Zyfrel

仅Rx

修订日期：2017年1月

Zyfrel说明

酒石酸氢可酮和对乙酰氨基酚均可以液体形式用于口服。

酒石酸氢可待酮是一种阿片类镇痛药和镇咳药，以细小的白色晶体或结晶粉末形式出现。它受光的影响。化学名称是4,5α-环氧-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-酒石酸酯（1：1）水合物（2：5）。它具有以下结构式：

C 18 H 21 NO 3 ∙C 4 H 6 O 6 ∙2½H 2 O	分子量= 494.490

对乙酰氨基酚，4'-羟基乙酰苯胺，微苦，白色，无味，结晶性粉末，是一种非鸦片，非水杨酸盐镇痛药和退烧药。它具有以下结构式：

C 8 H 9 NO 2	分子量= 151.16

Zyfrel口服液包含：

此外，该液体还包含以下非活性成分：无水柠檬酸，甘油，对羟基苯甲酸甲酯，聚乙二醇400，丙二醇，对羟基苯甲酸丙酯，纯净水，糖精钠，柠檬酸钠二水合物，山梨糖醇溶液，三氯蔗糖，蔗糖和泡泡糖香精。

Zyfrel-临床药理学

作用机理

氢可酮是一种半合成的阿片类激动剂，对μ阿片类（μ）受体具有相对选择性，尽管它可以与其他阿片受体在更高剂量下相互作用。氢可酮作为一种完全的激动剂，与水管周围和脑室周围灰质，腹内侧髓质和脊髓中的部位的阿片受体结合并激活它们，从而产生镇痛作用。 μ激动剂阿片样物质（如氢可酮）的镇痛以及欣快，呼吸抑制和生理依赖性，主要是由于对μ受体的激动作用所致。

对乙酰氨基酚镇痛特性的确切机制尚未建立，但被认为涉及中枢作用。

药效学

氢可酮的主要治疗作用是镇痛。氢可酮通过直接作用于脑干呼吸中枢而引起呼吸抑制。呼吸抑制涉及降低脑干呼吸中枢对二氧化碳张力增加和电刺激的反应性。

氢可酮即使在完全黑暗的情况下也能引起瞳孔缩小。精确的瞳孔是阿片类药物过量的征兆，但不是病理性的（例如，出血或缺血性起源的脑桥病变可能会产生类似的发现）。在用药过量的情况下，由于缺氧可能会出现明显的瞳孔散大而非瞳孔缩小。

对乙酰氨基酚的治疗剂量对心血管或呼吸系统的影响可忽略不计；但是，有毒剂量可能会导致循环衰竭和快速，浅呼吸。

氢可酮导致运动能力降低，并伴有胃和十二指肠窦腔平滑肌张力增加。小肠中的食物消化被延迟，推进性收缩减少。结肠中的蠕动波减少，而音调可能增加到痉挛点，导致便秘。其他阿片样物质诱导的作用可能包括胆汁和胰腺分泌减少，Oddi括约肌痉挛和血清淀粉酶的短暂升高。

氢可酮产生外周血管舒张，可能导致体位性低血压或晕厥。组胺释放和/或周围血管舒张的表现可能包括瘙痒，潮红，红眼，出汗和/或体位性低血压。

阿片类药物可抑制人体内促肾上腺皮质激素（ACTH），皮质醇和黄体生成激素（LH）的分泌[参见不良反应]。它们还刺激催乳激素，生长激素（GH）分泌以及胰岛素和胰高血糖素的胰腺分泌。

长期使用阿片类药物可能会影响下丘脑-垂体-性腺轴，导致雄激素缺乏，表现为性欲低下，阳imp，勃起功能障碍，闭经或不育。阿片类药物在性腺机能减退综合征中的因果作用尚不清楚，因为迄今为止可能进行的研究尚未充分控制可能影响性激素水平的各种医学，身体，生活方式和心理压力源[见不良反应]。

阿片类药物已显示对免疫系统的成分具有多种作用。这些发现的临床意义尚不清楚。总体而言，阿片类药物的作用似乎具有中等免疫抑制作用。

最低有效镇痛药浓度在患者之间差异很大，尤其是在以前接受过有效激动剂阿片类药物治疗的患者中。由于疼痛的增加，新的疼痛综合征的发展和/或镇痛耐受性的发展，任何个体患者的氢可酮最低有效镇痛药浓度可能会随着时间的流逝而增加[见剂量和用法]。

氢可酮血浆浓度的增加与剂量相关的阿片类药物不良反应（如恶心，呕吐，中枢神经系统作用和呼吸抑制）的发生频率之间存在关联。在阿片类药物耐受的患者中，这种情况可能会因对阿片类药物相关的不良反应产生耐受性而改变[见剂量和管理]。

药代动力学

各个组件的行为描述如下。

在对5名成年男性受试者口服10毫克氢可酮后，平均峰值浓度为23.6±5.2 ng / mL。在1.3±0.3小时达到最大血清水平，测定的半衰期为3.8±0.3小时。

