Annovera的适应症和用法

指示Annovera可用于具有繁殖潜力的女性以防止怀孕。

使用限制：

体重指数> 29 kg / m 2的女性对Annovera的研究不足。

Annovera剂量和管理

如何使用Annovera

指导患者应按指示使用Annovera [请参阅如何启动Annovera（ 2.2 ）] 。一个Annovera应该放在阴道中。为了获得最大的避孕效果，Annovera将连续在阴道中停留21天（整整3周）。在1周的无剂量间隔内将其清除，在此期间通常会出现撤药出血。取出的阴道系统应用中性肥皂和温水清洗，用干净的布巾或纸巾拍干，并在1周的无剂量间隔内放入阴道内。在无剂量间隔结束时，应清洗阴道系统，然后再将其放回阴道中连续21天（整整3周）。 Annovera的这种使用模式由3个星期内进出1个星期组成，是一个使用周期。一个Annovera阴道系统将提供13个周期的避孕。

用干净的手，使用者可以选择舒适的插入位置，例如躺下，蹲下或站立。阴道系统的侧面被压在一起以插入阴道。正确插入后，阴道系统应完全位于阴道内和骨盆骨的后面。应当注意插入的日期和时间，以便可以在同一天的大约三周后取出阴道系统。

可以通过将食指钩入阴道内的阴道系统并轻轻拉动阴道系统来取出Annovera。

有关清洁阴道系统的患者说明，请参阅FDA批准的患者信息。

如何启动Annovera

重要提示：在首次使用Annovera之前，请考虑排卵和受孕的可能性。

在之前的周期中以及取出铜宫内节育器后均未使用激素避孕药：

该妇女应在月经来潮的第2至5天之间插入Annovera。无需备用避孕药。如果月经周期不规律，或者距最后一次月经出血开始的时间超过5天，则在使用Annovera的前7天，女性应在性交期间使用其他屏障方法，例如男性避孕套或杀精子剂。

从CHC切换：

一直且正确使​​用CHC方法且您可以肯定确定尚未怀孕的妇女可以在其CHC周期的任何一天（第1-28天）从以前的CHC转到Annovera。备用避孕药，但开始使用Annovera之前，应不超过7天无激素。

从仅使用孕激素的方法[仅孕激素的药丸（POP），孕激素注射剂，孕激素植入物，孕激素子宫内系统（IUS）]切换：

如果女性没有使用乙炔雌二醇（EE）的禁忌症，则可以选择从仅使用孕激素的方法转换为Annovera。如果从仅使用孕激素的药换成药，她应该在服用下一种POP药时开始使用Annovera。如果从注射切换，她应该在下一次预定注射时开始使用Annovera。如果从植入物或IUS切换，她应在植入物或IUS移除时开始Annovera。在所有这些情况下，使用Annovera的前7天，女性应在性交时使用其他屏障方法，例如男性避孕套或杀精子剂。

流产或流产后使用：

如果妇女没有使用EE的禁忌症，则可以在完全早孕流产或流产后的头5天内开始使用Annovera进行避孕，而无需额外的备用避孕措施。如果从早孕流产或流产起已超过5天，则应遵循“在之前的周期中不使用激素避孕药”的说明，并且从早孕流产或流产开始到开始使用隔离方法的Annovera。

由于血栓栓塞的风险增加，故在妊娠中期流产或流产后4周内不应开始Annovera [参见禁忌症（ 4 ）和警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

分娩后：

Annovera不应在产后4周之前开始，并且仅在选择不进行母乳喂养的女性中开始。产后4周之前，血栓栓塞的风险增加[见禁忌症（ 4 ）和警告与注意事项（ 5.1 ）] 。

如果女性还没有怀孕，则在头7天开始产后4周或更长时间的Annovera应伴有在性交期间的另一种避孕方法，例如男性避孕套或杀精子剂。考虑在启动Annovera之前发生排卵和受孕的可能性。

母乳喂养的女性在断奶后才应使用Annovera。

与推荐方案的偏差

如果女性偏离推荐的用法，则可能会降低Annovera的避孕功效。 Annovera应在阴道中连续保留21天（3周）；然后应将Annovera从阴道中取出7天。在28天的周期中，Annovera离开阴道少于7天的偏差不会增加怀孕的风险。在28天的周期中，Annovera离开阴道超过7天会导致怀孕风险增加，建议在这些情况下使用备用避孕措施。与推荐方案的偏差可能导致新的阴道系统改变日[请参阅FDA批准的患者信息]。

