紫晶

紫水晶™

（左炔诺孕酮和炔雌醇的片剂，USP

90微克/ 20微克）

修订日期：2017年12月

Rx O nly

应告知患者口服避孕药不能预防HIV（AIDS）和其他性传播疾病（STD）的传播，例如衣原体，生殖器疱疹，生殖器疣，淋病，乙型肝炎和梅毒。

描述

二十八（28）片白色药片，每片包含90 mcg左炔诺孕酮（17α）-（–）13-乙基-17-羟基-18、19-dinorpregn-4-en-20-yn-3-one（完全合成）孕激素和20 mcg的乙炔雌二醇，（17α）-19-norpregna-1,3,5（10）-trien-20-yne-3,17-diol。存在的非活性成分是微晶纤维素，乳糖一水合物，硬脂酸镁，交联羧甲基纤维素钠和聚维酮。

临床药理学

行动方式

联合口服避孕药通过抑制促性腺激素起作用。尽管此作用的主要机制是抑制排卵，但其他改变包括子宫颈粘液（增加了精子进入子宫的难度）和子宫内膜的改变（减少了植入的可能性）。

药代动力学

吸收性

尚未对左炔诺孕酮和炔雌醇的绝对生物利用度进行具体研究。但是，文献表明左炔诺孕酮口服后可被迅速完全吸收（生物利用度约为100％），并且不经过首过代谢。乙炔雌二醇迅速并几乎完全从胃肠道吸收，但是由于肠道粘膜和肝脏的首过代谢，乙炔雌二醇的生物利用度在38％至48％之间。

表1总结了18名妇女在禁食条件下的单剂量和多剂量左炔诺孕酮和炔雌醇的药代动力学参数。在大约第14天，左炔诺孕酮和炔雌醇的血浆浓度达到稳态。从第14天到28天没有增加，但从第1天到28天确实增加了。

图1提供了18例健康妇女单次（第1天）和多次（第14和28天）口服左炔诺孕酮90 mcg联合乙炔基雌二醇20 mcg后左炔诺孕酮和炔雌醇的平均血浆浓度。

图1：对健康妇女单次（第1天）和多次（第14天和第28天）口服左炔诺孕酮90 mcg和乙炔雌二醇20 mcg的平均血浆浓度±SD†左炔诺孕酮和乙炔雌二醇的浓度

† SD =标准偏差

尚未评估食物对口服左炔诺孕酮和炔雌醇后左炔诺孕酮和炔雌醇吸收速率和程度的影响。

分配

血清左炔诺孕酮主要与性激素结合球蛋白（SHBG）结合。乙炔雌二醇约97％与血清白蛋白结合。乙炔雌二醇不结合SHBG，但诱导SHBG合成。

代谢

左炔诺孕酮：最重要的代谢途径是减少∆4-3-氧代和2α，1β和16β位置的羟基化，然后进行结合。大多数循环代谢物是3α，5β-四氢-左炔诺孕酮的硫酸盐，而排泄主要以葡糖醛酸苷的形式发生。一些母体左炔诺孕酮也以17β-硫酸盐形式循环。个体之间的代谢清除率可能相差几倍，这可能部分解释了使用者中左炔诺孕酮浓度的广泛差异。

乙炔雌二醇：肝脏中的细胞色素P450酶（CYP3A4）负责2-羟基化反应，后者是主要的氧化反应。在尿和粪便排泄之前，通过甲基化，硫酸化和葡萄糖醛酸化进一步转化2-羟基代谢物。 CYP3A4的水平在个体之间差异很大，并且可以解释乙炔雌二醇2-羟基化速率的变化。

排泄

左炔诺孕酮和炔雌醇中左炔诺孕酮的最终消除半衰期约为36小时。左炔诺孕酮及其代谢产物通过尿液（40％至68％）和粪便（16％至48％）排出。左炔诺孕酮和炔雌醇中炔雌醇的末端消除半衰期约为21小时。

