Apadaz的适应症和用法

Apadaz用于短期（不超过14天）急性疼痛的治疗，这种疼痛严重到需要使用阿片类镇痛药且替代疗法不足的程度。

使用限制
由于存在成瘾，滥用和滥用阿片类药物的风险，即使以推荐的剂量使用[见警告和注意事项（5.1） ]，也应将Apadaz保留用于有替代治疗选择的患者[例如，非阿片类镇痛药]：

• 尚未被容忍，或预计不会被容忍，
• 没有提供足够的镇痛作用，或者没有提供足够的镇痛作用。

Apadaz用法用量

重要剂量和管理说明

• 根据个体患者的治疗目标，在最短的时间内使用最低的有效剂量[请参阅警告和注意事项（5） ]。在24小时内，Apadaz和任何伴随的对乙酰氨基酚产品的总剂量不应超过4000毫克对乙酰氨基酚。
• 考虑到患者的疼痛程度，患者反应，先前的止痛治疗经验以及成瘾，滥用和误用的危险因素，分别为每个患者启动给药方案[请参阅警告和注意事项（5.1） ]。
• 密切监测患者的呼吸抑制，尤其是在开始治疗的最初24-72小时内，并在服用Apadaz的剂量增加后，并相应地调整剂量[参见警告和注意事项（5.3） ]。

初始剂量

使用阿达帕兹作为第一种阿片类镇痛药
根据疼痛需要，每4至6小时以1至2片Apadaz开始治疗。剂量在24小时内不得超过12片。

从其他阿片类药物向阿帕达兹的转化

患者之间的阿片类药物和阿片类药物效价存在差异。因此，在确定Apadaz的每日总剂量时，建议采取保守的方法。低估患者24小时Apadaz的剂量比高估24小时Apadaz的剂量和处理因过量引起的不良反应更为安全。

从酒石酸氢可酮/对乙酰氨基酚转化为阿帕达斯
如表1所示，患者可以从速释氢可酮酒石酸氢可酮/对乙酰氨基酚转换为Apadaz的给药方案。

滴定和维持治疗

单独滴定Apadaz的剂量，以提供足够的镇痛作用并最大程度地减少不良反应。不断重新评估接受Apadaz治疗的患者，以评估疼痛控制的维持情况和不良反应的相对发生率，并监测成瘾，滥用或滥用的发生[参见警告和注意事项（5.1） ]。在改变止痛要求（包括初始滴定）期间，处方者，医疗团队的其他成员，患者以及护理人员/家庭之间的频繁交流非常重要。

如果剂量稳定后疼痛程度增加，请尝试在增加Apadaz剂量之前确定疼痛加剧的根源。如果观察到与阿片类药物有关的不良反应，请考虑减少剂量。调整剂量以在疼痛和阿片类药物相关的不良反应之间取得适当的平衡。

Apadaz和任何伴随的对乙酰氨基酚产品的总剂量在24小时内不得超过4000毫克对乙酰氨基酚。

Apadaz停产

当定期服用Apadaz且可能有身体依赖的患者不再需要使用Apadaz进行治疗时，请逐渐减少剂量，每2至4天逐渐减少25％至50％，同时仔细监测停药的体征和症状。如果患者出现这些症状或体征，可通过增加减小之间的间隔，减小剂量的变化量或两者，将剂量提高到先前的水平并逐渐减量。请勿在身体依赖的患者中突然停用Apadaz [请参阅警告和注意事项（5.16） ，药物滥用和依赖（9.3） ]。

剂型和优势

速释片。

• 胶囊状的白色药片，一侧刻有“ KP201”，另一侧刻有“ 445”，含有4.08 mg苯氢可待因酮（相当于4.45 mg盐酸苯氢可待酮）和325 mg对乙酰氨基酚。
• 胶囊状的白色药片，在一侧刻有“ KP201”，在另一侧刻有空白，其中含有6.12 mg苯并氢可酮（相当于6.67 mg盐酸苯氢可待酮）和325 mg对乙酰氨基酚。
• 胶囊状的白色药片，在一侧刻有“ KP201”，在另一侧刻有“ 890”，含有8.16 mg苯氢可酮（相当于8.90 mg盐酸苯氢可待酮）和325 mg对乙酰氨基酚。

