Zyflo CR的适应症和用法

Zyflo CR适用于成人和12岁以上儿童的哮喘预防和慢性治疗。

Zyflo CR不适用于在急性哮喘发作中逆转支气管痉挛。 Zyflo CR的治疗可以在哮喘急性发作期间继续进行。

Zyflo CR剂量和给药

Zyflo CR用于治疗哮喘患者的推荐剂量是每天早晚两餐后一小时内每天两次两次服用600毫克缓释片，每天总剂量为2400毫克。不得咀嚼，切碎或压碎片剂。如果错过了剂量，则患者应在计划的时间服用下一个剂量，而不是加倍剂量。在开始Zyflo CR之前和治疗期间定期评估肝功能酶[参见禁忌症（4） ，警告和注意事项（5）和在特定人群中的使用（8.7） ]。

剂型和优势

缓释片剂，600毫克。

禁忌症

Zyflo CR在以下患者中禁忌使用：

• 活动性肝病或持续性肝功能酶升高大于或等于正常上限（≥3×ULN）的3倍[参见警告和注意事项（5） ，以及在特定人群中使用（8.7） ]。
• 对齐留通或Zyflo CR的任何成分（例如皮疹，嗜酸性粒细胞增多等）的过敏反应史。

警告和注意事项

肝毒性

Zyflo CR治疗期间可能会出现一种或多种肝功能酶和胆红素升高。这些实验室异常可能会发展为临床上明显的肝损伤，保持不变或通过继续治疗通常在三周内解决。 ALT（SGPT）测试被认为是Zyflo CR肝损伤的最敏感指标。

在开始使用Zyflo CR之前以及在治疗期间评估肝功能酶。在开始治疗前评估血清ALT，前三个月每月一次，第一年剩余时间每2-3个月评估一次，之后对接受长期Zyflo CR治疗的患者定期评估。如果出现肝功能障碍的临床体征和/或症状（例如，右上腹疼痛，恶心，疲劳，嗜睡，瘙痒，黄疸或“流感样”症状）或转氨酶升高≥5×ULN，则停用Zyflo CR和遵循肝功能酶直至正常。

在涉及超过5000名接受齐留通速释片治疗的患者的对照和开放标签临床研究中，ALT升高≥3×ULN的总比率为3.2％。在这些试验中，一名患者患上了黄疸症状性肝炎，该病在停止治疗后得以缓解。另外3例转氨酶升高的患者出现轻度高胆红素血症，小于3×ULN。对于这些发现，没有证据表明超敏反应或其他替代病因。

由于Zyflo CR的治疗可能会导致肝功能酶的增加和肝损伤，因此Zyflo CR在摄入大量酒精和/或有肝病史的患者中应谨慎使用。

神经精神病学事件

据报道，服用齐留通（Zyflo CR和齐留通速释片的活性成分）的成人和青少年患者都发生了神经精神疾病。齐留通的上市后报告包括睡眠障碍和行为改变。一些涉及齐留通的售后报告的临床细节似乎与药物诱导的作用一致。患者和开药者应警惕神经精神病学事件。如果这些变化发生，应指示患者通知开药者。如果发生此类事件，处方者应仔细评估继续用Zyflo CR进行治疗的风险和益处[见不良反应（6.3） ]。

不良反应

肝毒性：在Zyflo CR治疗期间可能会升高一种或多种肝功能酶和胆红素[参见警告和注意事项（5） ]。

Zyflo CR最常见的不良反应（≥5％）是鼻窦炎，恶心和咽喉痛。

短期临床研究经验

下文所述的安全性数据反映了199名患者持续12周暴露于Zyflo CR的情况。在一项针对12岁及以上患有哮喘的成人和青少年的为期12周，随机，双盲，安慰剂对照的试验中，患者两次接受Zyflo CR两片600毫克片剂（n = 199）或安慰剂（n = 198）每天口服。 83％的患者为白人，48％为男性，平均年龄为34岁。

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床研究中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床研究中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