氢可酮表现出复杂的代谢模式，包括O-去甲基化，N-去甲基化和6-酮还原为相应的6-α-和6-β-羟基代谢产物。有关毒性信息，请参见过量。

CYP3A4介导的去甲氢可酮的N-去甲基化是氢可酮的主要代谢途径，而CYP2D6介导的O-去甲基对氢吗啡酮的贡献较小。氢吗啡酮是由氢可酮的O-去甲基化形成的，可能有助于氢可酮的总镇痛作用。因此，从理论上讲，这些及相关代谢物的形成可能会受到其他药物的影响[请参见注意事项； [药物相互作用。氢可酮的N-去甲基化通过CYP3A4形成去氢氢可酮，而氢可酮的O-去甲基化主要由CYP2D6催化，程度较小的则由未知的低亲和力CYP酶催化。氢可酮及其代谢产物主要在肾脏中消除。

对乙酰氨基酚从胃肠道迅速吸收，并分布在大多数人体组织中。一小部分（10-25％）对乙酰氨基酚与血浆蛋白结合。血浆半衰期为1.25至3小时，但可能因肝脏损害和过量服用而延长。消除对乙酰氨基酚的方法主要是通过肝脏代谢（结合）和随后肾脏代谢产物的排泄。对乙酰氨基酚主要通过一级动力学在肝脏中代谢，并涉及三个主要的独立途径：与葡糖醛酸结合；与硫酸盐共轭；并通过细胞色素P450依赖的，混合功能的氧化酶途径氧化，形成反应性中间代谢产物，该产物与谷胱甘肽结合，然后进一步代谢形成半胱氨酸和巯基酸结合物。涉及的主要细胞色素P450同工酶似乎是CYP2E1，CYP1A2和CYP3A4是另外的途径。给药后24小时内大约有85％的口服剂量出现在尿液中，其中大部分为葡糖苷酸结合物，还有少量其他结合物和未改变的药物。

有关毒性信息，请参见过量。

Zyfrel的适应症和用法

Zyfrel口服液适用于严重疼痛的治疗，需要使用阿片类镇痛药，而替代疗法不足。

使用限制

由于存在成瘾，滥用和误用阿片类药物的风险，即使是推荐剂量的阿片类药物也是如此[请参阅警告]，因此保留Zyfrel口服溶液以用于有其他治疗选择的患者（例如非阿片类镇痛药）

• 尚未被容忍，或预计不会被容忍，
• 没有提供足够的镇痛作用，或预计没有提供足够的镇痛作用

禁忌症

Zyfrel口服溶液禁用于以下患者：

• 严重的呼吸抑制[请参阅警告]
• 在不受监视的环境中或没有复苏设备的情况下进行的急性或重度支气管哮喘[请参阅警告]
• 已知或怀疑的胃肠道梗阻，包括麻痹性肠梗阻[请参阅警告]
• 对氢可酮或对乙酰氨基酚的超敏反应（例如，过敏反应）[请参阅警告，不良反应]

警告事项

服药错误导致意外用药过量和死亡的风险

计量错误可能导致意外的服药过量和死亡。处方，分配和给药Zyfrel口服液时，应避免由于mg和mL之间的混淆以及与不同浓度的Zyfrel口服液溶液引起的剂量错误。确保清楚地传达剂量并准确分配。服用Zyfrel口服溶液时，请务必使用经过校准的测量装置，以确保准确地测量和给药。

上瘾，滥用和滥用

Zyfrel口服溶液含有氢可酮，一种附表II受控物质。作为阿片类药物，Zyfrel口服液使用户面临上瘾，滥用和误用的风险[请参阅药物滥用和依赖性]。

尽管任何人上瘾的风险尚不明确，但可能会在适当处方Zyfrel口服液的患者中发生。如果滥用或滥用药物，可能会以推荐剂量上瘾

在开处方Zyfrel口服溶液之前，应评估每个患者的阿片类药物成瘾，滥用或滥用的风险，并监测所有接受Zyfrel口服溶液的患者的这些行为或状况的发展。具有个人或家庭药物滥用史（包括吸毒或酗酒或成瘾）或精神疾病（如严重抑郁症）的患者的风险增加。但是，这些潜在风险不应妨碍任何给定患者的疼痛适当管理。可能会给风险较高的患者开处方阿片类药物，例如Zyfrel口服液，但在此类患者中使用时，必须对Zyfrel口服液的风险和正确使用进行深入的咨询，并密切监视成瘾，滥用和滥用的迹象。

阿片类药物是吸毒者和成瘾性疾病患者所寻求的，并且会被转用于刑事犯罪。处方或分配Zyfrel口服溶液时请考虑这些风险。减少这些风险的策略包括开出最小剂量的适当药物，并建议患者正确处置未使用的药物[请参阅注意事项；患者须知。请与当地的州专业许可委员会或州控制的物质管理局联系，以获取有关如何预防和检测此产品的滥用或转移的信息。

危及生命的呼吸抑制

据报告，即使使用阿片类药物，严重，威胁生命或致命的呼吸抑制也是如此。如果不立即识别和治疗呼吸抑制，可能会导致呼吸停止和死亡。呼吸抑制的管理可能包括密切观察，采取支持措施以及使用阿片类药物拮抗剂，具体取决于患者的临床状况[请参见过量]。阿片类药物引起的呼吸抑制导致的二氧化碳（CO 2 ）滞留会加剧阿片类药物的镇静作用。

在使用Zyfrel口服溶液期间，任何时候都可能发生严重的，危及生命或致命的呼吸抑制，但在开始治疗或剂量增加后风险最大。密切关注患者的呼吸抑制，尤其是在开始治疗后的最初24-72小时内，以及增加Zyfrel口服溶液的剂量后。