禁忌症

Apadaz禁用于以下患者：

• 严重的呼吸抑制[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 在不受监视的环境中或没有复苏设备的情况下进行的急性或重症支气管哮喘[请参阅警告和注意事项（5.8） ]
• 已知或怀疑的胃肠道梗阻，包括麻痹性肠梗阻[请参阅警告和注意事项（5.14） ]
• 对氢可待因酮或对乙酰氨基酚或本产品的任何其他成分（例如过敏反应）的超敏性[参见警告和注意事项（5.13） ，不良反应（6） ]

警告和注意事项

上瘾，滥用和滥用

Apadaz含有苯并二氢可待因酮（附表II管制物质）。作为阿片类药物，Apadaz使使用者面临上瘾，滥用和滥用的风险[参见药物滥用和依赖性（9） ]。

尽管任何人上瘾的风险尚不明确，但可能在适当处方Apadaz的患者中发生。如果滥用或滥用药物，则可能以推荐剂量上瘾。

在开处方Apadaz之前，应评估每个患者的阿片类药物成瘾，滥用或滥用的风险，并监测所有接受Apadaz的患者的这些行为和状况的发展。具有个人或家庭药物滥用史（包括吸毒或酗酒或成瘾）或精神疾病（如严重抑郁症）的患者的风险增加。但是，这些潜在风险不应妨碍任何给定患者的疼痛适当管理。可能会给风险较高的患者开处方阿片类药物（如Apadaz），但在此类患者中使用时，必须对Apadaz的风险和正确使用进行深入的咨询，并密切监视成瘾，滥用和滥用的迹象。

阿片类药物是吸毒者和成瘾性疾病患者所寻求的，并且会被转用于刑事犯罪。处方或配发Apadaz时请考虑这些风险。减少这些风险的策略包括开出最小剂量的适当药物，并建议患者正确处置未使用的药物[请参阅患者咨询信息（17） ]。请与当地的州专业许可委员会或州控制的物质管理局联系，以获取有关如何预防和检测此产品的滥用或转移的信息。

阿片类镇痛风险评估和缓解策略（REMS）

为确保阿片类镇痛药的益处超过成瘾，滥用和滥用的风险，美国食品药品监督管理局（FDA）要求对这些产品进行风险评估和缓解策略（REMS）。根据REMS的要求，拥有获批准的阿片类镇痛药的制药公司必须向医疗保健提供者提供符合REMS要求的教育计划。强烈建议医疗保健提供者执行以下所有操作：

• 完成由认可的继续教育（CE）提供者提供的REMS兼容教育计划，或另一种教育计划，其中包括涉及疼痛患者管理或支持的FDA医疗保健提供者教育蓝图的所有要素。
• 每次处方这些药物时，应与患者和/或其看护者讨论安全使用，严重风险以及阿片类镇痛药的适当存储和处置。可通过以下链接获得《患者咨询指南》（PCG）： www.fda.gov/OpioidAnalgesicREMSPCG
• 向患者及其护理人员强调阅读每次分配给阿片类镇痛剂时将从其药剂师那里获得的《用药指南》的重要性。
• 考虑使用其他工具改善患者，家庭和社区的安全，例如加强患者处方者责任的患者处方者协议。

要获得有关阿片类镇痛药REMS的更多信息以及REMS CME / CE认证列表，请致电1-800-503-0784，或登录www.opioidanalgesicrems.com 。 FDA蓝图可在www.fda.gov/OpioidAnalgesicREMSBlueprint上找到。

危及生命的呼吸抑制

据报告，即使使用阿片类药物，严重，威胁生命或致命的呼吸抑制也是如此。如果不立即识别和治疗呼吸抑制，可能会导致呼吸停止和死亡。呼吸抑制的管理可能包括密切观察，支持措施和使用阿片类药物拮抗剂，具体取决于患者的临床状况[参见剂量过量（10） ]。阿片类药物引起的呼吸抑制导致的二氧化碳（CO2）滞留会加剧阿片类药物的镇静作用。

尽管在使用Apadaz的任何时候都可能发生严重的，威胁生命的或致命的呼吸抑制，但在治疗开始或剂量增加后风险最大。密切监测患者的呼吸抑制，尤其是在开始使用Apadaz以及增加剂量的治疗后的最初24-72小时内。