表1反映了Zyflo CR治疗的患者中最常见的不良反应（发生率≥5％），且发生频率高于安慰剂治疗的患者。

表格1。

哮喘患者在12周的安慰剂对照试验中发生不良反应的发生率≥5％。

与安慰剂组相比，Zyflo CR组不常见的不良反应发生率≥1％，且发生频率更高，包括胃肠道疾病（上腹部疼痛，腹泻，消化不良，呕吐），皮疹，超敏反应和肝毒性。

基于性别的不良反应发生率没有差异。临床试验未包括足够多的18岁以下或非高加索患者，无法根据年龄或种族确定不良反应是否存在差异。

肝毒性

在为期12周的安慰剂对照试验中，Zyflo CR组的ALT升高（≥3×ULN）发生率为2.5％（199例中的5例），而安慰剂组为0.5％（198例中的1例）。在Zyflo CR组中，大多数ALT升高（60％）发生在治疗的第一个月，在Zyflo CR组5例患者中，有2例在完成3个月的研究后14天检测到ALT升高治疗。分别在9天和12天内，该水平恢复至<2×ULN或正常。在Zyflo CR停用后15，19和31天内观察到其他3例患者的ALT升高恢复至<2×ULN或正常。发病时间与第一次抬高的幅度或第一次抬高的幅度与消退时间之间似乎没有临床相关关系。在本临床试验中，归因于Zyflo CR的肝功能酶升高未导致任何黄疸，慢性肝病的发展或死亡。

长期临床研究经验

Zyflo CR的安全性是在一项为期6个月的随机，双盲，安慰剂对照临床试验中评估的，该试验在12岁及以上患有哮喘的成人和青少年中进行。患者每天两次口服两次600 mg Zyflo CR片（n = 619）或安慰剂（n = 307）以及常规的哮喘护理。 86％的患者为白人，40％为男性，总平均年龄为36岁。

在这项研究中观察到的不良反应的发生率和类型与在12周研究中观察到的不良反应相当。在Zyflo CR治疗的患者中，其他常见的不良反应（发生率≥5％）发生率高于安慰剂治疗的患者，其不良反应包括：头痛（23％），上呼吸道感染（9％），肌痛（7％）和腹泻（5％），而安慰剂治疗组分别为21％，7％，5％和2％。

Zyflo CR治疗的患者中ALT升高（≥3×ULN），而安慰剂治疗的患者中0.7％。大多数此类升高（82％）在治疗的前三个月内报告，对于大多数这些患者，在停药后21天内即可缓解。在本临床试验中，归因于Zyflo CR的肝功能酶升高未导致任何黄疸，慢性肝病的发展或死亡。

Zyflo CR治疗的患者中有2.6％（619中的15）和安慰剂治疗的1.7％（307中的5）观察到低白细胞（WBC）计数（<3.0×10 9 / L）的发生耐心。 Zyflo CR停用后，WBC计数恢复正常或基线。这些发现的临床意义尚不清楚。

上市后经验

在批准齐留通速释片的批准后使用期间，已经确认了以下不良反应，并且可能适用于Zyflo CR。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此始终无法可靠地估计其频率或建立因果关系。

据报道，服用齐留通速释片的患者有严重的肝损伤病例。这些病例包括死亡，威胁生命的肝损伤并恢复，有症状的黄疸，高胆红素血症和ALT升高> 8×ULN。

睡眠障碍和行为改变的病例也已有报道[见警告和注意事项（5.2） ]。

药物相互作用

使用齐留通速释片可获得以下研究结果，但结论也适用于Zyflo CR。

茶碱

在一项针对16位健康受试者的药物相互作用研究中，多次服用齐留通速释片（每12小时800毫克）和茶碱（每6小时200毫克）并用5天导致显着减少（约50茶碱的稳态清除率，茶碱AUC的大约翻倍以及茶碱C max的增加（73％）。茶碱的消除半衰期增加了24％。而且，在联合给药期间，与单独使用茶碱后相比，观察到茶碱相关的不良反应更为频繁。在接受茶碱的患者中启动Zyflo CR后，应将茶碱剂量减少约一半，并监测血浆茶碱浓度。类似地，当在接受Zyflo CR的患者中开始使用茶碱治疗时，应相应调整茶碱的维持剂量和/或给药间隔，并根据血清茶碱的测定进行指导。

华法林

向30名健康男性受试者同时服用多剂量齐留通速释片（每6小时600毫克）和华法林（每个受试者滴定获得的固定日剂量）会导致R-华法林清除率降低15％，并增加AUC为22％。 S-华法林的药代动力学不受影响。这些药代动力学变化伴随着凝血酶原时间的临床显着增加。建议同时接受Zyflo CR和华法林治疗的患者使用适当的华法林剂量滴定监测凝血酶原时间或其他合适的凝血试验。