乙炔雌二醇以葡萄糖醛酸苷和硫酸盐结合物的形式排泄在尿液和粪便中，并进行肠肝循环。

特殊人群

种族

尚未对种族对左炔诺孕酮和炔雌醇的药代动力学参数的影响进行正式研究。

肝功能不全

尚无正式研究评估肝病对左炔诺孕酮和炔雌醇处置的影响。但是，肝功能受损的患者中类固醇激素可能代谢不良。

肾功能不全

没有正式的研究评估肾脏疾病对左炔诺孕酮和炔雌醇的处置的影响。

药物相互作用

请参阅“预防措施”部分-药物相互作用。

适应症和用途

Amethyst™（左炔诺孕酮和炔雌醇片，USP）适用于预防选择口服避孕药作为避孕方法的妇女的妊娠。

口服避孕药对预防怀孕非常有效。表2列出了口服避孕药和其他避孕方法联合使用的典型意外怀孕率。除消毒，宫内节育器和植入物外，这些避孕方法的功效取决于其使用的可靠性。正确，一致地使用方法可以降低故障率。

紧急避孕药：FDA得出结论，某些含有乙炔雌二醇和炔诺孕酮或左炔诺孕酮的联合口服避孕药可安全有效地用作性交后紧急避孕药。在无保护的性交后72小时内开始治疗，至少可降低75％的怀孕风险。 9

哺乳闭经法：LAM是一种高效的临时避孕方法。 10

资料来源：Trussell J.避孕功效。在：Hatcher RA，Trussell J，Stewart F，Cates W，

Stewart GK，Kowel D，GuestF。《避孕技术：第十七修订版》。

：出版商； 1998年。

1. 在开始使用某种方法（不一定是第一次）的典型夫妇中，如果第一年因其他原因未停止使用而意外怀孕的百分比。
   
2. 在开始使用某种方法（不一定是第一次）并且完美地使用它们（始终如一且正确）的夫妇中​​，如果第一年因其他原因未停止使用而意外怀孕的比例。
   
3. 在试图避免怀孕的夫妇中，继续使用该方法一年的百分比。
   
4. 第（2）和（3）栏中的怀孕百分比是基于未使用避孕措施的人群以及为了怀孕而停止使用避孕措施的妇女的数据。在这些人群中，大约89％在一年之内怀孕。该估计值略有降低（降至85％），以表示如果完全放弃避孕，现在依靠可逆避孕方法的妇女一年内将怀孕的百分比。
   
5. 泡沫，面霜，凝胶，阴道栓剂和阴道膜。
   
6. 宫颈粘液（排卵）方法在排卵前和排卵后阶段基础体温的基础上补充日历。
   
7. 配杀生霜或果冻。
   
8. 无杀精剂。
   
9. 治疗方案为无保护性交后72小时内的一剂，以及第一剂后12小时的第二剂。 FDA宣布以下口服避孕药的剂量方案对于紧急避孕是安全有效的：对于含有50 mcg乙炔雌二醇和500 mcg炔诺孕酮的片剂，1剂为2片；对于含有20 mcg乙炔雌二醇和100 mcg左炔诺孕酮的片剂，剂量为5片；对于包含30 mcg乙炔雌二醇和150 mcg左炔诺孕酮的片剂，剂量为4片。
   