为了降低呼吸抑制的风险，Zyfrel口服溶液的正确剂量和滴定至关重要[请参见剂量和管理]。将患者从另一种阿片类药物转换成药物时，高估Zyfrel口服溶液的剂量可能导致致命的过量。

意外摄入Zyfrel口服溶液，尤其是儿童，可能由于过量服用Zyfrel口服溶液而导致呼吸抑制和死亡。

新生儿阿片类药物戒断综合征

怀孕期间长时间使用Zyfrel口服液可能导致新生儿停药。与成人类鸦片戒断综合征不同，新生儿类鸦片戒断综合征如果不得到认可和治疗，可能会危及生命，并且需要根据新生儿科专家制定的方案进行管理。观察新生儿的新生儿阿片戒断综合征的征兆，并据此进行处理。建议孕妇长时间使用阿片类药物有新生儿阿片戒断综合征的风险，并确保可获得适当的治疗[见注意事项； [孕妇信息。

同时使用或停用细胞色素P450 3A4抑制剂和诱导剂的风险

Zyfrel口服溶液与CYP3A4抑制剂（例如大环内酯类抗生素（例如红霉素），唑类抗真菌药（例如酮康唑）和蛋白酶抑制剂（例如利托那韦））并用可能会增加氢可酮的血浆浓度并延长阿片类药物不良反应反应，并可能导致潜在的致命性呼吸抑制[请参阅警告]，尤其是在达到稳定剂量的Zyfrel口服溶液后添加抑制剂时。同样，在接受Zyfrel口服溶液治疗的患者中停用CYP3A4诱导剂，如利福平，卡马西平和苯妥英钠，可能会增加氢可酮血浆浓度并延长阿片类药物的不良反应。当在Zyfrel口服溶液治疗的患者中使用Zyfrel口服溶液与CYP3A4抑制剂或停用CYP3A4诱导剂时，应频繁监测患者并考虑减少Zyfrel口服溶液的剂量，直至达到稳定的药物作用[见预防措施; [药物相互作用]。

Zyfrel口服溶液与CYP3A4诱导剂的同时使用或CYP3A4抑制剂的停用可能降低氢可酮血浆浓度，降低阿片类药物的疗效或可能导致对Zyfrel口服溶液产生身体依赖性的患者出现戒断综合征。当将Zyfrel口服溶液与CYP3A4诱导剂一起使用或停用CYP3A4抑制剂时，应定期随访患者，并在需要维持足够的镇痛或出现阿片类药物戒断症状时考虑增加阿片类药物的剂量[见注意事项; [药物相互作用。

与苯二氮卓类或其他中枢神经系统抑制剂同时使用的风险

Zyfrel口服溶液与苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂（例如非苯二氮卓类镇静剂/催眠药，抗焦虑药，镇静剂，肌肉松弛剂，全身麻醉药，抗精神病药和其他阿片类药物）并用可能会导致严重的镇静，呼吸抑制，昏迷和死亡。 ，酒精）。由于存在这些风险，因此这些药物应同时开处方以供其他治疗选择不充分的患者使用。

观察性研究表明，与单独使用阿片类镇痛药相比，同时使用阿片类镇痛药和苯二氮卓类药物会增加与药物相关的死亡风险。由于具有相似的药理特性，因此合理预期与其他使用阿片类镇痛药的中枢神经系统抑制药同时使用的风险相似。 [药物相互作用]。

如果决定与阿片类镇痛药同时开具苯二氮杂或其他中枢神经系统抑制剂，则应开出最低有效剂量和最短持续使用时间。在已经接受阿片类镇痛药的患者中，开处方的苯二氮卓类或其他中枢神经系统抑制剂的起始剂量要比不存在阿片类药物时要低，并根据临床反应进行滴定。如果已经服用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂的患者开始使用阿片类镇痛剂，则应开始降低阿片类镇痛剂的初始剂量，并根据临床反应进行滴定。密切关注患者的呼吸抑制和镇静症状和体征。

当将Zyfrel口服溶液与苯并二氮杂或其他中枢神经系统抑制剂（包括酒精和非法药物）一起使用时，建议患者和护理人员有关呼吸抑制和镇静的风险。建议患者不要驾驶或操作重型机械，直到确定同时使用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂为止。对患者进行药物滥用障碍风险筛查，包括阿片类药物滥用和滥用，并警告他们与使用其他中枢神经系统抑制剂（包括酒精和非法药物）有关的用药过量和死亡风险[请参见注意事项；药物相互作用，患者信息]。

慢性肺病患者或老年人，恶病质或虚弱患者的危及生命的呼吸抑制

禁忌在不受监测的情况下或在没有复苏设备的情况下，在患有急性或重度支气管哮喘的患者中使用Zyfrel口服溶液。

Zyfrel口服液治疗的患有严重慢性阻塞性肺疾病或肺心病的患者，以及呼吸储备，低氧血症，高碳酸血症或既往存在呼吸抑制显着降低的患者，即使采用推荐剂量，也有降低呼吸驱动力（包括呼吸暂停）的风险。 Zyfrel口服溶液的使用[请参阅警告； [生命威胁型呼吸抑制。