疏忽驱逐或驱逐

Annovera可能会被意外开除。去除棉塞时，性交时或排便时劳损可能会导致意外驱逐。如果在阴道内使用21天之内不慎将阴道系统排出，并在2小时内更换阴道系统，则不应降低避孕功效，也不需要备用避孕方法。如果阴道系统意外排出，请用中性肥皂和温水清洗，用干净的布巾或纸巾冲洗并拍干，并尽快更换。

在连续使用21天期间，如果Annovera连续2小时以上或累计超过2小时（多次无意间被驱逐或驱逐出境共2小时）在阴道外，则使用备用避孕药，例如男性避孕套或使用杀精子剂，直到阴道系统连续进入阴道7天。不建议在使用Annovera期间使用联合激素避孕药（含有雌激素的避孕药）进行紧急避孕。

延长阴道系统的免费间隔

如果阴道系统自由间隔时间延长，请考虑怀孕的可能性，并让女性在性交期间使用备用避孕药，例如男性避孕套或杀精子剂，直到阴道系统连续7天进入阴道。不建议在使用Annovera期间使用联合激素避孕药（含有雌激素的避孕药）进行紧急避孕。

长期使用Annovera

如果Annovera在阴道中放置超过21天，则应将其取出7天，然后重新插入21天以恢复21/7时间表。

剂型和优势

阴道系统：在每个周期的21天中，每个Annovera在阴道内释放平均约0.15毫克/天的乙酸塞格列酮（SA）和0.013毫克/天的乙炔雌二醇（EE），最多可释放13个周期（共273天）。每个使用周期为28天，其中21天为进出，7天为出去。

Annovera（醋酸塞孕酮和乙炔雌二醇的阴道系统）是一种环形（环状），不可生物降解，柔软，不透明的白色避孕阴道系统，含有103 mg的SA和17.4 mg的EE。

Annovera的总直径为56毫米，横截面直径为8.4毫米。它包含2个直径约3.0毫米，长27毫米的通道，其中插入了含类固醇的核。核心直径为3 mm，其中一个单独释放SA，另一个则同时释放SA和EE。

每个Annovera均设计为最多可使用13个周期（1年）。

Annovera不是用天然橡胶乳胶制成的。

禁忌症

Annovera在已知患有以下疾病的女性中禁忌使用：

• 动脉或静脉血栓形成疾病的高风险。例如，以以下方面而闻名的女性：
  • 如果年龄超过35岁，请吸烟[请参阅盒装警告和警告及注意事项（ 5.1 ）]。
  • 有深静脉血栓形成或肺栓塞的病史或病史[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。
  • 患有脑血管疾病[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]。
  • 患有冠状动脉疾病[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]。
  • 患有心脏的血栓性瓣膜病或血栓性节律性疾病（例如，亚急性细菌性心内膜炎伴瓣膜病或房颤） [请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。
  • 有遗传性或获得性高凝病[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。
  • 患有无法控制的高血压或患有血管疾病的高血压[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）] 。
  • 患有35岁以上的糖尿病，患有高血压或血管疾病或其他终末器官损害的糖尿病，或持续时间超过20年的糖尿病[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ），（ 5.7 ）] 。
  • 患有局灶性神经系统症状的头痛，偏头痛伴有先兆的偏头痛，或超过35岁且患有任何偏头痛[请参见警告和注意事项（ 5.8 ）] 。
• 乳腺癌或其他对雌激素或孕激素敏感的癌症的当前或历史。
• 肝肿瘤，急性肝炎或严重（失代偿性）肝硬化[请参见警告和注意事项（ 5.2 ）和在特定人群中的使用（ 8.6 ）]。
• 未确诊的子宫异常出血[见警告和注意事项（ 5.9 ）] 。
• 对Annovera的任何成分过敏。报告的超敏反应包括：喉咙收缩，面部浮肿，荨麻疹，荨麻疹和喘息[见不良反应（ 6.1 ）] 。
• 由于丙氨酸转氨酶（ALT）升高的可能性，因此使用含有ombitasvir / paritaprevir / ritonavir的丙型肝炎药物组合（有或没有达沙布韦） [请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]。