普萘洛尔

齐留通速释片和普萘洛尔的共同给药导致普萘洛尔浓度显着增加。在16名健康男性受试者中每80小时服用一次普萘洛尔，每6小时接受600 mg齐留通速释片，持续5天，从而导致普萘洛尔清除率降低42％。这导致普萘洛尔C max ，AUC和消除半衰期分别增加52％，104％和25％。如与这些药物合用相关的心率降低表明，β受体阻滞剂增加。 Zyflo CR和普萘洛尔同时使用的患者应受到密切监测，必要时应减少普萘洛尔的剂量。在齐留通和其他β-肾上腺素能阻断剂（即β-受体阻滞剂）之间尚未进行正式的药物相互作用研究。当这些药物与Zyflo CR并用时，采用适当的临床监测是合理的。

其他伴随药物治疗

在健康受试者中进行的齐留通速释片与泼尼松和炔雌醇（口服避孕药）之间的药物相互作用研究表明，CYP3A4同工酶代谢该药物没有显着相互作用。但是，尚未进行齐留通和CYP3A4抑制剂（如ketaconazole）之间正式的药物相互作用研究。当这些药物与Zyflo CR并用时，采用适当的临床监测是合理的。

已使用齐留通速释片和地高辛，苯妥英钠，柳氮磺吡啶和萘普生对健康受试者进行药物相互作用研究。齐留通与上述任何药物之间均无显着相互作用。

在特定人群中的使用

有关特定人群的信息基于对齐留通速释片的研究，适用于Zyflo CR。

怀孕

风险摘要

目前尚无足够的有关孕妇使用Zyflo CR的人体数据来告知与药物相关的风险。在动物研究中，在器官发生过程中向怀孕的大鼠和兔子口服给予齐留通会产生不利的发育结果。在兔子身上观察到的结构异常（left裂）的剂量与人类建议的每日最大口服剂量（MRHD）的最大剂量相似，并且在母体血浆暴露20倍的大鼠中观察到生长变化（胎儿体重减少和骨骼变化增加）大于MRHD [请参见数据]。在一项产前和产后发育研究中，从器官形成到母鼠血浆暴露量比MRHD高20倍断奶，从怀孕到怀孕的大鼠口服给予齐留通，导致幼崽存活率和体重降低。 Zileuton和/或其代谢产物穿过大鼠的胎盘屏障；因此，Zyflo CR可能会从母亲传播到发育中的胎儿。

在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

怀孕暴露登记

有一个怀孕暴露登记处，可监测怀孕期间接触哮喘药物的妇女的怀孕结局。有关更多信息，请致电1-877-311-8972与Teratology信息专家组织进行的MothersToBaby妊娠研究联系，或访问http://mothertobaby.org/pregnancy-studies/。

数据

动物资料

在大鼠的生育力和一般生殖能力研究中，雄性和雌性大鼠口服给予0、15、75、150或300 mg / kg / day齐留通。在与交配的雌性交配之前，每天向受交配的雄性给药100天，与未交配的雌性交配之前共80天，并且在整个交配期间。在与未治疗的雄性交配之前，将治疗的雌性给药14天，并在整个妊娠期间继续给药，在分娩和哺乳期中，有1/3的雌性继续给药。在150和300 mg / kg /天的组中，孕妇的体重增加减少（相对于对照组，体重差异为9-12％）。

在胎儿评估期间，zileuton产仔量较小（300 mg / kg /天时为7.1仔/坝，而150 mg / kg /天时为9.6仔/坝，而对照组为13.5仔/坝），胎儿体重较低（- 9％），300毫克/千克的暴露量比MRHD的暴露量高20倍时，存活的胎儿减少，胎儿骨骼结构的未骨化增加（基于AUC，数据来自可比较剂量的3个月一般毒性研究）。 150 mg / kg /天无胚胎胎儿影响。

在产后发育评估过程中，齐留通会降低幼崽的生存能力（泌乳第4天150 mg / kg / day时-16％和300 mg / kg / day时-43.5％），以及幼崽体重增加的降低在MRHD暴露量接近20倍的情况下，≥150 mg / kg / day的剂量（基于AUC，其数据来自于1年期一般毒性研究的可比剂量）。在围产期和产后研究中，在怀孕大鼠中以相同的剂量水平进行了试验，证实了300 mg / kg / day组幼仔体重和存活率较低的观察结果。

在对怀孕兔子的一项畸形研究中，在器官发生过程中，对怀孕动物口服了0、15、50或150 mg / kg /天的齐留通。在118例（2.5％）兔子胎中有3胎（或17胎中的2胎）以150 mg / kg /天的速度出现pa裂。此外，两个胎儿（1.7％）的头部呈圆顶状，两个胎儿（1.7％）的脑积水也以150 mg / kg / day的量存在，以mg / m 2为基础相当于MRHD。 50 mg / kg /天没有不利的发育结果（以mg / m 2为基础，约为MRHD的三分之一）。

