出来。已经证实了雷帕莫林对金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌的分离物的体外活性。

抗菌作用机理

维他命mulin通过不同于其他抗生素的相互作用，通过在细菌核糖体的50S亚基上的一个位点相互作用来选择性地抑制细菌蛋白质的合成。该结合位点涉及核糖体蛋白L3，并且在核糖体P位点和肽基转移酶中心的区域中。通过与该位点结合，截短侧耳素抑制肽基转移，阻断P-位点相互作用，并阻止活性50S核糖体亚基的正常形成。对于这些生物体而言，瑞塔帕米林在金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌的体外最低抑菌浓度（MIC）下具有抑菌作用。 retapamulin的浓度是体外MIC的1000倍，可对这些相同的生物杀菌。尽管瑞他莫林和其他抗菌剂（例如克林霉素和恶唑烷酮）之间存在交叉耐药性，但对这些瑞司莫林耐药的菌株可能对瑞他莫林很敏感。

瑞他莫林敏感性降低的机制

在体外，已经确定了两种导致对瑞他莫林敏感性降低的机制，特别是核糖体蛋白L3中的突变，Cfr rRNA甲基转移酶的存在或外排机制的存在。金黄色葡萄球菌对雷帕米林的敏感性降低（最高雷帕米林MIC为2 mcg / mL）在亚抑制浓度的雷帕米林连续传代后，通过L3的多步突变在体外缓慢发展。在3期临床程序中，没有明显的与治疗相关的瑞他莫林敏感性降低。这些发现的临床意义尚不清楚。

其他

根据体外肉汤微稀释液敏感性试验，无论分离株是耐甲氧西林还是耐甲氧西林，金黄色葡萄球菌对雷帕米林的敏感性均未见差异。对于耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌，利他帕米林的敏感性与临床成功率无关。其原因尚不清楚，但可能受到具有某些毒力因子的金黄色葡萄球菌特定菌株（例如潘顿-华伦天白蛋白（PVL））的存在的影响。在与金黄色葡萄球菌相关的治疗失败的情况下（无论甲氧西林药敏性如何），应考虑存在具有其他毒力因子的菌株（例如PVL）。

在体外和临床试验中，瑞他帕莫林均对下列微生物具有活性[参见适应症和用法（ 1 ）]。

有氧兼兼性革兰氏阳性细菌：金黄色葡萄球菌（仅对甲氧西林敏感的分离物）；化脓性链球菌。

药敏试验

临床微生物学实验室应向医师提供在当地医院和实践区域使用的抗菌药物体外药敏试验结果的累积结果，作为定期报告，描述医院和社区获得的病原体的药敏情况。这些报告应有助于医师选择最有效的抗菌药物。

药敏试验技术：

稀释技术：可以使用定量方法来测定雷帕米林的MIC，这将抑制被测细菌的生长。 MIC提供了细菌对retapamulin敏感性的估计。 MIC应使用标准化程序确定。 1,2标准化程序基于稀释方法（肉汤或琼脂）或具有标准化接种物浓度和瑞塔木林粉末标准化浓度的等效方法。

扩散技术：需要测量区域直径的定量方法还可以提供可重复的细菌对抗菌化合物敏感性的估计值。一种这样的标准化程序需要使用标准化的接种物浓度。 2,3该程序使用浸有2 mcg retapamulin的纸碟来测试微生物对retapamulin的敏感性。

药敏试验解释标准：对于这种局部用抗微生物药，尚未确定雷帕莫林的体外药敏试验解释标准。应监测体外MIC和/或磁盘扩散敏感性测试结果与瑞他莫林对所测试细菌的临床疗效之间的关系。

为药敏试验质量控制参数：体外药敏试验质量控制参数是为瑞他莫林，使该实验室测试细菌菌株对瑞他莫林的敏感性可以确定药敏试验工作正常发展。标准化的稀释技术和扩散方法要求使用实验室控制微生物来监测实验室程序的技术方面。标准retapamulin粉末应提供以下MIC，而2-mcg retapamulin盘应产生以下区域直径，并在表3中标明了质量控制菌株。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