为了降低呼吸抑制的风险，必须适当剂量的Apadaz剂量和滴定[参见剂量和用法（2） ]。从另一类阿片类药物治疗患者时，高估Apadaz剂量可能导致第一剂致命的过量。意外摄入甚至一剂Apadaz，尤其是儿童，都可能因过量服用氢可酮而导致呼吸抑制和死亡。阿片类药物可引起与睡眠有关的呼吸系统疾病，包括中枢性睡眠呼吸暂停（CSA）和与睡眠有关的低氧血症。阿片类药物的使用以剂量依赖性方式增加了CSA的风险。对于患有CSA的患者，请考虑使用最佳方法来降低阿片类药物的剂量以减少阿片类药物的使用量[请参阅剂量和用法（2.1） ]。

新生儿阿片类药物戒断综合征

怀孕期间长期使用Apadaz可能导致新生儿停药。与成人类鸦片戒断综合征不同，新生儿类鸦片戒断综合征如果不得到认可和治疗，可能会危及生命，并且需要根据新生儿科专家制定的方案进行管理。观察新生儿的新生儿阿片戒断综合征的征兆，并据此进行处理。建议孕妇长时间使用阿片类药物有新生儿阿片戒断综合症的风险，并确保可获得适当的治疗[见在特定人群中使用（8.1） ，患者咨询信息（17） ]。

同时使用或停用细胞色素P450 CYP3A4抑制剂和诱导剂的风险

Apadaz与CYP3A4抑制剂（例如大环内酯类抗生素（例如红霉素），唑类真菌剂（例如酮康唑）和蛋白酶抑制剂（例如利托那韦））并用可能会增加氢可酮的血浆浓度并延长阿片类药物的不良反应会导致潜在的致命性呼吸抑制[请参阅警告和注意事项（5.3） ]，尤其是在达到稳定剂量的Apadaz后添加抑制剂时。同样，在接受Apadaz治疗的患者中停用CYP3A4诱导剂（如利福平，卡马西平和苯妥英钠）可能会增加氢可酮血浆浓度并延长阿片类药物的不良反应。在Apadaz治疗的患者中使用Apadaz和CYP3A4抑制剂或停用CYP3A4诱导剂时，应频繁监测患者并考虑减少Apadaz的剂量，直至达到稳定的药物作用[见药物相互作用（7） ]。

Apadaz与CYP3A4诱导剂的同时使用或CYP3A4抑制剂的停用可能降低氢可酮血浆浓度，阿片类药物疗效或可能导致对氢可酮产生身体依赖性的患者出现戒断综合征。当将Apadaz与CYP3A4诱导剂一起使用或停用CYP3A4抑制剂时，应经常监测患者，并在需要维持足够的镇痛或出现阿片类药物戒断症状时考虑增加阿片类药物的剂量[见药物相互作用（7） ]。

对乙酰氨基酚肝毒性

Apadaz含有对乙酰氨基酚。对乙酰氨基酚与急性肝功能衰竭相关，有时会导致肝移植和死亡。多数肝损伤病例与对乙酰氨基酚的使用有关，剂量超过每天4000毫克，并且经常涉及一种以上含对乙酰氨基酚的产品[见过量（10） ]。由于患者试图获得更多的疼痛缓解或在不知不觉中服用其他含对乙酰氨基酚的产品，过量摄入对乙酰氨基酚可能有意造成自残或无意。

患有潜在肝病的患者和服用对乙酰氨基酚摄入酒精的患者发生急性肝衰竭的风险更高。

指导患者在包装标签上寻找“对乙酰氨基酚”或“ APAP”，不要使用一种以上含有对乙酰氨基酚的产品。指导患者每天摄入超过4000毫克的对乙酰氨基酚，即使他们感觉良好，也应立即就医。

与苯二氮卓类或其他中枢神经系统抑制剂同时使用的风险

Apadaz与苯并二氮杂卓或其他中枢神经系统抑制剂（例如非苯二氮卓镇静剂/催眠药，抗焦虑药，镇定剂，肌肉松弛剂，全身麻醉剂，抗精神病药，其他阿片类药物，酒精）并用会导致镇静，呼吸抑制，昏迷甚至死亡）。由于存在这些风险，因此这些药物应同时开具处方，以供其他治疗选择不足的患者使用。

观察性研究表明，与单独使用阿片类镇痛药相比，同时使用阿片类镇痛药和苯二氮卓类药物会增加与药物相关的死亡风险。由于具有相似的药理特性，可以合理预期与其他使用阿片类镇痛药的中枢神经系统抑制药同时使用的风险相似[见药物相互作用（7） ]。