老年，恶病质或虚弱的患者更可能发生危及生命的呼吸抑制，因为与年轻，健康的患者相比，他们的药代动力学或清除率可能发生了变化[请参阅警告； [生命威胁型呼吸抑制。

密切关注这些患者，尤其是在开始和滴定Zyfrel口服溶液以及与其他抑制呼吸作用的药物同时给予Zyfrel口服溶液时[请参阅警告； [生命威胁型呼吸抑制。或者，考虑在这些患者中使用非阿片类镇痛药。

肾上腺功能不全

据报道，使用阿片类药物导致肾上腺皮质功能不全的病例，多于使用一个月以上。肾上腺功能不全的表现可能包括非特异性症状和体征，包括恶心，呕吐，厌食，疲劳，虚弱，头晕和低血压。如果怀疑肾上腺功能不全，请尽快通过诊断测试确认诊断。如果诊断出肾上腺功能不全，请使用生理替代剂量的皮质类固醇治疗。使患者断奶，以使肾上腺功能恢复，并继续皮质类固醇治疗直至肾上腺功能恢复。可以尝试使用其他阿片类药物，因为有些病例报道使用了其他阿片类药物，但没有肾上腺功能不全的复发。可用的信息不能确定任何特定的阿片类药物更可能与肾上腺功能不全有关。

严重低血压

Zyfrel口服溶液可能会导致非卧床患者严重低血压，包括体位性低血压和晕厥。降低血压或同时服用某些中枢神经系统抑制药（例如吩噻嗪或全身麻醉剂）已使维持血压的能力受到损害的患者风险增加。 [药物相互作用]。在开始或滴定氢可酮和对乙酰氨基酚片及口服溶液的剂量后，请追踪这些患者的低血压征象。在患有循环休克的患者中，氢可酮和对乙酰氨基酚片以及口服溶液可能引起血管舒张，从而进一步降低心输出量和血压。避免将Zyfrel口服溶液用于循环性休克。

肝毒性

对乙酰氨基酚与急性肝功能衰竭相关，有时会导致肝移植和死亡。肝损伤的大多数情况与使用对乙酰氨基酚有关，剂量超过每天4,000毫克，并且经常涉及一种以上含对乙酰氨基酚的产品。由于患者试图获得更多的疼痛缓解或在不知不觉中服用其他含对乙酰氨基酚的产品，过量摄入对乙酰氨基酚可能有意造成自残或无意。

患有潜在肝病的患者和服用对乙酰氨基酚摄入酒精的患者发生急性肝衰竭的风险更高。

指导患者在包装标签上寻找对乙酰氨基酚或APAP，不要使用一种以上含有对乙酰氨基酚的产品。指导患者每天摄入超过4,000毫克的对乙酰氨基酚，即使他们感觉良好，也应立即就医。

严重的皮肤反应

对乙酰氨基酚很少会引起严重的皮肤反应，例如急性全身性皮炎性脓疱病（AGEP），史蒂文斯-约翰逊综合症（SJS）和中毒表皮坏死溶解（TEN），这可能是致命的。应告知患者严重的皮肤反应征兆，并在首次出现皮疹或任何其他超敏反应征兆时停止使用该药物。

过敏/过敏反应

上市后有对乙酰氨基酚使用引起过敏和过敏反应的报道。临床体征包括面部，口腔和喉咙肿胀，呼吸窘迫，荨麻疹，皮疹，瘙痒和呕吐。很少有关于危及生命的过敏反应的报道，需要紧急医疗救助。指导患者立即停药Zyfrel口服溶液，如果遇到这些症状，请就医。对于对乙酰氨基酚过敏的患者，请勿开处方Zyfrel口服溶液。 [请参阅注意事项；病人/护理人员信息]。

颅内压增高，脑肿瘤，头部受伤或意识受损的患者使用的风险

对于可能易受颅内CO2滞留影响的患者（例如，有颅内压升高或脑肿瘤的证据的患者），氢可酮和对乙酰氨基酚片以及口服溶液可能会降低呼吸驱动力，并且所产生的CO2滞留会进一步增加颅内压。跟踪此类患者的镇静和呼吸抑制迹象，尤其是在开始使用氢可酮和对乙酰氨基酚片剂以及口服溶液进行治疗时。

阿片类药物也可能使头部受伤患者的临床病情变得模糊。对于意识障碍或昏迷患者，避免使用氢可酮和对乙酰氨基酚片以及口服溶液。

胃肠道疾病患者的使用风险

Zyfrel口服溶液是胃肠道阻塞（包括麻痹性肠梗阻）患者的禁忌症。

服用Zyfrel口服溶液或其他阿片类药物可能会掩盖急性腹部疾病患者的诊断或临床过程。

Zyfrel口服溶液中的氢可酮可能导致Oddi括约肌痉挛。阿片类药物可能导致血清淀粉酶增加。跟踪包括急性胰腺炎在内的胆道疾病患者的症状恶化。

癫痫病患者的癫痫发作风险增加

Zyfrel口服溶液中的氢可酮可能会增加癫痫发作患者的癫痫发作频率，并可能增加在其他与癫痫发作相关的临床环境中发生癫痫发作的风险。追踪有癫痫病史的患者，以在Zyfrel口服溶液治疗期间恶化癫痫发作控制。