10. 但是，为了保持有效的预防妊娠的方法，一旦月经恢复，减少母乳喂养的频率或持续时间，采用瓶装喂养或婴儿达到6个月大，就必须使用另一种避孕方法。

临床研究

左炔诺孕酮和炔雌醇片的有效性和安全性在2个为18至49岁的受试者进行的为期1年的临床研究中进行了2次。没有排除体重指数（），体重或出血史。

主要疗效和安全性研究（313-NA）是一项为期一年的开放标签临床试验，治疗了2134名受试者。在这些受试者中，有1,213人（56.8％）提前终止研究，其中有102人（4.8％）被申办者终止为早期研究结束。这项研究中受试者的平均体重为70.38千克。左炔诺孕酮和炔雌醇片的疗效通过治疗开始后和最后一次给药后14天内发生的怀孕次数进行评估。在35岁以下的受试者中，有23胎怀孕（其中4胎发生在服用最后一粒药后的1至14天之间），共使用了12,572包28天的药丸。得到的珍珠总指数为2.38（95％CI：1.51，3.57），一年寿命表妊娠率为2.39（95％CI：1.57，3.62）。在这些计算中不包括受试者使用后备避孕药或没有性生活的药包周期。在35岁以下且完全按照指示服用药物的女性中，有15例怀孕（方法失​​败），珍珠指数为1.55（95％CI：0.87，2.56），一年生命表的怀孕率为1.59（ 95％CI：0.95至2.67）。

在欧洲（315-EU）进行的第二项支持性研究中，将641名受试者随机分配到左炔诺孕酮和炔雌醇片（n = 323）或100 mcg左炔诺孕酮和20 mcg炔雌醇的循环比较器（n = 318）。这项研究中受试者的平均体重为63.86千克。在35岁及以下的女性中进行的功效分析包括2,756片左炔诺孕酮和炔雌醇片剂药丸包装和2,886枚循环比较剂药丸包装。左炔诺孕酮和炔雌醇片剂组在最后一次服药后14天内发生了一次妊娠。循环比较组中有3例怀孕。

月经的抑制（出血情况）

还评估了研究313-NA中受试者的出血情况。有计划外出血和/或斑点病史的女性未排除在研究范围之外。

在提供完整出血数据的受试者中，确定了在给定周期内闭经和在第13周期内仍保持闭经的患者百分比（累积闭经率）（图2）。

图2：从药丸包到药丸包13的累积性闭经受试者的百分比

在此累积分析中使用了779位受试者的完整数据，其中包含13片药盒的数据。

受试者在月经的第一天开始服用药盒1。

处方紫水晶时，应权衡无计划经期出血的便利性与计划外出血和斑点的不便之处（请参阅警告12）。

禁忌症

患有以下任何一种情况的女性均不应联合使用口服避孕药：

• 血栓性静脉炎或血栓栓塞性疾病
  
• 深静脉血栓性静脉炎或血栓栓塞性疾病的病史
  
• 脑血管或冠状动脉疾病（当前或过去的历史）
  
• 瓣膜性心脏病合并血栓形成
  
• 血栓形成性节律障碍
  
• 遗传性或获得性血栓形成
  
• 长时间固定的大手术
  
• 糖尿病与血管受累
  
• 具有局灶性神经系统症状（如先兆）的头痛
  
• 高血压不受控制
  
• 已知或疑似乳腺癌或个人乳腺癌史
  
• 子宫内膜癌或其他已知或怀疑的雌激素依赖性肿瘤
  
• 未确诊的生殖器异常出血
  
• 孕妇的胆汁淤积性黄疸或服用过药的黄疸
  
• 肝腺瘤或癌，或活动性肝病
  
• 已知或怀疑怀孕
  
• 对紫水晶的任何成分过敏
• 由于ALT升高的潜力，正在接受包含ombitasvir / paritaprevir / ritonavir的丙肝药物组合，有或没有达沙布韦（请参阅警告，伴随C肝炎治疗的肝酶升高风险）。

警告

口服避孕药会增加多种严重疾病的风险，包括静脉和动脉血栓形成和血栓栓塞事件（例如心肌梗塞，血栓栓塞，中风和短暂性脑缺血发作），肝肿瘤，胆囊疾病和高血压没有潜在危险因素的健康妇女中，严重发病或死亡的几率很小。如果存在其他潜在的危险因素，例如某些遗传性或获得性血友病，高血压，高脂血症，肥胖症，糖尿病，外科手术或具有血栓形成风险的外伤，则发病和死亡的风险会显着增加（请参阅禁忌症）。

处方口服避孕药的从业人员应熟悉以下与这些风险有关的信息。

包装说明书中包含的信息主要基于对口服避孕药的患者进行的研究，这些口服避孕药的雌激素和孕激素剂量高于当今的常用剂量。长期使用口服避孕药以及较低剂量的雌激素和孕激素的效果仍有待确定。