警告和注意事项

血栓栓塞性疾病和其他血管疾病

使用Annovera时，女性发生静脉血栓形成事件（VTE）的风险增加。对于体重指数（BMI）> 29.0 kg / m 2的女性，只有有限的数据可用，因为报告了VTE后，该亚群已从临床试验中排除。

• 如果发生动脉或深静脉血栓形成事件，请停止Annovera。
• 如果出现无法解释的视力丧失，眼球突出，复视，乳头水肿或视网膜血管病变，请停止Annovera并立即评估视网膜静脉血栓形成。
• 在长时间固定期间停止Annovera。如果可行，请在大手术或其他已知VTE风险升高的手术之前和之后至少2周和4周内停止Annovera。
• 对于非母乳喂养的女性，在分娩后不早于4周开始使用Annovera。产后第三周后产后VTE的风险降低，而产后第三周后排卵的风险增加。
• 在开始Annovera之前，请评估过去的任何血栓形成或血栓栓塞性疾病的病史或家族病史，并考虑病史是否提示遗传性或获得性高凝病。女性患有动脉或静脉血栓性/血栓栓塞性疾病的高风险者禁忌使用Annovera [见禁忌症（ 4 ）] 。

动脉事件

CHC会增加心血管事件和脑血管事件（如中风和心肌梗塞）的风险。在年龄较大的女性（> 35岁），吸烟者和患有高血压，血脂异常，糖尿病或肥胖的女性中，这种风险更大。

Annovera在35岁以上吸烟的女性中禁用[见禁忌症（ 4 ）] 。吸烟会增加使用CHC引起严重心血管事件的风险。这种风险随着年龄的增长而增加，尤其是在35岁以上的女性中，并且随着吸烟数量的增加而增加。

静脉事件

使用CHC会增加VTE的风险，例如深静脉血栓形成和肺栓塞。 VTE的风险因素包括吸烟，肥胖和VTE家族史，以及其他禁止使用CHC的因素[见禁忌症（ 4 ）] 。虽然已经确定与使用CHC相关的VTE风险增加，但是在怀孕期间，尤其是在产后期间，VTE的发生率甚至更高（见图1 ）。据估计，使用CHC的女性的VTE发生率为每10,000妇女年3–12例。

在使用CHC的第一年和休息4周或更长时间后重新开始激素避孕时，发生VTE的风险最高。停止使用后，由于CHC引起的VTE风险逐渐消失。

图1显示了未怀孕且未使用CHC的女性，使用CHC的女性，怀孕的女性以及产后女性发生VTE的风险。要考虑发展VTE的风险：如果随访10,000名未怀孕且未使用CHC的女性1年，则其中1至5名女性会发展VTE。

图1

* CHC =激素组合避孕

**妊娠数据基于参考研究中的实际怀孕时间。根据模型假设怀孕持续时间为9个月，该比率为每10,000 WY为7到27。

肝病

肝功能受损

患有急性肝炎或严重（失代偿性）肝硬化的女性禁忌使用Annovera [参见禁忌症（ 4 ）] 。如果出现黄疸，则停止Annovera。急性肝试验异常可能需要停止使用Annovera，直到肝试验恢复正常并且已排除Annovera因果关系。

肝肿瘤

患有良性或恶性肝肿瘤的女性禁忌使用Annovera [参见禁忌症（ 4 ）] 。肝腺瘤与CHC的使用有关。估计可归因的风险为3.3个案例/ 100,000个CHC用户。肝腺瘤破裂可能会因腹腔内出血而导致死亡。

研究表明，长期（> 8年）CHC使用者患肝癌的风险增加。 CHC用户的肝癌归因风险小于百万分之一用户。

伴随丙型肝炎治疗的肝酶升高的风险

在包含ombitasvir / paritaprevir / ritonavir的丙型肝炎联合药物治疗方案的临床试验期间，有或没有达沙布韦，ALT升高均大于正常上限（ULN）的5倍，包括某些情况下大于ULN的20倍。女性在使用含乙炔雌二醇的药物（例如Annovera）中更为频繁。在开始用联合药物方案ombitasvir / paritaprevir / ritonavir联合或不联合达沙布韦治疗之前，应停用Annovera [参见禁忌症（ 4 ）] 。丙型肝炎联合药物治疗完成后约2周，可以重新开始Annovera。