5 mg放射性标记的齐留通的口服剂量表明，齐留通穿过大鼠的胎盘屏障。

哺乳期

风险摘要

Zileuton和/或其代谢产物从大鼠乳汁中排出。不知道齐留通是否从人乳中排泄，也没有有关该药物对母乳喂养婴儿的影响或对母乳生产的影响的数据。由于许多药物会从人乳中排出，并且由于动物研究显示齐留通具有致瘤性，因此应考虑母乳喂养对发育和健康的益处以及母亲对Zyflo CR的临床需求以及对母乳喂养的任何潜在不良影响Zyflo CR或潜在母体疾病的孩子。

数据

动物资料

在给泌乳的大鼠口服70 mg / kg剂量的放射性标记的14 C-齐留通后，总放射性被分配到母乳中，但平均浓度未超过血浆中的浓度。

儿科用

Zyflo CR在12岁以下小儿患者中的安全性和有效性尚未确定。由于存在肝毒性的风险，FDA不需要对12岁以下的患者进行儿科研究。 Zyflo CR不适合12岁以下的儿童。

老人用

使用齐留通速释片进行的对照和开放标签临床研究的亚组分析表明，年龄≥65岁的女性患ALT升高的风险增加。在Zyflo CR安慰剂对照研究中，对于65岁以上的患者，子集分析中没有发现明显的ALT升高趋势，尽管该数据库可能还不足以检测这种趋势[参见药代动力学（12.3） ]。

肾功能不全

肾功能不全患者或进行血液透析的患者无需调整剂量[见药代动力学（12.3） ]。

肝功能不全

Zyflo CR是活动性肝病或ALT持续升高≥3×ULN的患者的禁忌症[见警告和注意事项（5）和药代动力学（12.3） ]。

过量

急性过量服用齐留通的人类经验有限。一项临床研究中的患者单次服用6.6至9.0克齐留通速释片。引起呕吐，患者康复，无后遗症。不能通过透析除去齐留通。如果发生用药过量，应对症治疗，并根据需要采取支持措施。如果有适应症，应通过呕吐或洗胃消除未吸收的药物。应遵守通常的预防措施以维持呼吸道。应咨询经认证的毒物控制中心，以获取有关使用Zyflo CR进行药物过量管理的最新信息。

Zyflo CR说明

齐留通是5-脂氧合酶的口服活性抑制剂，该酶催化花生四烯酸形成白三烯。 Zileuton的化学名称为（±）-1-（1-苯并[b]噻吩-2-基乙基）-1-羟基脲，化学结构如下：

齐留通

Zileuton的分子式为C 11 H 12 N 2 O 2 S，分子量为236.29。它是R（+）和S（-）对映异构体的外消旋混合物（50:50）。 Zileuton是几乎无味的白色结晶性粉末，溶于甲醇和乙醇，微溶于乙腈，几乎不溶于水和己烷。熔点为144.2℃至145.2℃。

口服给药的Zyflo CR（齐留通）缓释片剂是三层片剂，由速释层，中间（阻隔）层和缓释层组成。 Zyflo CR片剂是长方形的薄膜衣片，在两层白层之间有一层红色，在一侧刻有“ CT2”。每片含600毫克齐留通和以下非活性成分：交聚维酮，三氧化二铁，山hen酸甘油酯，羟丙基纤维素，羟丙甲纤维素，硬脂酸镁，甘露醇，微晶纤维素，聚维酮，预胶化淀粉，丙二醇，淀粉羟乙酸钠和滑石粉。

Zyflo CR-临床药理学

作用机理

齐留通是5-脂氧合酶的抑制剂，因此抑制白三烯（LTB 4 ，LTC 4 ，LTD 4和LTE 4 ）的形成。 R（+）和S（-）对映异构体在体外和体内系统中均具有药理活性，可作为5-脂氧合酶抑制剂。白三烯是诱导多种生物学作用的物质，包括中性粒细胞和嗜酸性粒细胞迁移的增加，中性粒细胞和单核细胞的聚集，白细胞粘附，毛细血管通透性增加和平滑肌收缩。这些作用导致哮喘患者气道中的炎症，水肿，粘液分泌和支气管收缩。 LTB 4 （一种嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的化学吸引剂）和半胱氨酰白三烯（LTC 4 ，LTD 4 ，LTE 4 ）可以在多种生物液体中进行测量，包括支气管肺泡灌洗液（BALF），哮喘患者的血液，尿液和痰液。