在整个标签中，报告的流行病学研究分为两种类型：回顾性研究或病例对照研究以及前瞻性研究或队列研究。病例对照研究提供了一种衡量疾病相对风险的方法，即口服避孕药使用者与非使用者之间的发病率。相对风险不提供有关疾病实际临床发生情况的信息。队列研究提供了归因风险的度量，这是口服避孕药使用者和非使用者之间疾病发生率的差异。归因风险确实提供了有关人群中疾病实际发生情况的信息。为了获得更多信息，请读者参阅有关流行病学方法的文章。

1.血栓栓塞性疾病和其他血管问题

紫水晶是一种非周期性口服避孕药，每天提供低剂量的雌激素和孕激素；但是，紫水晶每年向妇女提供的激素暴露量要比传统的环状口服避孕药高，激素暴露量相同，而传统的环状口服避孕药具有相同的合成雌激素强度和孕激素类似强度。

一种。心肌梗塞

口服避孕药可导致心肌梗塞的风险增加。这种风险主要发生在吸烟者或患有其他冠心病的潜在危险因素的女性中，例如高血压，高胆固醇血症，病态肥胖和糖尿病。目前口服避孕药使用者心脏病发作的相对风险估计为2到6。 30岁以下的风险很小。

研究表明，吸烟与口服避孕药联合使用可大大促进三十多岁或以上年龄段女性的心肌梗塞发生率，其中吸烟占绝大多数病例。在使用口服避孕药的妇女中，与循环系统疾病相关的死亡率在35岁以上的吸烟者和40岁以上的非吸烟者中显着增加（图3）。

图3：按年龄，吸烟状况和口服避孕药的情况，每100,000名妇女年的循环系统疾病死亡率

改编自PM Layde和V.Beral，Lancet， 1 ：541-546，1981。

口服避孕药可能加重众所周知的危险因素的影响，例如高血压，糖尿病，高脂血症，年龄和肥胖。特别是，已知某些孕激素会降低HDL胆固醇并引起葡萄糖耐受不良，而雌激素可能会产生高胰岛素状态。已显示口服避孕药会增加使用者的血压（请参阅“警告”的第10节）。对危险因素的类似影响与心脏病风险增加有关。患有心血管疾病危险因素的女性必须谨慎使用口服避孕药。

b。静脉血栓形成和血栓栓塞

与使用口服避孕药有关的静脉血栓栓塞和血栓性疾病的风险增加已得到公认。在易患静脉血栓形成和血栓栓塞症的妇女中，静脉血栓形成和血栓栓塞事件的风险进一步增加。病例对照研究发现，与非使用者相比，使用者相对于浅表静脉血栓形成，深静脉血栓形成或肺栓塞的相对风险为3，对于具有静脉血栓栓塞性疾病易感性的女性为1.5至6。队列研究表明，相对风险要低一些，新病例约3例，需要住院的新病例约4.5例。低剂量（<0.05 mg乙炔雌二醇）联合口服避孕药使用者的深静脉血栓形成和肺栓塞的发生率约为每10,000妇女年4例，而非使用者则为0.5至3 10,000妇女年。但是，该发病率低于与怀孕相关的发病率（每10,000妇女年中有6例）。妇女在使用联合口服避孕药的第一年，过度风险最高。静脉血栓栓塞可能是致命的。口服避孕药引起的血栓栓塞性疾病的风险与使用时间长短无关，并且在停止使用药丸后逐渐消失。