高血压

患有不受控制的高血压或患有血管疾病的高血压女性禁忌使用Annovera [参见禁忌症（ 4 ）] 。对于所有女性，包括高血压控制良好的女性，应在例行就诊时监测血压，如果血压显着升高，则停止Annovera。

据报道，使用CHC的女性血压升高，而年龄较大的女性和使用时间延长的女性，血压升高的可能性更大。 CHC对血压的影响可能会因CHC中的孕激素而异。

与年龄有关的注意事项

心血管疾病的风险和患心血管疾病的危险因素的普及程度随年龄增长而增加。某些条件，例如吸烟和无先兆偏头痛，不禁止在年轻女性中使用CHC，是在35岁以上女性中使用的禁忌症[见禁忌症（ 4 ）和警告和注意事项（ 5.1 ）] 。考虑是否存在可能增加心血管疾病或VTE风险的潜在风险因素，尤其是对于35岁以上的女性启动Annovera之前，例如：

• 高血压
• 糖尿病
• 血脂异常
• 肥胖

胆囊疾病

研究表明，CHC使用者患胆囊疾病的相对危险性略有增加。使用CHC也可能使现有的胆囊疾病恶化。

过去与CHC相关的胆汁淤积病史预测，随后使用CHC会增加患病风险。有妊娠相关胆汁淤积病史的女性患CHC相关胆汁淤积症的风险可能增加。

不利的碳水化合物和脂质代谢作用

高血糖症

Annovera禁用于35岁以上的糖尿病女性或患有高血压，肾病，视网膜病，神经病，其他血管疾病的糖尿病女性，或糖尿病持续时间超过20年的女性[见禁忌症（ 4 ）] 。 Annovera可能会降低葡萄糖耐量。仔细监测正在服用Annovera的糖尿病前期和糖尿病女性。

血脂异常

考虑对血脂异常不受控制的女性采取替代避孕措施。 Annovera可能引起不良的脂质变化。

使用Annovera时，患有高甘油三酸酯血症或其家族病史的女性患胰腺炎的风险可能会增加。

头痛

患有局灶性神经系统症状的头痛或先兆偏头痛的女性以及35岁以上患有先兆偏头痛或不先兆的女性均禁用Annovera [见禁忌症（ 4 ）] 。

如果服用Annovera的妇女出现反复，持续或严重的新头痛，请评估病因并根据需要停药。

如果在使用CHC期间偏头痛的频率或严重性增加（可能是脑血管事件的前兆），请考虑停用Annovera（请参阅禁忌症（ 4 ）） 。

出血不规则和闭经

插入阴道系统时随时发生的出血和/或斑点被认为是“非计划的”出血/斑点。在无剂量的一周内阴道系统外流时发生的流血/斑点被认为是“预定的”出血。

计划外和计划内出血和发现

使用Annovera的女性可能会出现意外的（突破性）出血和斑点，尤其是在使用的第一个月内。如果计划外的出血持续存在或在先前的常规循环后出现，请检查是否有怀孕或恶性肿瘤等原因。如果排除病理和妊娠，出血不规则现象可能会随着时间的流逝或换成其他CHC而消失。

根据Annovera的两项临床功效试验的主题日记[请参阅临床试验经验（ 6.1 ）] ，每28天周期中有5-10％的女性经历了计划外的出血。对于那些经历了计划外出血和/或斑点的女性，在治疗周期1至13中，出现计划外出血和/或斑点的平均天数为每个周期1天或更短。共有41位受试者（1.7％）因月经失调而停止使用，包括月经不调，月经过多和异常戒断出血。

闭经和少月经

未怀孕并使用Annovera的女性可能会出现闭经。根据两项临床试验中长达13个周期的主题日记数据，使用Annovera的每个周期中，有3％至5％的女性发生闭经，在全部13个周期中，有0.9％的女性发生闭经。