雷帕米林尚未在动物中进行长期研究以评估其致癌潜力。

当在小鼠淋巴瘤细胞测定中，在培养的人外周血淋巴细胞中体外评价基因突变和/或染色体作用时，或在大鼠微核试验中体内评价时，瑞他莫林未显示出遗传毒性。

在口服瑞他莫林50、150或450毫克每公斤每天的雄性或雌性大鼠中，没有发现生育力受损的证据。

临床研究

在安慰剂对照试验中评估了Altabax，该试验招募了9个月及9岁以上的成年和儿科受试者，用于治疗总面积不超过100 cm 2 （最多10个病灶）或总体表面积不超过2％的脓疱疮。入选的大多数受试者（164/210，78％）未满13岁。该试验是对Altabax和安慰剂软膏的安全性进行的双盲，随机，多中心，平行组比较，均应用了两次每天5天。将受试者随机分配至Altabax或安慰剂（2：1）。这些试验排除了具有潜在皮肤疾病（例如，先前存在的湿疹性皮炎）或皮肤创伤并具有继发感染的临床证据的受试者。此外，将具有任何全身性感染迹象和症状（例如发烧）的受试者排除在试验之外。临床成功的定义是：没有治疗的病灶，或者治疗的病灶变得比基线干燥，没有结with，没有或没有红斑，或者病情好转（定义为患病区域的缩小，病灶的数量或两者都有）。无需进一步的抗菌治疗。意图治疗临床（ITTC）人群由服用至少1剂试验药物的所有随机受试者组成。每个方案的临床（PPC）人群包括所有符合纳入/排除标准并随后遵守该方案的ITTC受试者。意向性治疗细菌学（ITTB）人群由所有随机受试者组成，这些受试者服用至少1剂试验药物并在试验进入时鉴定出病原体。每个方案的细菌学（PPB）人群包括所有符合纳入/排除标准并随后遵守该方案的ITTB受试者。

表4列出了分析人群在治疗结束时（治疗后2天）和随访（治疗后9天）的临床反应结果。

表5列出了治疗结束时的临床成功率以及基线病原体的随访情况。

年龄和性别亚组的检查未发现这些组对Altabax的反应存在差异。参加该试验的大多数受试者被归类为白人/高加索人或亚洲人。在整个试验中，按种族亚组的反应率进行观察时，未发现对Altabax的反应差异。

参考资料

1. 临床和实验室标准协会（CLSI）。有氧生长的细菌的稀释抗菌药敏试验方法；第十一版。 CLSI文件M07-A11。美国宾夕法尼亚州韦恩市西谷路950号临床和实验室标准研究所2500号，套房19087，美国，2018年。
2. CLSI。抗菌药敏试验性能标准；第二十九版。 CLSI补充M100-S29。宾夕法尼亚州韦恩：临床实验室标准协会； 2019。
3. CLSI。抗菌片扩散敏感性试验的性能标准；第十三版。 CLSI文件M02-A13。宾夕法尼亚州韦恩：临床实验室标准协会； 2018。

供应/存储和处理方式

Altabax提供15克和30克试管包装。

NDC 16110-518-15（15克管）

NDC 16110-518-30（30克管）

存放在25°C（77°F），并且允许在15°-30°C（59°-86°F）的范围内偏移。

病人咨询信息

使用Altabax和/或其监护人的患者应获得以下信息和说明：

• 按照医疗保健从业人员的指示使用Altabax。与任何局部用药一样，如果患者和护理人员不在治疗区域，则应在使用后洗手。
• Altabax仅供外部使用。请勿吞咽Altabax或将其用于眼睛，嘴或嘴唇，鼻子内部或女性生殖器区域。
• 如果需要，可以用无菌绷带或纱布敷料覆盖治疗区域。这对于不小心触摸或舔过病变部位的婴幼儿也可能会有帮助。绷带将保护治疗区域，并避免药膏意外转移到眼睛或其他区域。
• 即使症状可能有所改善，也应在全科医生的建议下全程使用药物。
• 开始使用Altabax后3-4天内，如果症状没有改善，请通知保健医生。
• Altabax可能会在使用药膏的部位引起反应。如果应用区域的刺激性，发红，发痒，灼热，肿胀，起泡或渗出变差，请通知保健医生。

Altabax是SA Almirall的注册商标

Almirall

生产于：Almirall，LLC，Exton，PA 19341
©2019 Almirall，LLC。版权所有。

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