如果决定与阿片类镇痛药同时开具苯二氮杂或其他中枢神经系统抑制剂，则应开出最低有效剂量和最短持续使用时间。在已经接受阿片类镇痛药的患者中，开处方的苯二氮卓类或其他中枢神经系统抑制剂的起始剂量要比不存在阿片类药物时要低，并根据临床反应进行滴定。如果已经服用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂的患者开始使用阿片类镇痛剂，则应开始降低阿片类镇痛剂的初始剂量，并根据临床反应进行滴定。密切关注患者的呼吸抑制和镇静症状和体征。

就将Apadaz与苯并二氮杂或其他中枢神经系统抑制剂（包括酒精和非法药物）一起使用时，向患者和护理人员提供有关呼吸抑制和镇静风险的建议。建议患者不要驾驶或操作重型机械，直到确定同时使用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂为止。筛查患者是否存在药物滥用疾病的风险，包括阿片类药物滥用和滥用，并警告他们与使用其他中枢神经系统抑制剂（包括酒精和非法药物）相关的过量服用和死亡风险
药物[请参阅药物相互作用（7） ，患者咨询信息（17） ]。

慢性肺病患者或老年人，恶病质或虚弱患者的危及生命的呼吸抑制

禁忌在不受监测的情况下或在没有复苏设备的情况下，在急性或重度支气管哮喘患者中使用Apadaz。

慢性肺病患者：经Apadaz治疗的患有严重的慢性阻塞性肺疾病或肺心病的患者，以及呼吸储备，低氧，高碳酸血症或既往存在呼吸抑制的患者，其呼吸道驱动力降低的风险增加，包括呼吸暂停，即使使用推荐剂量的Apadaz [请参阅警告和注意事项（5.3） ]。

老年，恶病质或虚弱的患者：与年轻，健康的患者相比，老年人，恶病质或虚弱的患者更有可能发生危及生命的呼吸抑制，因为他们可能已经改变了药代动力学或改变了清除率[请参阅警告和注意事项（5.3） ] 。

密切监视此类患者，尤其是在启动和滴定Apadaz以及与其他抑制呼吸的药物同时使用Apadaz时[见警告和注意事项（5.3） ]。或者，考虑在这些患者中使用非阿片类镇痛药。

肾上腺功能不全

据报道，使用阿片类药物导致肾上腺皮质功能不全的病例，多于使用一个月以上。肾上腺功能不全的表现可能包括非特异性症状和体征，包括恶心，呕吐，厌食，疲劳，虚弱，头晕和低血压。如果怀疑肾上腺功能不全，请尽快通过诊断测试确认诊断。如果诊断出肾上腺功能不全，请使用生理替代剂量的皮质类固醇治疗。使患者断奶，以使肾上腺功能恢复，并继续皮质类固醇治疗直至肾上腺功能恢复。可以尝试使用其他阿片类药物，因为有些病例报道使用了其他阿片类药物，但没有肾上腺功能不全的复发。可用的信息不能确定任何特定的阿片类药物更可能与肾上腺功能不全有关。

严重低血压

Apadaz可能导致非卧床患者严重低血压，包括体位性低血压和晕厥。降低血压或同时服用某些中枢神经系统抑制药（例如吩噻嗪或全身麻醉剂）已使维持血压的能力受到损害的患者风险增加[见药物相互作用（7） ]。在开始或滴定Apadaz剂量后，监测这些患者的低血压迹象。

在循环休克患者中，Apadaz可能会引起血管舒张，从而进一步降低心输出量和血压。循环休克患者应避免使用Apadaz。

严重的皮肤反应

对乙酰氨基酚很少会引起严重的皮肤反应，例如急性全身性皮疹性脓疱病（AGEP），史蒂文斯-约翰逊综合症（SJS）和中毒性表皮坏死溶解（TEN），这可能是致命的。告知患者严重的皮肤反应迹象，并在出现皮疹或其他任何超敏反应迹象时停止使用。

颅内压增高，脑肿瘤，头部受伤或意识受损的患者使用的风险

对于可能易受颅内CO2滞留影响的患者（例如，那些有颅内压升高或脑肿瘤的证据的患者），Apadaz可能会降低呼吸驱动力，并且所产生的CO2滞留会进一步增加颅内压。监视此类患者的镇静和呼吸抑制迹象，尤其是在开始使用Apadaz进行治疗时。