齐留通是几种物种中离体LTB 4形成的口服活性抑制剂，包括小鼠，大鼠，兔子，狗，绵羊和猴子。 Zileuton抑制了花生四烯酸诱导的小鼠耳部水肿，抑制了小鼠中性粒细胞对聚丙烯酰胺凝胶的迁移，并且嗜酸性粒细胞迁移到了抗原挑战性绵羊的肺部。在过敏性炎症的小鼠模型中，齐留通抑制嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的涌入，降低BALF中多种细胞因子的水平，并降低血清IgE水平。齐留通抑制白三烯依赖性平滑肌收缩的体外在豚鼠和人的气道。该化合物抑制抗原和花生四烯酸激发的豚鼠中白三烯依赖性支气管痉挛。在抗原挑战的绵羊中，齐留通抑制晚期支气管收缩和气道高反应性。这些发现的临床相关性未知。

药效学

Zileuton是人类体内离体LTB 4形成的口服活性抑制剂。全血中LTB 4形成的抑制与齐留通血浆水平直接相关。在哮喘患者中，IC 50估计为0.46 µg / mL，在齐留通浓度为2 µg / mL时达到最大抑制≥80％。每天接受600毫克齐留通速释片的哮喘患者，平均血浆峰值水平为5.9 µg / mL，与平均LTB 4抑制率为98％有关。 Zileuton抑制半胱氨酸白三烯的合成，如尿LTE 4水平降低所证明的。

药代动力学

在健康受试者中可获得齐留通速释片给药后齐留通的药代动力学信息。使用Zyflo CR的两项临床药理研究的结果描述如下。

吸收性

在禁食和喂食单剂量1200 mg（2×600 mg）Zyflo CR片剂后，对健康男性和女性受试者（n = 23）进行了三项交叉研究，平均年龄为33岁（20-55岁）在空腹情况下，每6小时服用两剂600毫克齐留通速释片。食物使Zyflo CR的平均血浆平均峰值浓度（C max ）和平均吸收程度（AUC）分别增加了18％和34％，T max延长了2.1小时至4.3小时。在禁食条件下，Zyflo CR对齐留通速释片的相对生物利用度在禁食条件下相对于C max和AUC分别为0.39（90％CI：0.36，0.43）和0.57（90％CI：0.52，0.62）。类似地，在进食条件下，Zyflo CR相对于齐留通速释片的Cmax和AUC的相对生物利用度分别为0.45（90％CI：0.41、0.49）和0.76（90％CI：0.70、0.83）。

在每12小时多次服用1200 mg（2×600 mg）Zyflo CR片剂后，对健康男性和女性受试者（n = 24）进行了三项交叉研究，平均年龄为35岁（19-56岁）在禁食和进食条件下，在进食条件下每6小时服用600毫克齐留通速释片，直到达到稳定的齐留通水平。食物使Zyflo CR的AUC和C min分别增加43％和170％，但对C max没有影响。因此，建议将Zyflo CR与食物一起使用[参见剂量和用法（2） ]。在稳态下，Zyflo CR对齐留通速释片的相对生物利用度相对于C max ，C min和AUC分别为0.65（90％CI：0.60、0.71），1.05（90％CI：0.88、1.25）和0.85 （90％CI：0.78，0.92）。这些数据表明，在进食条件下的稳态下，Zyflo CR的C max比齐留通速释片的C max低约35％，但两种制剂的C min和AUC相似。

分配

齐留通的表观分布体积（V / F）约为1.2 L / kg。齐留通与血浆蛋白（主要与白蛋白）的结合率为93％，与α1-酸糖蛋白的结合很小。

消除

齐留通的消除主要是通过新陈代谢，平均终末半衰期为3.2小时。齐留通的表观口腔清除率（CL / F）为669 mL / min。 Zileuton活性主要归因于母体药物。用放射性标记药物进行的研究表明，口服给药的齐留通可以很好地吸收到体循环中，分别从尿液和粪便中回收放射性标记剂量的94.5％和2.2％。