一项售后观察性研究在美国两个大型的自动化医疗索赔数据库中评估了使用紫水晶进行静脉血栓栓塞的风险。该研究未按计划完成，原因是这些数据库中的Amethyst用户使用率较低，并且由于使用率较低而停止了产品销售。终止研究时，紫水晶使用者中的静脉血栓栓塞发生率（n = 12,281）为每10,000人年17.6，而循环口服避孕药的使用者中含有20 mcg乙炔雌二醇和孕激素，在含有孕激素左炔诺孕酮和20 mcg乙炔雌二醇的循环口服避孕药使用者中，每10,000人年中有5.1例。由于样本量小，无法对重要的危险因素或混杂因素（如肥胖症，心血管疾病和其他疾病）进行静脉血栓栓塞的调整。尽管研究结果表明，与周期性口服激素避孕药相比，当前使用紫水晶进行静脉血栓栓塞的风险较高，但由于样本量小，对无法测量和无法控制的混杂以及有关问题的担忧，对结果的可靠解释受到很大限制。选择对照物的适用性和静脉血栓栓塞定义的有效性。

据报道，使用口服避孕药可使术后血栓栓塞并发症的相对风险增加2到4倍。具有易感性疾病的女性的静脉血栓形成的相对风险是没有这种医学性疾病的女性的两倍。如果可行，则应在择期手术前至少四周和二周后停用口服避孕药，该手术与血栓栓塞风险增加以及长期固定期间和之后相关。由于产后即刻也与血栓栓塞的风险增加有关，对于不选择母乳喂养的妇女或在中期妊娠终止后，口服避孕药应在分娩后不迟于四周开始。

C。脑血管疾病

口服避孕药已显示会增加脑血管事件（血栓和出血性中风）的相对风险和可归因风险，尽管一般而言，该风险在年龄较大（> 35岁）且吸烟的高血压女性中风险最大。对于两种类型的中风，高血压都被认为是使用者和非使用者的危险因素，而吸烟相互作用会增加出血性中风的风险。短暂性脑缺血发作也与口服避孕药有关。

在一项大型研究中，血栓性中风的相对风险已显示为血压正常的使用者为3至严重高血压的使用者为14。据报告，使用口服避孕药的非吸烟者出血性卒中的相对风险为1.2，不使用口服避孕药的吸烟者为2.6，使用口服避孕药的吸烟者为7.6，血压正常使用者为1.8，重度高血压使用者为25.7。老年妇女的可归因风险也更大。口服避孕药还会增加患有其他潜在危险因素（例如某些遗传性或获得性血栓形成症）的妇女中风的风险。偏头痛的妇女（尤其是偏头痛/有局灶性神经系统症状的头痛，例如先兆）服用口服避孕药的妇女中风的风险可能会增加。 （请参阅禁忌症）。

d。口服避孕药与血管疾病的剂量相关风险

口服避孕药中雌激素和孕激素的含量与血管疾病的风险之间存在正相关关系。许多孕激素已报道血清高密度脂蛋白（HDL）下降。血清高密度脂蛋白的下降与缺血性心脏病的发生率增加有关。因为雌激素会增加HDL胆固醇，所以口服避孕药的净效果取决于在雌激素和孕激素的剂量之间以及在避孕药中使用的孕激素的性质和绝对量之间的平衡。选择口服避孕药时应考虑两种激素的量。

尽量减少接触雌激素和孕激素符合治疗的良好原则。对于任何特定的雌激素/孕激素组合，规定的剂量方案应为包含最低量雌激素和孕激素的剂量方案，该剂量应与低失败率和个别患者的需求相适应。口服避孕药的新受体应从雌激素含量最低的制剂开始，该制剂被认为适合个别患者。

e。持续存在血管疾病的风险

有两项研究表明，经常使用口服避孕药的人持续存在血管疾病的风险。在的一项研究中，使用口服避孕药5年或以上的40至49岁妇女在停用口服避孕药后发生心肌梗塞的风险至少持续了9年，但是在其他年龄组中并未发现这种风险增加。