阿片类药物也可能使头部受伤患者的临床病情变得模糊。避免在意识障碍或昏迷患者中使用Apadaz。

过敏/过敏反应

上市后有对乙酰氨基酚使用引起过敏和过敏反应的报道。临床体征包括面部，口腔和喉咙肿胀，呼吸窘迫，荨麻疹，皮疹，瘙痒和呕吐。很少有关于危及生命的过敏反应的报道，需要紧急医疗救助。

指导患者立即停用Apadaz片剂，如果遇到这些症状，请就医。对于对乙酰氨基酚过敏的患者，请勿开处方Apadaz片剂。

胃肠道疾病患者的使用风险

Apadaz是已知或怀疑胃肠道梗阻（包括麻痹性肠梗阻）的患者的禁忌症。

来自Apadaz的氢可酮可能会导致Oddi括约肌痉挛。阿片类药物可能导致血清淀粉酶增加。监测包括急性胰腺炎在内的胆道疾病患者的症状是否恶化。

癫痫病患者的癫痫发作风险增加

来自Apadaz的氢可酮可能会增加癫痫发作患者的癫痫发作频率，并可能增加在其他与癫痫发作相关的临床环境中发生癫痫发作的风险。监测有癫痫病史的患者在Apadaz治疗期间癫痫发作控制恶化。

退出

在接受完全阿片类激动剂镇痛剂（包括Apadaz）的患者中，避免使用混合的激动剂/拮抗剂（例如喷他佐辛，纳布啡和丁吗啡醇）或部分激动剂（例如丁丙诺啡）镇痛剂。[请参见药物相互作用（7） ]。在这些患者中，混合的激动剂/拮抗剂和部分激动剂止痛药可能会降低止痛作用和/或使戒断症状加重。

停用Apadaz时，逐渐减少剂量[参见剂量和用法（2.5） ]。请勿突然停用Apadaz [请参阅药物滥用和依赖性（9.3） ]。

驾驶和操作机械的风险

Apadaz可能会损害执行潜在危险活动（如驾驶汽车或操作机器）所需的智力或身体能力。警告患者不要驾驶或操作危险的机器，除非他们能够耐受Apadaz的作用并且知道他们将如何对药物做出反应[请参阅患者咨询信息（17） ]。

不良反应

在其他部分中描述或更详细地描述了以下严重不良反应：

• 上瘾，滥用和滥用[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 危及生命的呼吸抑制[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 新生儿阿片类药物戒断综合征[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 肝毒性[参见警告和注意事项（5.6） ]
• 与苯二氮卓类药物和其他中枢神经系统抑制剂的相互作用[见警告和注意事项（5.7） ]
• 肾上腺功能不全[请参阅警告和注意事项（5.9） ]
• 严重低血压[请参阅警告和注意事项（5.10） ]
• 严重的皮肤反应[请参阅警告和注意事项（5.11） ]
• 过敏反应和其他超敏反应[请参阅警告和注意事项（5.13） ]
• 胃肠道不良反应[请参阅警告和注意事项（5.14） ]
• 癫痫发作[请参阅警告和注意事项（5.15） ]
• 提款[请参阅警告和注意事项（5.16） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在六项1期研究中评估了Apadaz的安全性，其中共有200名健康成人受试者至少接受一次口服Apadaz剂量。这些研究中报告的最常见AE（> 5％）是：恶心（21.5％），嗜睡（18.5％），呕吐（13.0％），便秘（12.0％），瘙痒（11.5％），头晕（7.5％）和头痛（6.0％）。

在Apadaz的单剂量或重复剂量临床试验中，发生以下不良反应，发生率为1％至5％。

胃肠道疾病：腹胀，腹痛，肠胃气胀
一般疾病和给药部位情况：虚弱
神经系统疾病：晕厥前，震颤
呼吸，胸和纵隔疾病：呼吸困难
血管疾病：潮热，低血压
不良反应的发生率低于1％ ：以下列出了发生的与临床相关的不良反应
在Apadaz临床试验中发病率低于1％。
眼疾：眼瘙痒
胃肠道疾病：腹泻，胃食管反流病，呕血
一般疾病和给药部位情况：胸部不适
感染和侵染：鼻炎
神经系统疾病：感觉不足，晕厥
精神疾病：躁动，欣快情绪，噩梦