如果计划的出血没有发生，请考虑怀孕的可能性。如果患者未遵守规定的用药时间表（在前21天中阴道系统摘除时间超过2小时，或者在无阴道系统7天后仍未更换），请考虑在首次使用时怀孕的可能性错过月经并进行妊娠试验。如果患者已遵守规定的给药时间表，并且连续2次未服药，请进行妊娠试验以排除妊娠。

一些女性在停止Annovera后可能会出现闭经或少经，特别是在已经存在这种情况的情况下。

萧条

仔细观察有抑郁症史的女性，如果抑郁症再次严重发作，则停止使用Annovera。关于CHC与抑郁症发作或现有抑郁症加重的关联数据有限。

宫颈癌

一些研究表明，CHC与宫颈癌或上皮内瘤变的风险增加有关。然而，这些发现在多大程度上是由于性行为和其他因素的差异而引起争议。

对结合球蛋白的影响

Annovera的雌激素成分可能会增加甲状腺素结合球蛋白，性激素结合球蛋白和皮质醇结合球蛋白的血清浓度。可能需要增加替代甲状腺激素或皮质醇治疗的剂量。

遗传性血管性水肿

在患有遗传性血管性水肿的女性中，外源性雌激素可能诱发或加剧血管性水肿的症状。

黄褐斑

使用Annovera可能会发生黄褐斑，尤其是在有妊娠黄褐斑病史的女性中。建议倾向于使用黄褐斑的女性在使用Annovera时避免暴露在阳光或紫外线辐射下。

毒性休克综合症（TSS）

阴道环使用者已经报告了TSS病例。 TSS与卫生棉条和某些屏障避孕药有关，在某些TSS情况下，戒酒者也使用卫生棉条。尚未确定使用阴道环和TSS之间的因果关系。在Annovera的临床试验中未发生TSS病例。如果患者表现出TSS的体征或症状，请考虑进行此诊断的可能性，移除Annovera并开始适当的医学评估和治疗。

阴道使用

一些女性在使用21天或在性交期间偶尔会意识到阴道系统，伴侣可能会在性交期间感觉到阴道系统。

没有有关将Annovera与隔膜，子宫颈帽和女性避孕套同时使用的信息。

Annovera可能不适用于某些条件使阴道更容易受到阴道刺激或溃疡的女性。据报道，使用其他避孕阴道装置的女性阴道和宫颈糜烂和/或溃疡。在某些情况下，该环粘附在阴道组织上，因此必须由医护人员将其移除。

不良反应

以下不良反应在标签的其他部分中已描述：

• 严重的心血管事件和中风[请参阅带框警告和警告和注意事项（ 5.1 ）]
• 血管事件[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
• 肝病[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

从三个13个周期的试验中获得了评估Annovera安全性的临床试验。其中一项试验完全在美国（15个地点）进行，另外两项是全球性研究，其中包括5个美国地点和7个国际地点（澳大利亚，巴西，智利，多米尼加共和国，芬兰，匈牙利，瑞典）。这三项试验均为开放标签，招募了18至40岁年龄段希望避孕的健康女性。在大约50％的入学率下，由于该子组中出现了两个VTE，BMI> 29 kg / m 2的女性被排除在外。总共有2308名女性贡献了21590个暴露周期进行安全评估，其中999个完成了13个周期。 209名BMI> 29 kg / m 2的受试者贡献了1,254个暴露周期，其中36名受试者完成了13个周期。受试者的人口统计学特征是：平均年龄26.7岁，平均BMI 24.1（16.0-41.5）kg / m 2 ； 67％来自美国。种族分布是71％的白人，14％的非洲裔美国人，4％的亚洲人和11％的其他人。西班牙裔人口占总人口的30％。

最常见的不良反应

表1总结了女性使用Annovera报告的最常见不良反应。该表显示了至少5％的受试者报告的不良反应。此外，有25％的受试者在使用Annovera期间报告至少有1次完全排出。

不良反应导致停药

在使用Annovera进行避孕的受试者中，有12％由于不良反应而退出临床试验。表2总结了导致停药的最常见不良反应。此外，有1.4％的受试者由于阴道系统排出而停止使用Annovera。