退出

在接受完全阿片类激动剂镇痛剂（包括Zyfrel口服溶液）的患者中，避免使用混合的激动剂/拮抗剂（例如喷他佐辛，纳布啡和布托啡诺）或部分激动剂（例如丁丙诺啡）。在这些患者中，混合的激动剂/拮抗剂和部分镇痛药可能会降低镇痛作用和/或使戒断症状加重。

停用Zyfrel口服溶液时，逐渐减少剂量[请参见剂量和用法]。对于全天使用Zyfrel口服液超过5天的患者，请勿突然停药Zyfrel口服液[请参阅药物滥用和依赖性]。

预防措施

驾驶和操作机械的风险

Zyfrel口服液可能会损害执行潜在危险活动（如驾驶汽车或操作机器）所需的智力或身体能力。警告患者不要驾驶10或操作危险的机械，除非他们对Zyfrel口服液的作用耐受并且知道他们将如何对药物做出反应[请参阅注意事项；病人/护理人员信息]。

给患者的信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签（用药指南）。

指导患者如何测量和服用正确剂量的Zyfrel口服溶液，并在施用Zyfrel口服溶液时始终使用校准的测量设备，以确保准确地测量和施用剂量[请参阅警告]。

如果更改了规定的浓度，请指导患者如何正确测量新剂量，以避免可能导致意外用药过量和死亡的错误。

告知患者使用Zyfrel口服液，即使按建议服用也可能导致上瘾，滥用和误用，从而可能导致用药过量和死亡[请参阅警告]。指导患者不要与他人共享Zyfrel口服溶液，并采取措施保护Zyfrel口服溶液免遭盗窃或滥用。

告知患者危及生命的呼吸抑制的风险，包括以下信息：当开始服用Zyfrel口服溶液或增加剂量时，这种风险最大，而且即使以推荐的剂量使用也可能发生这种风险[请参阅警告]。建议患者如何识别呼吸抑制，如果出现呼吸困难，应寻求医疗救助。

通知患者，意外摄入，尤其是儿童，可能会导致呼吸抑制或死亡[请参阅警告]。指示患者采取措施安全地存放和冲洗马桶，以处理未使用的Zyfrel口服溶液。

告知患者和护理人员，如果将Zyfrel口服溶液与苯并二氮杂卓或其他中枢神经系统抑制剂（包括酒精）一起使用，可能会导致致命的加重效应，除非在医疗保健提供者的监督下，否则不要与之并用[见警告；注意事项； [药物相互作用]。

告知患者Zyfrel口服溶液可能会引起血清素能药物的同时给药，从而导致罕见但可能危及生命的疾病。警告患者5-羟色胺综合征的症状，并在出现症状时立即就医。如果患者正在服用或计划服用血清素药物，则指示患者通知医生[请参见注意事项； [药物相互作用]。

告知患者在使用任何抑制单胺氧化酶的药物时避免服用Zyfrel口服溶液。服用Zyfrel口服溶液时患者不应开始MAOI [请参阅注意事项； [药物相互作用]。

告知患者Zyfrel口服液可能导致肾上腺功能不全，这可能危及生命。肾上腺功能不全可能表现为非特异性症状和体征，例如恶心，呕吐，厌食，疲劳，虚弱，头晕和血压低。如果患者出现这些症状，建议他们就医[请参阅警告]。

指导患者如何正确测量和服用Zyfrel口服溶液[请参阅剂量和管理，警告]。

• 建议患者在服用Zyfrel口服溶液时始终使用随附的校准的口服注射器/剂量杯，以确保剂量得到准确的测量和给药[请参阅警告]。
• 建议患者切勿使用家用茶匙或汤匙测量Zyfrel口服溶液。
• 建议患者在没有咨询医生或其他保健专业人员的情况下不要调整Zyfrel口服溶液的剂量。
• 如果患者已经接受Zyfrel口服液治疗超过几周，并且已表明必须停止治疗，请向他们建议安全逐渐减少剂量的重要性，因为突然停药可能会导致戒断症状。提供剂量方案以逐步停用药物[请参阅剂量和管理]。

告知患者每天服用不超过4000毫克的对乙酰氨基酚。如果患者服用的剂量超过建议剂量，则建议患者致电开处方者。

告知患者Zyfrel口服液可能引起体位性低血压和晕厥。指导患者如何识别低血压症状，以及如何降低发生低血压时的严重后果风险（例如，坐下或躺下，小心地从坐姿或躺姿抬起）[请参阅警告]。