在另一项研究中，终止口服避孕药后，发生脑血管疾病的风险至少持续了6年，尽管额外风险很小。但是，两项研究都是使用含0.05 mg或更高雌激素的口服避孕药进行的。

2.避孕药具造成的死亡率估算

一项研究从各种来源收集了数据，这些数据估计了在不同年龄与不同避孕方法相关的死亡率（表3）。这些估计数包括与避孕方法相关的死亡总风险，以及方法失败时因妊娠而引起的风险。每种避孕方法都有其特定的好处和风险。该研究得出的结论是，除了35岁及以上吸烟的口服避孕药使用者和40岁及以上不吸烟的口服避孕药使用者以外，与所有节育方法有关的死亡率均低于与分娩有关的死亡率。口服避孕药使用者的死亡率可能随年龄增加而增加，但直到1983年为止才报道。但是，目前的临床实践涉及使用雌激素剂量较低的制剂并谨慎限制口服没有此标签所列各种危险因素的女性使用避孕药具。

由于实践中的这些变化，以及由于一些有限的新数据表明使用口服避孕药现在患心血管疾病的风险可能比以前观察到的要低，因此要求生育和母体健康药物咨询委员会对委员会于1989年讨论了这一话题。委员会得出结论，尽管健康的非吸烟女性（即使使用新型的低剂量配方）在40岁以后使用口服避孕药可能会增加心血管疾病的风险，但老年妇女和老年人的怀孕有更大的潜在健康风险。如果这些妇女无法获得有效且可接受的避孕方法，则可能需要采取替代性外科手术和医疗程序。

因此，委员会建议40岁以上的健康非吸烟女性使用口服避孕药的好处可能胜过可能的风险。当然，与所有服用口服避孕药的妇女一样，老年妇女应服用有效的最低剂量制剂。

*死亡与生育有关

**死亡与方法有关

改编自HW Ory，《计划生育》，-63，1983年。

3.生殖器官和乳腺癌

大量的流行病学研究检查了口服避孕药的使用与乳腺癌和宫颈癌发病率之间的关系。

在目前和最近使用口服避孕药的联合使用者中，被诊断出患乳腺癌的风险可能会略有增加。但是，口服联合避孕药后，这种过量风险似乎会随着时间的推移而降低，并且在戒断后10年内，这种增加的风险将消失。一些研究报告了持续使用时间的风险增加，而其他研究则没有，并且未发现与类固醇剂量或类型具有一致的关系。一些研究报告说，年轻时首次使用联合口服避孕药的女性患病风险有所增加。大多数研究表明，与口服避孕药联合使用的风险模式相似，而与妇女的生殖史或家庭乳腺癌史无关。

与不使用口服避孕药的人相比，目前或以前口服避孕药使用者所诊断的乳腺癌临床进展较差。

患有已知或疑似乳腺癌或有乳腺癌个人病史的妇女不应使用口服避孕药，因为乳腺癌通常是激素敏感性肿瘤。

一些研究表明，在某些女性人群中，口服避孕药与宫颈上皮内瘤变或浸润性宫颈癌的风险增加有关。但是，关于这种发现在多大程度上可能是由于性行为和其他因素的差异，仍存在争议。

尽管对口服避孕药的联合使用与乳腺癌和宫颈癌之间的关系进行了许多研究，但尚未建立因果关系。

在使用左炔诺孕酮和炔雌醇片剂6至12个月后，对年龄在18至49岁的一组受试者（研究1； n = 93）进行子宫内膜活检未发现任何增生或恶性肿瘤。子宫内膜恶性肿瘤在这个年龄段很少见，因此通过这种规模的研究不太可能发现风险的变化。

4.肝肿瘤

良性肝腺瘤与口服避孕药有关，尽管这些良性肿瘤的发生率在肝脏中很少见。间接计算估计，用户的可归因风险在3.3例/ 100,000范围内，使用四年或四年以上会增加。罕见的良性肝腺瘤破裂可能会因腹腔内出血而导致死亡。