代谢

利用人肝微粒体的体外研究表明，齐留通及其N-脱羟基代谢产物可被CYP1A2，CYP2C9和CYP3A4氧化代谢。

在人体血浆和尿液中已鉴定出几种齐留通代谢物。这些包括齐留通的两种非对映异构O-葡萄糖醛酸化物共轭物（主要代谢物）和N-脱羟基代谢物（A-66193）。无活性的A-66193代谢产物和不变的齐留通的尿排泄量均少于单次放射性标记剂量的0.5％。每天两次1200mg Zyflo CR的多次剂量导致血浆血浆水平最高为4.9 µg / mL的非活性代谢产物A-66193，AUC为93 µg∙hr / mL，显示出受试者之间的较大差异。已经显示这种惰性代谢产物是在吸收齐留通之前由胃肠道菌群形成的，并且其形成随着齐留通的吸收延迟而增加。

肾功能不全

齐留通速释片的药代动力学在健康受试者和轻度，中度和严重肾功能不全的受试者中相似。在需要进行血液透析的肾衰竭患者中，血液透析不会改变齐留通的药代动力学，并且通过血液透析会去除很小比例的齐留通剂量（<0.5％）。因此，在肾功能不全或接受血液透析的患者中无需调整剂量。

肝功能不全

在患有轻度和中度慢性肝功能不全的受试者之间比较了齐留通速释片的药代动力学。肝功能不全患者的总齐留通的平均表观血浆清除率约为健康人的一半。在中度肝功能不全患者中，多次给药后齐留通与血浆蛋白的结合百分比显着降低。 Zyflo CR是活动性肝病或持续ALT升高≥3×ULN的患者的禁忌症[参见警告和注意事项（5） ]。

老人用

在单剂量和多次口服剂量后，在健康的老年受试者（65至81岁，男9例，女性9岁）和健康的青年受试者（20至40岁，男5例，女性4例）中研究了齐留通速释片的药代动力学。每6小时服用600毫克齐留通。与健康的年轻成年人（20至40岁）相比，健康的老年人（≥65岁）的Zileuton药代动力学相似。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

在为期2年的致癌性研究中，观察到雌性小鼠肝脏，肾脏和血管肿瘤的发生率增加，而雄性小鼠中肝肿瘤的发生率呈增加趋势，剂量为450 mg / kg / day（提供约5 MRHD的全身暴露[AUC = 64μg·hr / mL]倍[女性]或[男性] 8倍）。在150 mg / kg /天时，未观察到肿瘤发生率增加（提供MRHD达到的全身暴露[AUC]的约2-3倍）。在大鼠中，两种性别的肾脏肿瘤的发病率均以170 mg / kg / day的比例增加（提供了MRHD全身暴露[AUC]的大约8倍（男性）或16倍（女性））。在80 mg / kg /天时，未观察到肾脏肿瘤发生率的增加（提供MRHD全身暴露量[AUC]的大约4倍（男性）或7倍（女性））。尽管观察到良性Leydig细胞肿瘤的发生率与剂量相关，但通过向雄性大鼠补充睾丸激素可防止Leydig细胞肿瘤发生。

Zileuton在遗传毒性研究中呈阴性，包括使用鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌的细菌反向突变（Ames），人淋巴细胞的染色体畸变，体外非计划DNA合成（UDS），经过或不经过leuleuton预处理的大鼠肝细胞以及小鼠和大鼠zileuton预处理的肾脏细胞和小鼠微核试验。但是，据报道，用齐留通治疗的雌性小鼠的肾脏和肝脏中，DNA加合物的形成与剂量有关。尽管在UDS分析中观察到了从Aroclor-1254处理的大鼠分离的肝细胞中DNA损伤的一些证据，但在从猴子分离的肝细胞中却没有发现这种发现，因为齐留通的代谢谱与人的代谢谱更为相似。

在生殖性能/生育力研究中，齐留通对口服剂量高达300 mg / kg / day的大鼠的生育力没有影响（提供至少10倍的[雄性大鼠]和大于20倍的[雌性大鼠]全身暴露[AUC] ）。但是，在口服剂量为150 mg / kg /天和更高剂量时，观察到胎儿植入物的减少（提供了MRHD达到的全身暴露[AUC]的大约20倍）。比较全身暴露（AUC）是基于雄性大鼠或非妊娠雌性大鼠的测量结果，该测量是通过以相似剂量进行的3个月或1年一般毒性研究的可比较剂量获得的。在口服剂量为75 mg / kg /天和更高剂量的情况下，观察到妊娠期增加，发情周期延长和死产增加（以AUC为基础，以MRHD获得的全身暴露量[AUC]约为7倍）来自2年期饮食致癌性研究的可比较剂量）。在研究中，与MRHD相似，估计暴露量为15 mg / kg / day时未观察到不良反应。