严重不良反应

≥2名受试者中发生的严重不良反应为：VTE（深静脉血栓形成，脑静脉血栓形成，肺栓塞）；精神病事件；药物超敏反应；和自然流产。

药物相互作用

以下各节提供了有关可与药物与CHC相互作用的数据的物质信息。关于可能影响Annovera的大多数药物相互作用的临床效果的信息很少。然而，基于这些药物的已知药代动力学作用，提出了使对避孕有效性或安全性的任何潜在不利影响最小化的临床策略。

请查阅所有同时使用的药物的认可产品标签，以获得有关与Annovera相互作用或代谢酶或转运蛋白系统发生改变的可能性的更多信息。

其他药物对联合激素避孕药的作用

减少CHC的全身暴露并可能减少Annovera功效的物质：表3包含证明与CHC有重要药物相互作用的物质。

在Annovera中，增加CHC的全身暴露量并可能增加暴露于雌激素和/或孕激素的物质：阿托伐他汀或瑞舒伐他汀与某些含有EE的CHC共同给药会使EE的全身暴露量增加约20–25％。抗坏血酸和对乙酰氨基酚可能会抑制结合，从而增加血浆EE浓度。 CYP3A4抑制剂（例如伊曲康唑，伏立康唑，氟康唑，葡萄柚汁或酮康唑）可能会增加Annovera的雌激素和/或孕激素成分的全身暴露。

人类免疫缺陷病毒（HIV）/丙型肝炎病毒（HCV）蛋白酶抑制剂和非核苷逆转录酶抑制剂：当CHC与某些HIV蛋白酶抑制剂共同施用时，已注意到雌激素和/或孕激素的全身暴露显着减少，奈非那韦，利托那韦，达鲁那韦/利托那韦，（fos）amprenavir /利托那韦，洛匹那韦/利托那韦和替普那韦/利托那韦），某些HCV蛋白酶抑制剂（例如boceprevir和telaprevir）以及一些非核苷类逆转录酶抑制剂（例如奈韦拉平） ）。

相反，当将CHC与某些其他HIV蛋白酶抑制剂（例如，茚地那韦和阿扎那韦/利托那韦）以及其他非核苷类逆转录酶抑制剂（例如，CHS）共同给药时，已注意到雌激素和/或孕激素的全身暴露显着增加。依那韦）。

激素组合避孕药对其他药物的影响

表4提供了与CHC共同使用的重要药物相互作用信息。

Annovera使用阴道产品

在与Annovera进行的药物相互作用研究以及同时使用三种不同配方的阴道咪康唑时，使用水性阴道咪康唑乳膏不会导致阴道系统接触EE或SA的情况发生变化。但是，使用1天或3天的油基咪康唑栓剂可使EE的总暴露量增加高达67％，SA的总暴露量增加32％。考虑到对阴道系统性能的潜在长期影响，Annovera的使用不应同时使用油基阴道栓剂。如果需要治疗阴道疾病，可以在阴道系统中同时使用水基阴道乳膏或口服疗法[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

润滑剂：水性阴道润滑剂对Annovera没有影响；但是，油基（包括有机硅基）阴道润滑剂会改变阴道系统和/或暴露于EE和SA，因此不应使用。

Annovera的使用与由天然橡胶乳胶，聚异戊二烯和聚氨酯制成的男用避孕套兼容。

尚未研究过使用棉塞对Annovera SA和EE全身暴露的影响。

与HCV联合疗法同时使用-肝酶升高

由于可能导致ALT升高，因此请勿将Annovera与含有ombitasvir / paritaprevir / ritonavir的HCV药物组合同时使用或不联合使用dasabuvir，因为它们可能导致ALT升高[参见禁忌症（ 4 ）和警告和注意事项（ 5.3 ）] 。

干扰实验室测试

避孕类固醇的使用可能会影响某些实验室测试的结果，例如凝血因子，脂质，葡萄糖耐量和结合蛋白。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

流行病学研究和荟萃分析未发现在怀孕前或怀孕初期接触CHC后生殖器或非生殖器出生缺陷（包括心脏异常和四肢复位缺陷）的风险增加。

在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2–4％和15–20％。

如果发生怀孕，请终止Annovera，因为在怀孕期间没有理由使用CHC。

数据

人数据

尚未有关于在孕妇中使用Annovera的研究。

哺乳期

风险摘要

母乳中存在避孕激素和/或代谢产物。 CHC可以减少母乳喂养女性的产奶量。这种减少可以随时发生，但一旦确定母乳喂养就不太可能发生。建议女性护理人员使用另一种避孕方法，直到她停止母乳喂养[见剂量和用法（ 2.2 ）] 。