来自的研究表明，长期（> 8年）口服避孕药使用者罹患肝细胞癌的风险增加。但是，这些癌症的发病率极少，口服避孕药使用者的肝癌风险（发生率过高）接近百万分之一。

5.伴随丙型肝炎治疗的肝酶升高的风险

在包含ombitasvir / paritaprevir / ritonavir的丙型肝炎联合药物治疗方案的临床试验期间，有或没有达沙布韦，其ALT升高大于正常上限（ULN）的5倍，包括某些情况下大于ULN的20倍。女性在使用含乙炔雌二醇的药物（例如COCs）时更为频繁。在开始使用联合药物方案ombitasvir / paritaprevir / ritonavir联合或不联合dasabuvir进行治疗之前，应停用左炔诺孕酮和炔雌醇片（参见禁忌症）。左炔诺孕酮和炔雌醇片可以在联合药物治疗方案完成后约2周重新开始。

6.眼部病变

已有临床案例报道视网膜血栓形成与使用口服避孕药有关，可能导致部分或全部视力丧失。如果出现无法解释的部分或完全视力丧失，应停止口服避孕药。眼球突出或复视;乳头水肿;或视网膜血管病变。应立即采取适当的诊断和治疗措施。

7.怀孕前或怀孕期间口服避孕药

广泛的流行病学研究表明，在怀孕前使用口服避孕药的妇女所生婴儿的出生缺陷风险没有增加。研究也没有显示出致畸作用，特别是在妊娠早期不慎服用引起的心脏异常和四肢复位缺损方面（见禁忌症部分）。

口服避孕药可引起抽血，不应作为妊娠试验。怀孕期间不应使用口服避孕药来治疗先兆流产或习惯性流产。

任何可能出现怀孕症状的患者都应考虑怀孕的可能性，特别是如果她未遵守规定的时间表。如果确认怀孕，则必须停止口服避孕药。

8.胆囊疾病

口服避孕药联合使用可能会使现有的胆囊疾病恶化，并可能加速以前无症状女性的这种疾病的发展。较早的研究报道，口服避孕药和雌激素的使用者进行胆囊手术的终生相对危险性增加。但是，最近的研究表明，口服避孕药使用者发生胆囊疾病的相对风险可能很小。最小风险的最新发现可能与口服避孕药配方有关，该配方含有较低激素剂量的雌激素和孕激素。

9.碳水化合物和脂质的代谢作用

口服避孕药已显示出可导致大量葡萄糖使用者的葡萄糖耐受不良。口服避孕药中含有大于0.075毫克的雌激素会引起胰岛素过多症，而较低剂量的雌激素则会导致较少的葡萄糖耐受不良。孕激素会增加胰岛素的分泌并产生胰岛素抵抗，这种作用因孕激素的不同而不同。但是，在非糖尿病女性中，口服避孕药似乎对空腹血糖没有影响。由于显示出这些作用，因此在服用口服避孕药时应仔细观察糖尿病前期和糖尿病妇女。

一小部分妇女在服药期间会持续出现高甘油三酯血症。如前所述（请参阅警告1a和1d；注意事项3），口服避孕药使用者的血清甘油三酸酯和脂蛋白水平已有变化。

10.血压升高

据报道，服用口服避孕药的妇女血压会升高，而老年口服避孕药使用者和持续使用这种血压的可能性更大。皇家全科医生学院的数据和随后的随机试验表明，高血压的发生率随着孕激素的增加而增加。

有高血压病史或高血压相关疾病或肾病史的妇女应鼓励使用另一种避孕方法。如果高血压妇女选择使用口服避孕药，则应严密监测，如果血压显着升高，则应停止口服避孕药（见禁忌症部分）。对于大多数妇女而言，停止口服避孕药后血压将恢复正常，而且从未使用者和从未使用者之间高血压的发生率没有差异。

11.头痛

偏头痛的发作或加剧或以反复发作，持续发作或严重发作的新病状发展为头痛，需要停用口服避孕药并评估病因。 （请参阅警告，1c和禁忌症）。

12.出血异常

处方紫水晶时，应权衡无计划经期出血的便利性与计划外突破性出血和斑点的不便之处。在研究313-NA中，有385 / 2,134（18％）的妇女因出血而提前中止，据报道这是一种不良事件或出血是中止的原因之一（请参阅《临床研究与适应症》 ）。