临床研究

在一项随机，双盲，平行组，安慰剂对照，多中心试验中评估了Zyflo CR的疗效，该试验对12岁及以上的哮喘患者进行了为期12周的研究。这项为期12周的试验包括199例随机分配至Zyflo CR（每天两次两次的600 mg片剂）和198例安慰剂的患者。 83％的患者为白人，48％为男性，平均年龄为34岁。预测的平均基线FEV 1 ％为58.5％。

疗效评估基于12周时一秒钟的呼气量（FEV 1 ）。与安慰剂相比，Zyflo CR在12周时从基线谷FEV 1的平均变化显示出显着更大的改善（0.39 L vs. 0.27 L； p = 0.021）。在为期12周的研究过程中，基线FEV 1的平均变化如图1所示。次要终点（PEFR和抢救β受体激动剂的使用）支持疗效。

对性别亚组的检查没有发现男女反应的差异。该数据库的规模不足以评估年龄或种族亚组的反应是否存在差异。

图1。
最低FEV 1中基线的平均变化
哮喘患者的12周临床试验。

在哮喘患者的12周临床试验中，在1秒钟后，槽内强迫呼气量从基线的平均变化。

*p≤0.050。基于最后观察结转（LOCF）方法的端点分析。

供应/存储和处理方式

Zyflo CR（zileuton）缓释片的一侧带有“ CT2”凹陷。它们以120片瓶装（NDC 10122-902-12）和20瓶瓶装（NDC 10122-902-20）的形式提供。

储存在20至25°C（68-77ºF）之间；允许在15-30°C（59-86°F）的范围内偏移[请参阅USP控制的室温]。避光。

病人咨询信息

给患者的信息

患者应被告知：

• Zyflo CR适用于哮喘的慢性治疗，即使在无症状期间也应按处方定期服用。
• Zyflo CR是一种白三烯合成抑制剂，可通过抑制白三烯的形成起作用。
• Zyflo CR应在早晚晚餐后一小时内服用。
• Zyflo CR片剂不得切割，咀嚼或压碎。
• Zyflo CR不是支气管扩张剂，不应该用于治疗哮喘急性发作。
• 服用Zyflo CR时，除非医疗保健提供者指示，否则他们不应减少剂量或停止服用任何其他抗哮喘药。如果错过了剂量，他们应该在计划的时间服用下一个剂量，而不是加倍剂量。
• 在使用Zyflo CR时，如果比平时更需要短效支气管扩张药，或者如果需要在24小时内吸入最大量的短效支气管扩张药，则应寻求医疗护理。
• Zyflo CR最严重的副作用是可能会升高肝酶（在2％的患者中），并且在服用Zyflo CR时，必须定期返回进行肝酶检测监测。
• 如果他们出现肝功能障碍的体征和/或症状（例如，右上腹疼痛，恶心，疲劳，嗜睡，瘙痒，黄疸或“流感样”症状），则应立即与医疗保健提供者联系。
• 如果使用Zyflo CR时发生神经精神病事件，应指导患者通知医疗人员。
• Zyflo CR可以与其他药物相互作用，因此在服用Zyflo CR时，应在开始或停止任何处方药或非处方药之前咨询其医疗保健提供者。
• 片剂随附患者手册。

CTZC-001-0119-03-SPL

制造用于：

基耶西美国公司

卡里，NC 27518

17.2 FDA批准的患者标签

ZYFLO（ zy“-flō） CR（ zileuton）缓释片

开始服用前，请仔细阅读Zyflo CR随附的患者信息，并在每次补充时阅读。可能有新的信息。本传单不能代替您的医疗保健提供者谈论您的医疗状况或治疗方法。

什么是Zyflo CR？

Zyflo CR是一种药物，用于预防12岁及以上成人和儿童的哮喘发作和长期治疗哮喘。 Zyflo CR阻止了白三烯的生产。白三烯是可能导致哮喘的物质。

Zyflo CR不是急救药（它不是支气管扩张药），如果您需要立即缓解哮喘发作，则不应使用Zyflo CR。

谁不应该服用Zyflo CR？

如果您有以下情况，请勿服用Zyflo CR：

• active liver disease or repeated blood tests showing elevated liver enzymes (substances released by the liver).
• ever had an allergic reaction to Zyflo CR or any of the ingredients in Zyflo CR.

What should I tell my health care provider before taking Zyflo CR?