数据

人数据

尚无关于在哺乳期女性中使用Annovera的研究。已经对母乳喂养的醋酸西格列酮植入物的母乳喂养进行了两项研究，结果表明醋酸西格列酮植入物的水平低于Annovera。孕妇血清中最高141 pg / mL与婴儿暴露中最高7 pg / mL有关。在醋酸塞格列酮植入物组和对照组之间的婴儿中，未观察到喂养，生长和发育的安全信号。

儿科用

Annovera的安全性和功效已在育龄妇女中确立。预计18岁以下的青春期后青少年与18岁以上的使用者的功效相同。未指示初潮前使用Annovera。

老人用

尚未对更年期达到这一年龄的女性进行过研究。

肝功能不全

尚无研究评估肝功能损害对Annovera处置的影响。但是，肝功能不全患者中的类固醇激素代谢可能较差。 Acute or chronic disturbances of liver function may necessitate the discontinuation of CHC use until markers of liver function return to normal and CHC causation has been excluded [See Contraindications ( 4 ) and Warnings and Precautions ( 5.2 )] .

肾功能不全

No studies were conducted in subjects with renal impairment; Annovera is not recommended in patients with renal impairment.

Body Mass Index (BMI)/Body Weight

The safety and efficacy of Annovera in females with a BMI >29 kg/m 2 have not been adequately evaluated because this subpopulation was excluded from the clinical trials after 2 VTEs occurred in females with a BMI > 29 kg/m 2 [see Adverse Reactions ( 6.1 ) and Clinical Studies ( 14 )] . Higher body weight is associated with lower systemic exposure of SA and EE [see Clinical Pharmacology ( 12.3 )] .

过量

There have been no reports of serious ill effects from overdose of CHCs.过量可能导致女性撤药出血和恶心。 In case of suspected overdose, all Annovera vaginal systems should be removed and symptomatic treatment given.

Annovera Description

Annovera (segesterone acetate and ethinyl estradiol vaginal system) is a toroidal-shaped (ring), nonbiodegradable, flexible, opaque white vaginal system containing two active components, a progestin, segesterone acetate, and an estrogen, ethinyl estradiol. When placed in the vagina, each Annovera releases an approximate average 0.15 mg/day of segesterone acetate and 0.013 mg/day of ethinyl estradiol over the 21 days in-use period of each cycle for up to 13 cycles (total of 273 days). Each cycle is 28 days, with 21 days in and 7 days out.

The inactive ingredients are dibutyltin dilaurate, silicone elastomers, silicone medical adhesive, and titanium dioxide. The elastomers are all methyl siloxane-based polymers.

The vaginal system body has an overall diameter of 56 mm and a cross-sectional diameter of 8.4 mm. It contains two channels of approximately 3.0 mm diameter and 27 mm length into which steroid-containing cores are inserted. Each Annovera contains 103 mg of SA distributed throughout both cores and 17.4 mg of EE distributed throughout only one core. The core containing 40% SA and 12% EE of its mass is 3 mm in diameter and 18 mm in length. The core containing 50% SA of its mass is 3 mm in diameter and 11 mm in length. Contact between the cores and the vaginal system body is fixed by coating the channels with silicone medical adhesive before introducing the cores. After insertion of the cores, the channels are sealed with the silicone medical adhesive.