图4显示了研究313-NA中左炔诺孕酮和乙炔雌二醇片剂中仅发生计划外出血或仅发现斑点的百分比（定义为“无需卫生防护”）。

图4：每个药包仅报告出血或斑点的受试者百分比

*：每个药丸包装的N是具有28天数据的受试者人数。

出血需要卫生保护；仅发现并不需要卫生保护。

图5显示在研究313-NA中具有完全出血数据的左炔诺孕酮和炔雌醇片剂受试者的百分比，在每个药丸包装周期中出血和/或点滴有4天或更多和7天或更多天。在药丸包装2中，67％的受试者经历了4天或更多天的出血和/或斑点，而54％的受试者经历了7天或以上的出血和/或斑点。在最后一次使用左炔诺孕酮和炔雌醇片剂（药片包装13）的过程中，这些百分比分别为31％和20％。

图5：报告每个药包出血和/或斑点大于或等于4或7天的受试者百分比（研究313-NA）

*：每个药丸包装的N是具有28天数据的受试者人数。

与任何出血异常情况一样，应考虑非激素原因，并应指出适当的诊断措施以排除妊娠，感染，恶性肿瘤或其他情况。

有些妇女可能会发生药后闭经或少经（可能是无排卵），尤其是在这种情况已经存在的情况下。

13.异位妊娠

避孕失败可能会发生异位和宫内妊娠。

预防措施

1.一般

应告知患者口服避孕药不能预防HIV（AIDS）和其他性传播疾病（STD）的传播，例如衣原体，生殖器疱疹，生殖器疣，淋病，乙型肝炎和梅毒。

使用左炔诺孕酮和炔雌醇不会发生计划的戒断性出血，因此，不能将戒断性出血的缺乏当作意外怀孕的征兆，因此，难以识别意外怀孕。尽管如果按照指示服用左炔诺孕酮和炔雌醇不太可能怀孕，但是如果出于某种原因怀疑使用左炔诺孕酮和炔雌醇的妇女怀孕，则应进行妊娠试验。

2.身体检查和随访

定期的个人和家庭病史以及完整的身体检查适合所有妇女，包括使用口服避孕药的妇女。但是，如果妇女要求并经临床医生认为适当，则可以将体检推迟到开始口服避孕药之后。身体检查应特别注意血压，乳房，腹部和骨盆器官，包括宫颈细胞学检查和相关的实验室检查。如果未诊断，持续或反复出现异常阴道出血，应采取适当的诊断措施以排除恶性肿瘤。有乳腺癌家族史的女性或有乳头结节的女性应接受特别护理。

3.脂质异常

如果选择使用口服避孕药，则应密切关注接受过高脂血症治疗的妇女。一些孕激素可能会升高LDL水平，并可能使高脂血症的控制更加困难。 （请参阅警告，1a。，1d。和8。）

一小部分妇女在服用口服避孕药时会产生不利的脂质变化。血脂异常不受控制的女性应考虑非激素避孕。持续的高甘油三酯血症可能会在少数口服避孕药的联合使用人群中发生。血浆甘油三酸酯升高可能导致胰腺炎和其他并发症。

4.肝功能

如果任何接受此类药物的妇女出现黄疸病，应停止用药。肝功能受损的患者中，类固醇激素可能代谢不良。

5.液体Fluid留

口服避孕药可能会导致一定程度的积水。在体液retention留可能加重病情的患者中，应谨慎行事，并且仅应进行仔细的监测。

6.情绪障碍

服用口服避孕药后抑郁严重的患者应停止用药，并使用另一种避孕方法来确定症状是否与药物有关。患有抑郁症的女性应仔细观察，如果抑郁症再次严重发作，应停止使用该药物。

7.隐形眼镜

发生视觉变化或晶状体耐受性变化的隐形眼镜配戴者应由眼科医生评估。

8.胃肠道

腹泻和/或呕吐可能会减少激素吸收，从而导致血清浓度降低。

9.药物相互作用

与其他产品合用时避孕效果的变化：

当激素避孕药与抗生素，抗惊厥药合用时，避孕效果可能会降低