上市后经验

在批准使用氢可酮期间发现了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

5-羟色胺综合症：在与阿片类药物同时使用5-羟色胺能药物的过程中，已经报告了5-羟色胺综合症的病例，这可能危及生命。

肾上腺皮质功能不全：阿片类药物使用引起肾上腺皮质功能不全的病例已有报道，超过一个月的使用时间更为频繁。

过敏反应：据报道，阿帕达兹中含有过敏性物质。

雄激素缺乏症：长期使用阿片类药物已发生雄激素缺乏症[见临床药理学（12.2） ]。

药物相互作用

表2包括与Apadaz具有临床意义的药物相互作用。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要
怀孕期间长期使用阿片类镇痛药可能会导致新生儿阿片类戒断综合征[见警告和注意事项（5.4） ]。尚无有关妊娠期间使用氢可酮或Apadaz的人类数据来告知任何与药物相关的风险。但是，使用Apadaz可能会导致新生儿阿片类药物停药以及妊娠和分娩期间的其他不良反应[请参见临床注意事项]。

怀孕期间口服对乙酰氨基酚的已发表研究尚未报告与主要先天性畸形相关。苯并氢可酮或苯并氢可酮与对乙酰氨基酚的组合尚未在动物中进行生殖或发育毒理学研究。来自已发表文献的大鼠和小鼠生殖和发育研究确定了对乙酰氨基酚在临床相关剂量下的不良反应。用对乙酰氨基酚的剂量约等于人类最大每日剂量（MHDD）来治疗妊娠大鼠，显示出胎儿毒性的证据，并且胎儿的骨骼变异增加。在另一项研究中，在妊娠大鼠和胎儿的肝脏和肾脏中均观察到坏死，其剂量约等于MHDD。在临床剂量范围内用对乙酰氨基酚治疗的小鼠和大鼠中，据报道对生殖能力有累积的不良影响。在小鼠中，观察到父母配对的产仔数减少，以及发育迟缓，后代精子异常和下一代出生体重降低。在大鼠中，子宫内暴露于对乙酰氨基酚后雌性生育力下降[见数据]。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项
胎儿/新生儿不良反应
怀孕期间出于医学或非医学目的长期使用阿片类镇痛药可能会导致新生儿和新生儿出生后不久的阿片类戒断综合征对身体产生依赖性。

新生儿阿片类药物戒断综合征表现为烦躁不安，活动过度和异常的睡眠方式，高音哭闹，震颤，呕吐，腹泻和体重增加。新生儿阿片类药物戒断综合征的发作，持续时间和严重程度根据使用的特定阿片类药物，使用时间，最后一次母体使用的时间和数量以及新生儿对药物的清除率而有所不同。观察新生儿的阿片类戒断综合征症状，并采取相应措施[见警告和注意事项（5.4） ]。

人工或分娩
阿片类药物会穿过胎盘，并可能在新生儿中产生呼吸抑制和心理生理效应。阿片类药物拮抗剂（如纳洛酮）必须能够逆转新生儿中阿片类药物引起的呼吸抑制。不建议将Apadaz用于分娩期间或临产前的孕妇，因为其他镇痛技术更合适。阿片类镇痛药（包括Apadaz）可以通过暂时降低子宫收缩的强度，持续时间和频率的动作来延长产程。但是，这种效果并不一致，可能会因宫颈扩张速度的增加而抵消，这往往会缩短产程。监视分娩期间接触阿片类镇痛药的新生儿是否有过度镇静和呼吸抑制的迹象。

数据
人数据
对乙酰氨基酚：
一项基于大型人群的前瞻性队列研究和一项基于人群的病例对照研究的已发表数据并未明确报告与在怀孕期间使用对乙酰氨基酚时口服对乙酰氨基酚和主要的出生缺陷，流产或母体或胎儿不良结局有关。但是，由于方法学上的限制，包括召回偏见，这些研究不能绝对确定没有任何风险。