The structural formulas, and properties for the active components are shown below:

STRUCTURAL FORMULAS:

Segesterone Acetate (SA)

Ethinyl Estradiol (EE)

PROPERTIES:

Established Name: Segesterone Acetate

Chemical Name: 16-methylene-17α-acetoxy-19-nor-pregn-4-ene-3,20-dione

Molecular Formula: C 23 H 30 O 4

Molecular Weight: 370.5

Physical Form: White, or yellowish white powder

Solubility: Slightly soluble in n-hexane, soluble in ethyl acetate and methanol, freely soluble in acetone (USP classification)

Melting Point: 173ºC–177ºC

Established Name: Ethinyl Estradiol

Chemical Name: 19-Nor-17α -pregna-1,3,5(10)-trien-20-yne-3,17-diol

Molecular Formula: C 20 H 24 O 2

Molecular Weight: 296.4

Physical Form: White to slightly yellowish-white crystalline powder

Solubility: Practically insoluble in water, freely soluble in alcohol, it dissolves in alkaline solution

Melting Point: 181ºC–185ºC

The steroids diffuse out of the vaginal system with release rates that vary over time. Based on in vitro data, the daily release rates of SA and EE are higher during each initial 24–48 hours of use achieving a somewhat lower steady-state with continued use over the subsequent days in each cycle. The vaginal system is designed to be used for 13 cycles (1 year) on a 21/7 days in/out schedule. The total in-use time with the 21/7 days in/out schedule over 13 cycles is 273 days. Based on the residual amount of drug in vaginal systems used in clinical trials over 13 cycles, a total of 41.3 mg of SA and 3.4 mg of EE are released over this period. This translates to an approximate average daily dose of 0.15 mg of segesterone acetate and 0.013 mg of ethinyl estradiol with higher release rate expected at the beginning of dosing and a lower release rate toward the end.

Annovera - Clinical Pharmacology

作用机理

CHCs lower the risk of becoming pregnant primarily by suppressing ovulation.

药效学

心脏电生理学

The effect of SA on the QTc interval was evaluated in a Phase 1 randomized, placebo and positive controlled, double-blind, single-dose, three-period, crossover thorough QTc study in 44 healthy adult female subjects. At the single intravenous bolus dose which produces 4.5-fold the therapeutic serum concentrations of SA achieved with Annovera, SA did not prolong the QTc interval to any clinically relevant extent.

药代动力学

吸收性

The pharmacokinetics (PK) of Annovera were determined in 39 women who used Annovera for up to 13 cycles. Following vaginal administration, SA and EE were absorbed into systemic circulation with median T max of about 2 hours in Cycle 1, Cycle 3, and Cycle 13. Concentrations of both components declined after T max and became more constant after 96 hours post-dose. Over subsequent cycles of use, the peak serum concentrations of SA and EE declined. Serum concentration-time profiles of SA and EE for Cycles 1, 3, and 13 of Annovera use are provided in Figure 2 and Figure 3 with PK parameters summarized in Table 5 and Table 6 .

Figure 2: Mean SA and EE Serum Concentrations Delivered by Annovera Over 21 Days of Dosing for Cycles 1, 3, and 13

Figure 3: Mean SA and EE Serum Concentrations Delivered by Annovera Over the First 48 Hours of Dosing for Cycles 1, 3, and 13

分配

The volume of distribution of SA is 19.6 L/kg. SA is approximately 95% bound to human serum proteins and has negligible binding affinity for sex hormone-binding globulin (SHBG). EE is highly protein bound but not specifically bound to serum albumin (98.5%) and induces an increase in the serum concentrations of SHBG.

代谢

In vitro data show that both SA and EE are metabolized by the cytochrome P450 (CYP) 3A4 isoenzyme. In human serum, two oxidative metabolites (5α-dihydro- and 17α-hydroxy-5α-dihydro metabolites) constitute 50% of exposure relative to SA. Both metabolites are not considered as active metabolites with EC 50 to progesterone receptor 10-fold higher than that of SA. EE is primarily metabolized by aromatic hydroxylation, but a wide variety of hydroxylated and methylated metabolites are formed. These are present as free metabolites and as sulfate and glucuronide conjugates. The hydroxylated EE metabolites have weak estrogenic activity.

排泄

The mean (SD) half-life of SA is 4.5 (3.4) hours. EE is known to be excreted in the urine and feces as glucuronide and sulfate conjugates, and it undergoes enterohepatic recirculation. The mean (SD) half-life of EE is 15.1 (7.5) hours.

特定人群

Body Mass Index (BMI)

Higher body weight associates with lower systemic exposure of SA and EE. In a PK study conducted in 18 females with BMI <25 (16.89–24.34) kg/m 2 and 21 females with BMI >25 (25.15–37.46) kg/m