告知患者已有Zyfrel口服溶液中含有的成分引起过敏反应。劝告患者如何识别这种反应以及何时寻求医疗救治[见禁忌症，不良反应] 。

新生儿阿片类药物戒断综合征

告知具有生殖潜力的女性患者，妊娠期间长期使用Zyfrel口服溶液可导致新生儿阿片类药物戒断综合征，如果不加以识别和治疗，可能会危及生命[参见警告，注意事项；怀孕

胚胎-胎儿毒性

告知具有生殖潜力的女性患者Zyfrel口服溶液可能会造成胎儿伤害，并告知开处方者已知或怀疑怀孕[请参阅注意事项；怀孕]。

建议哺乳母亲监测婴儿的嗜睡情况（比平时更多），呼吸困难或li行。如果发现这些体征，请指示哺乳母亲立即就医[请参阅注意事项； [护理母亲。

告知患者长期使用阿片类药物可能导致生育力下降。尚不清楚这些对生育力的影响是否可逆[见不良反应] 。

告知患者Zyfrel口服液可能会损害执行潜在危险活动的能力，例如驾驶汽车或操作重型机械。劝告患者不要执行此类任务，直到他们知道对药物的反应[请参阅警告]。

告知患者严重便秘的可能性，包括管理说明以及何时寻求医疗救助[见不良反应，临床药理] 。

建议患者通过将未使用的Zyfrel冲洗马桶来处置未使用的Zyfrel 。

实验室测试

在患有严重肝或肾疾病的患者中，应通过系列肝和/或肾功能检查监测治疗效果。

药物相互作用

并用Zyfrel口服溶液和CYP3A4抑制剂，例如大环内酯类抗生素（例如红霉素），唑类抗真菌药（例如酮康唑）和蛋白酶抑制剂（例如利托那韦），可增加Zyfrel口服溶液中氢可酮的血浆浓度，导致增加或延长的阿片类药物作用。与Zyfrel口服溶液以及CYP3A4和CYP2D6抑制剂同时使用时，这些作用可能会更加明显，尤其是在达到稳定剂量的Zyfrel口服溶液后添加抑制剂时[见警告]。

停止使用CYP3A4抑制剂后，随着抑制剂作用的降低，氢可酮血浆浓度将降低[见临床药理学]，从而导致对Zyfrel口服溶液产生身体依赖性的患者的阿片类药物疗效降低或戒断综合征。

如果需要同时使用，请考虑降低Zyfrel口服溶液的剂量，直至达到稳定的药物作用。经常跟随患者进行呼吸抑制和镇静。如果停止使用CYP3A4抑制剂，请考虑增加Zyfrel口服溶液的剂量，直至达到稳定的药物作用。跟踪患者的阿片类药物戒断症状或体征。

并用Zyfrel口服溶液和CYP3A4诱导剂，如利福平，卡马西平和苯妥英钠，可降低氢可酮的血浆浓度[见临床药理学]，导致疗效下降或已发展为身体依赖性患者的戒断综合征发作到Zyfrel口服液[请参阅警告]。

停止使用CYP3A4诱导剂后，随着诱导剂作用的降低，氢可酮血浆浓度会升高[见临床药理]，这可能会增加或延长治疗作用和不良反应，并可能导致严重的呼吸抑制。

如果需要同时使用，请考虑增加Zyfrel口服溶液的剂量，直到达到稳定的药物效果为止[请参见剂量和管理]。遵循阿片类药物戒断的迹象。如果停止使用CYP3A4诱导剂，应考虑降低Zyfrel口服溶液的剂量并监测呼吸抑制的迹象。

由于加成药理作用，苯并二氮杂卓或其他中枢神经系统抑制剂如苯并二氮杂卓和其他镇静催眠药，抗焦虑药和镇静剂，肌肉松弛剂，全身麻醉剂，抗精神病药和其他阿片类药物（包括酒精）的并用可能增加低血压的风险，呼吸抑制，深度镇静，昏迷和死亡。

保留这些药物的处方，以供其他治疗选择不足的患者使用。将剂量和持续时间限制在所需的最低限度。密切注意患者的呼吸抑制和镇静迹象[请参阅警告]。

阿片类药物与其他影响5-羟色胺能神经递质系统的药物同时使用，例如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs），三环抗抑郁药（TCA），曲坦类，5-HT3受体拮抗剂，影响5-羟色胺神经递质系统（例如，米氮平，曲唑酮，曲马多）和单胺氧化酶（MAO）抑制剂（旨在治疗精神疾病的药物，以及其他药物，如利奈唑胺和静脉注射亚甲蓝）已导致5-羟色胺综合征。 [请参阅注意事项；给患者的信息]。