动物资料
苯并氢可酮或苯并氢可酮与对乙酰氨基酚的组合均未进行生殖或发育毒理学研究。以下数据基于仅对乙酰氨基酚的研究结果。

根据体表面积比较，在器官形成过程中接受口服对乙酰氨基酚的怀孕大鼠的研究显示，最高剂量为人体最大每日日剂量（MHDD）的0.88毫克/天，最高为3.9克/天，显示胎儿毒性（降低胎儿的体重和长度）和以下剂量的证据：骨骼变化的相关增加（骨化减少和肋骨原始变化减少）。后代没有外部，内脏或骨骼畸形的证据。当妊娠大鼠在整个妊娠期接受口服对乙酰氨基酚的剂量是MHDD的1.2倍时（根据体表面积比较），在妊娠大鼠和胎儿的肝脏和肾脏中都发生了坏死区域。这些影响并未发生
根据体表面积比较，接受口服对乙酰氨基酚剂量为MHDD 0.3倍的动物。在一项连续的繁殖研究中，怀孕的小鼠通过饮食（357、715或1430 mg / kg /天）接受0.25％，0.5％或1.0％的对乙酰氨基酚。根据体表面积比较，这些剂量分别约为MHDD的0.45、0.89和1.78倍。在所有剂量下的泌乳和断奶后，处理的交配对的第四和第五胎后代的体重均与剂量有关。高剂量组的动物每对交配的产仔数减少，雄性后代的精子异常百分比增加，下一代幼仔的出生体重降低。

哺乳期

风险摘要
氢可酮存在于人乳中。 A published lactation study reports variable concentrations of hydrocodone and hydromorphone (an active metabolite) in breast milk with administration of hydrocodone to nursing mothers in the early post-partum period. This lactation study did not assess breastfed infants for potential adverse drug reactions. There is potential for sedation and respiratory depression resulting from infant exposure to hydrocodone and its metabolites in breast milk.

Acetaminophen is present in human milk in small quantities after oral administration. Based on data from more than 15 nursing mothers, the calculated infant daily dose of acetaminophen is approximately 1 to 2% of the maternal dose. There is one well-documented report of a rash in a breastfed infant that resolved when the mother stopped acetaminophen use and recurred when she resumed acetaminophen use.

The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the mother's clinical need for Apadaz and any potential adverse effects on the breastfed child from Apadaz or from the underlying maternal condition.

临床注意事项
Infants exposed to Apadaz through breast milk should be monitored for excess sedation and respiratory depression. Withdrawal symptoms can occur in breastfed infants when maternal administration of an opioid analgesic is stopped, or when breastfeeding is stopped.

生殖潜力的男性和女性

不孕症
Chronic use of opioids may cause reduced fertility in females and males of reproductive potential. It is not known whether these effects on fertility are reversible [see Adverse Reactions (6.2) , Clinical Pharmacology (12.2) ].

Published animal studies report that oral acetaminophen treatment of male animals at doses that are 1.2 times the MHDD and greater (based on a body surface area comparison) result in decreased testicular weights, reduced spermatogenesis, reduced fertility, and reduced implantation sites in females given the same doses. Additional published animal studies indicate that acetaminophen exposure in utero adversely impacts reproductive capacity of both male and female offspring at clinically relevant exposures [see Nonclinical Toxicology (13.1)] .

儿科用

Safety and effectiveness in pediatric patients below the age of 18 years have not been established.

老人用

Elderly patients (aged 65 years or older) may have increased sensitivity to hydrocodone. In general, use caution when selecting a dosage for an elderly patient, usually starting at the low end of the dosing range, reflecting the greater frequency of decreased hepatic, renal, or cardiac function and of concomitant disease or other drug therapy.

Respiratory depression is the chief risk for elderly patients treated with opioids, and has occurred after large initial doses were administered to patients who were not opioid-tolerant or when opioids were co-administered with other agents that depress respiration. Titrate the dosage of Apadaz slowly in geriatric patients and monitor closely for signs of respiratory depression [see Warnings and Precautions (5.3) ].

Hydrocodone and acetaminophen are known to be substantially excreted by the kidney, and the risk of adverse reactions to this drug may be greater in patients with impaired renal function.由于老年患者更容易出现肾功能下降，因此应谨慎选择剂量，这可能对监测肾功能有用。

肝功能不全

The effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics of Apadaz has not been determined. Patients with hepatic impairment may have higher plasma concentrations than those with normal function. Use a low initial dose of Apadaz in patients with hepatic impairment or active liver disease and monitor closely for adverse events such as respiratory depression and hepatotoxicity [see Warnings and Precautions (5.3 and 5.6) ].

肾功能不全

The effect of renal impairment on the pharmacokinetics of Apadaz has not been determined. Patients with renal impairment may have higher plasma concentrations than those with normal function. Use a low initial dose of Apadaz in patients with renal impairment and monitor closely for adverse events such as respiratory depression.

药物滥用和依赖性

受控物质

Apadaz contains benzhydrocodone, a Schedule II controlled substance.