Zyflo CR may not be right for you. Tell your health care provider if you:

• have ever had liver problems, including hepatitis, jaundice (yellow eyes or skin), or dark urine.
• 喝含酒精饮料。 Tell your health care provider how much and how often you drink alcohol.
• have difficulty swallowing pills.
• 正在怀孕或打算怀孕。 It is not known if Zyflo CR will harm your unborn baby. Do not take Zyflo CR during pregnancy unless you and your health care provider decide that taking the medicine is more important than the possible risk to your unborn baby.
• are breastfeeding. It is not known if Zyflo CR passes into your breast milk. You and your health care provider should decide if you will take Zyflo CR or breastfeed. You should not do both.

Tell your health care provider about all the medicines you take, including prescription and non-prescription medicines, vitamins, and herbal supplements. Zyflo CR and other medicines may affect each other causing side effects. Your health care provider may need to adjust the doses of certain medicines while you are taking Zyflo CR. Talk with your health care provider before starting or stopping any prescription or nonprescription medicine.

知道你吃的药。 Keep a list of your medicines and show it to your health care provider and pharmacist when you get a new medicine.

How should I take Zyflo CR?

• Take Zyflo CR exactly as prescribed by your health care provider. Do not decrease the dose of Zyflo CR or stop taking the medicine without talking to your health care provider first, even if you have no asthma symptoms.
• Take two Zyflo CR tablets two times each day within one hour after your morning and evening meals.
• Swallow Zyflo CR whole. Do not chew, cut or crush Zyflo CR tablets . Tell your health care provider if you cannot swallow the tablets whole.
• Follow your health care provider's instructions for what to do if you get sudden symptoms of an asthma attack. You can continue taking Zyflo CR during asthma attacks.
• Get medical help right away if you need to use your rescue medicine more often than usual or if you use the highest number of "puffs" prescribed for one 24-hour period. These could be signs that your asthma is getting worse. This means that your asthma therapy may need to be changed.
• Keep taking your other asthma medicines as directed while taking Zyflo CR.
• If you miss a dose, just take your next scheduled dose when it is due.不要加倍剂量。
• If you take too much Zyflo CR, call your health care provider or a Poison Control Center right away.

What are the possible side effects of Zyflo CR?

Zyflo CR can cause serious side effects.

Liver problems . Liver function enzymes and bilirubin can increase while taking Zyflo CR, and severe liver injury can occur.

Sleep disorders and changes in your behavior can happen while you take Zyflo CR. Tell your healthcare provider if you have any sleep problems or changes in behavior.

• Keep all of your health care provider's appointments and be sure to follow all of your health care provider's instructions. Have your blood tests done as ordered to check your liver enzymes.
• Tell your health care provider right away if you get any of the following signs or symptoms: pain on the right side of your abdomen (stomach area), nausea, tiredness, lack of energy, itching, yellow skin or yellow color in the whites of your eyes, dark urine, or "flu-like" symptoms.
  Some of the most common side effects are:
  • nose and throat irritation
  • 鼻窦炎
  • upper respiratory infection
  • throat pain
  • 头痛
  • 肌肉疼痛
  • 恶心
  • 腹泻

Allergic reactions can happen while taking Zyflo CR. Tell your health care provider right away if you get any of the following signs or symptoms: rash or hives.

Tell your health care provider if you have any new or unusual symptoms that bother you or do not go away while taking Zyflo CR.

These are not all of the possible side effects of Zyflo CR.有关更多信息，请咨询您的医疗保健提供者或药剂师。

How should I store Zyflo CR?

• Store Zyflo CR between 68°F and 77°F (20°C-25°C).
• Protect Zyflo CR from light and replace the cap each time after use.

Keep Zyflo CR and all medicines out of the reach of children.

General Information about Zyflo CR:

Medicines are sometimes prescribed for conditions that are not mentioned in the patient leaflet. Do not use Zyflo CR for a condition for which it was not prescribed. Do not give Zyflo CR to other people, even if they have the same symptoms you have.可能会伤害他们。

This patient information leaflet summarizes the most important information about Zyflo CR. If you would like more information about Zyflo CR, talk with your health care provider or pharmacist. You can ask your health care provider or pharmacist for information about Zyflo CR that is written for health professionals.

For more information call 1-888-661-9260.

What are the ingredients in Zyflo CR?

Active ingredient: zileuton

Inactive ingredients: crospovidone, ferric oxide, glyceryl behenate, hydroxypropyl cellulose, hypromellose, magnesium stearate, mannitol, microcrystalline cellulose, povidone, pregelatinized starch, propylene glycol, sodium starch glycolate, and talc.

Issued 03/2019

CTZC-001-0119-03-SPL

制造用于：

基耶西美国公司

卡里，NC 27518