如果需要同时使用，请仔细观察患者，尤其是在治疗开始和剂量调整期间。如果怀疑血清素综合症，请停用Zyfrel口服液。

阿片类药物和MAOI的同时使用，例如苯乙嗪，反式环丙胺或利奈唑胺，可能表现为5-羟色胺综合征或阿片类药物毒性（例如呼吸抑制，昏迷）[见警告]。

不建议使用Zyfrel口服液的患者服用MAOI，或在停止此类治疗的14天内使用。

如果需要紧急使用阿片类药物，请使用测试剂量并频繁滴定小剂量来治疗疼痛，同时密切监测血压，中枢神经系统的症状和体征以及呼吸抑制。

阿片类药物与其他阿片类镇痛药（如布托啡诺，纳布啡，喷他佐辛）同时使用可能会降低Zyfrel口服溶液的镇痛作用和/或引起戒断症状。

劝告患者避免同时使用这些药物。

Zyfrel口服溶液可增强骨骼肌松弛剂的神经肌肉阻滞作用，并增加呼吸抑制的程度。

如果需要同时使用，请注意患者的呼吸抑制症状，其症状可能比预期的要大，并根据需要减少Zyfrel口服溶液和/或肌肉松弛剂的剂量。

阿片类药物可通过诱导抗利尿激素的释放而降低利尿剂的功效。

如果需要同时使用，则应监测患者利尿作用减弱和/或对血压的影响，并根据需要增加利尿剂的剂量。

伴随使用抗胆碱药可能会增加尿retention留和/或严重便秘的风险，这可能导致麻痹性肠梗阻。

如果需要同时使用，则在将Zyfrel口服液与抗胆碱能药物同时使用时，应跟踪患者的尿retention留或胃动力降低的迹象。

药物/实验室测试的相互作用

对乙酰氨基酚可能对尿中的5-羟基吲哚酸产生假阳性的检测结果。

致癌，诱变，生育力受损

尚未进行评估Zyfrel口服溶液组合致癌潜力的长期研究。

国家毒理学计划已完成了对小鼠和大鼠的长期研究，以评估对乙酰氨基酚的致癌潜力。在为期2年的喂养研究中，F344 / N大鼠和B6C3F1小鼠的饮食含对乙酰氨基酚含量高达6000 ppm。根据人体表面积比较，雌性大鼠的单核细胞白血病发病率是最大人类日剂量（MHDD）4克/天的0.8倍，因此具有致癌活性的模棱两可的证据。相比之下，根据体表面积比较，没有证据表明雄性大鼠的致癌活性是MHDD的0.7倍，小鼠的MHDD高达1.2-1.4倍。

在已发表的文献中，据报告，对大鼠模型以1500 mg / kg / day的剂量对乙酰氨基酚具有致死作用（基于体表面积比较，是MHDD的3.6倍）。相反，在剂量为750 mg / kg /天（基于体表面积比较，是MHDD的1.8倍）时，未发现致胶剂作用，表明存在阈效应。

在美国国家毒理学计划进行的研究中，通过连续育种研究已经完成了对乙酰氨基酚对瑞士CD-1小鼠的生育力评估。根据体表面积比较，食用对乙酰氨基酚MHDD高达1.7倍的DDDD的小鼠的生育力参数没有影响。尽管对附睾的精子活力或精子密度没有影响，但食用MHDD量为1.78倍（基于体表比较）的小鼠中，精子异常百分比显着增加，并且精子数量减少。交配对在此剂量下会产生第五胎，这表明对乙酰氨基酚的慢性给药可能在每日剂量上限附近产生累积毒性。

啮齿类动物的已发表研究报告说，雄性动物口服对乙酰氨基酚的剂量是MHDD的1.2倍或更高（基于体表比较），导致雌性睾丸重量减少，精子生成减少，生育力降低和着床部位减少。相同剂量这些效果似乎随着治疗时间的延长而增加。这些发现的临床意义尚不清楚。

长期使用阿片类药物可能导致生殖能力的男性和女性生育力下降。尚不清楚这些对生育力的影响是否可逆[见不良反应]。

怀孕

怀孕类别C

没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。只有在潜在益处证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在妊娠期间使用Zyfrel口服溶液。

胎儿/新生儿不良反应

怀孕期间出于医学或非医学目的长期使用阿片类镇痛药可能会导致出生后不久新生儿和新生儿阿片类戒断综合征对身体产生依赖性。

新生儿阿片类药物戒断综合征表现为烦躁，活动过度和异常的睡眠方式，高声哭闹，震颤，呕吐，腹泻和体重增加。新生儿阿片类药物戒断综合征的发作，持续时间和严重程度根据使用的特定阿片类药物，使用时间，最后一次母体使用的时间和数量以及新生儿对药物的清除率而有所不同。观察新生儿的阿片类戒断综合征症状，并采取相应措施[见警告]。

人工或分娩

阿片类药物会穿过胎盘屏障，并可能在新生儿中产生呼吸抑制和心理生理效应。阿片类药物拮抗剂（如纳洛酮）必须能够逆转新生儿中阿片类药物引起的呼吸抑制。不建议将Zyfrel口服溶液用于分娩期间或临产前的孕妇，而其他镇痛技术则更合适。阿片类镇痛药（包括Zyfrel口服液）可以通过暂时降低子宫收缩的强度，持续时间和频率的动作来延长产程。但是，这种效果并不一致，可能会因宫颈扩张速度的增加而抵消，这往往会缩短产程。监视分娩期间接触阿片类镇痛药的新生儿是否有过度镇静和呼吸抑制的迹象。

护理母亲

氢可酮存在于人乳中。

应当考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对Zyfrel口服溶液的临床需求以及Zyfrel口服溶液或潜在的母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

应监测通过母乳暴露于Zyfrel口服溶液的婴儿是否有过度的镇静作用和呼吸抑制。停止母体给予阿片类镇痛药或停止母乳喂养时，母乳喂养的婴儿可能出现戒断症状。

儿科用

尚未确定Zyfrel口服液在2岁以下儿童人群中的安全性和有效性。充分和良好控制的成人氢可酮和对乙酰氨基酚组合产品研究的证据，为在2岁以上的小儿患者中使用Zyfrel口服溶液提供了证据，并提供了支持两岁儿童代谢途径发展的其他数据以上（有关儿童剂量的信息，请参见“剂量和管理”）。

老人用

老年患者（65岁或以上）对Zyfrel口服溶液的敏感性可能增加。通常，在为老年患者选择剂量时要谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

呼吸抑制是使用阿片类药物治疗的老年患者的主要风险，这种情况发生在对非阿片类药物耐受的患者进行大剂量的初始剂量给药后或当阿片类药物与其他抑制呼吸的药物并用时。在老年患者中缓慢滴定Zyfrel口服溶液的剂量，并密切注意中枢神经系统和呼吸抑制的征兆[请参阅警告]。

已知氢可酮和对乙酰氨基酚基本上被肾脏排泄，肾功能受损的患者对该药物产生不良反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，因此应谨慎选择剂量，跟踪肾功能可能有用。

肝功能不全

肝功能不全患者的血浆氢可酮浓度可能高于功能正常的患者。对肝功能不全的患者使用低剂量的Zyfrel口服溶液，并密切注意不良反应，例如呼吸抑制和镇静。

肾功能不全

肾功能不全的患者血浆氢可酮浓度可能高于功能正常的患者。对于肾功能不全的患者，应使用低剂量的Zyfrel口服溶液，并密切注意不良反应，例如呼吸抑制和镇静。

不良反应

在批准使用氢可酮和对乙酰氨基酚片剂及口服溶液后，已确认下列不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

最常见的不良反应是头晕，头晕，镇静，恶心和呕吐。其他不良反应包括：

心肾：心动过缓，心脏骤停，循环衰竭，肾毒性，肾小管坏死，低血压。

中枢神经系统/精神病学：焦虑，头晕，嗜睡，烦躁不安，欣快感，恐惧，全身不适，精神和身体机能受损，嗜睡，头昏眼花，精神阴郁，情绪变化，心理依赖，镇静，嗜睡，昏迷或昏迷。昏迷。

内分泌：降血糖昏迷。

胃肠系统：腹痛，便秘，胃痛，胃灼热，肝坏死，肝炎，隐性失血，恶心，消化性溃疡和呕吐。

泌尿生殖系统：膀胱括约肌痉挛，输尿管痉挛和尿retention留。

血液学：粒细胞缺乏症，溶血性贫血，铁缺乏性贫血，延长的出血时间，血小板减少症。

过敏症：过敏反应。

肌肉骨骼：骨骼肌松弛。

呼吸抑制：急性气道阻塞，呼吸暂停，与剂量有关的呼吸抑制[见剂量过量]，呼吸急促。

特殊感觉：慢性过量用药的患者主要报告有听力障碍或永久性丧失的病例。

皮肤：皮肤发冷，发汗，瘙痒，皮疹。

• 5-羟色胺综合症：在与阿片类药物同时使用5-羟色胺能药物期间，曾报告过5-羟色胺综合症的病例，这可能危及生命。
• 肾上腺皮质功能不全：据报道有使用阿片类药物的肾上腺皮质功能不全的病例，多于使用一个月以上。
• 过敏反应：已报告对氢可酮和对乙酰氨基酚片剂中的成分有过敏反应。
• 雄激素缺乏症：长期使用阿片类药物已发生雄激素缺乏症[见临床药理]。

药物滥用和依赖性

受控物质

Zyfrel口服溶液含有氢可酮，一种附表II受控物质。

滥用

Zyfrel口服溶液中含有氢可酮，与其他阿片类药物（包括芬太尼，氢吗啡酮，美沙酮，吗啡，羟考酮，羟吗啡酮和他喷他多）类似，极有可能被滥用，可能会被滥用，并且容易滥用，成瘾和犯罪转移[见警告]。

所有使用阿片类药物治疗的患者都需要仔细监测滥用和成瘾的迹象，因为即使在适当的医疗使用下，使用阿片类镇痛产品也有成瘾的风险。

处方药滥用是一种有意的非治疗性使用处方药的方法，即使是一次，也能获得有益的心理或生理效果。

Drug addiction is a cluster of behavioral, cognitive, and physiological phenomena that develop after repeated substance use and includes: a strong desire to take the drug, difficulties in controlling its use, persisting in its use despite harmful consequences, a higher priority given to drug use than to other activities and obligations, increased tolerance, and sometimes a physical withdrawal.

"Drug-seeking" behavior is very common in persons with substance use disorders. Drug-seeking tactics include emergency calls or visits near the end of office hours, refusal to undergo appropriate examination, testing, or referral, repeated "loss" of prescriptions, tampering with prescriptions and reluctance to provide prior medical records or contact information for other treating health care provider(s). "Doctor shopping" (visiting multiple prescribers) to obtain additional prescriptions is common among drug abusers and people suffering from untreated addiction. Preoccupation with achieving adequate pain relief can be appropriate behavior in a patient with poor pain control.

虐待和成瘾与身体的依赖和宽容是分开的，并且是不同的。 Health care providers should be aware that addiction may not be accompanied by concurrent tolerance and symptoms of physical dependence in all addicts. In addition, abuse of opioids can occur in the absence of true addiction.

Zyfrel Oral Solution, like other opioids, can be diverted for non-medical use into illicit channels of distribution. Careful record-keeping of prescribing information, including quantity, frequency, and renewal requests, as required by state and federal law, is strongly advised.

适当的患者评估，正确的处方操作，定期的治疗重新评估以及正确的分配和储存都是有助于限制阿片类药物滥用的适当措施。

Zyfrel Oral Solution is for oral use only. Abuse of Zyfrel Oral Solution poses a risk of overdose and death. The risk is increased with concurrent abuse of Zyfrel Oral Solution with alcohol and other central nervous system depressants.

对乙酰氨基酚与急性肝功能衰竭相关，有时会导致肝移植和死亡。

Parenteral drug abuse is commonly associated with transmission of infectious diseases such as hepatitis and HIV.