滥用

Apadaz contains benzhydrocodone, a substance with a high potential for abuse similar to other opioids including fentanyl, hydromorphone, methadone, morphine, oxycodone, oxymorphone, and tapentadol. Apadaz can be abused and is subject to misuse, addiction, and criminal diversion [see Warnings and Precautions (5.1) ].

All patients treated with opioids require careful monitoring for signs of abuse and addiction, because use of opioid analgesic products carries the risk of addiction even under appropriate medical use.

Prescription drug abuse is the intentional non-therapeutic use of a prescription drug, even once, for its rewarding psychological or physiological effects.

Drug addiction is a cluster of behavioral, cognitive, and physiological phenomena that develop after repeated substance use and includes: a strong desire to take the drug, difficulties in controlling its use, persisting in its use despite harmful consequences, a higher priority given to drug use than to other activities and obligations, increased tolerance, and sometimes a physical withdrawal.

Drug-seeking behavior is very common in persons with substance use disorders. Drug-seeking tactics include emergency calls or visits near the end of office hours, refusal to undergo appropriate examination, testing, or referral, repeated loss of prescriptions, tampering with prescriptions, and reluctance to provide prior medical records or contact information for other treating healthcare provider(s). Doctor shopping (visiting multiple prescribers to obtain additional prescriptions) is common among drug abusers and people suffering from untreated addiction.
Preoccupation with achieving adequate pain relief can be appropriate behavior in a patient with poor pain control.

虐待和成瘾与身体的依赖和宽容是分开的，并且是截然不同的。 Healthcare providers should be aware that addiction may not be accompanied by concurrent tolerance and symptoms of physical dependence in all addicts. In addition, abuse of opioids can occur in the absence of true addiction.

Apadaz, like other opioids, can be diverted for non-medical use into illicit channels of distribution. Careful recordkeeping of prescribing information, including quantity, frequency, and renewal requests, as required by state and federal law, is strongly advised.

Proper assessment of the patient, proper prescribing practices, periodic re-evaluation of therapy, and proper dispensing and storage are appropriate measures that help to limit abuse of opioid drugs.

Risks Specific to Abuse of Apadaz
Apadaz is for oral use only. Abuse of Apadaz poses a risk of overdose and death. The risk is increased with concurrent use of Apadaz with alcohol and other central nervous system depressants.

With intravenous abuse, the inactive ingredients in Apadaz can result in local tissue necrosis, infection, pulmonary granulomas, embolism and death, and increased risk of endocarditis and valvular heart injury. Parenteral drug abuse is commonly associated with transmission of infectious diseases, such as hepatitis and HIV.

Abuse Deterrent Studies
In vitro and human abuse potential studies comparing Apadaz to an immediate-release hydrocodone/acetaminophen tablet control were conducted to assess the potential abuse deterrent properties of Apadaz.

In Vitro Testing
In vitro physical and chemical manipulation studies were performed to evaluate the ability of different methods to extract and convert benzhydrocodone to hydrocodone for the purpose of preparing Apadaz for abuse by the intravenous route or by smoking. The efficiency of extracting benzhydrocodone from Apadaz was similar compared to the efficiency of extracting hydrocodone from the non-abuse-deterrent hydrocodone/acetaminophen control. Further conversion (hydrolysis) of benzhydrocodone to hydrocodone in vitro is a difficult process. Overall, these studies showed no advantage for Apadaz over the hydrocodone/acetaminophen control.

Oral Clinical Abuse Potential Study
In an oral, single-center, randomized, double-blind, active- and placebo-controlled, 7-period, crossover, human abuse potential study, 71 recreational opioid users were randomized into the Treatment Phase; 62 subjects completed the study. Treatment arms included Apadaz (4, 8, and 12 tablets, each containing 6.12 mg benzhydrocodone and 325 mg acetaminophen), hydrocodone/acetaminophen (4, 8 and 12 tablets, each containing 4.54 mg hydrocodone and 325 mg acetaminophen), and placebo. The respective dosage strengths for Apadaz and hydrocodone/acetaminophen contained equimolar amounts of hydrocodone. The rate (Cmax) and extent (AUClast, AUCinf) of hydrocodone exposure following Apadaz administration was comparable to that for hydrocodone/acetaminophen across all 3 dosage strengths. There were no statistically significant differences nor any clinically meaningful differences between Apadaz and the hydrocodone/acetaminophen control for the pre-specified primary endpoint of maximal score (Emax) for Drug Liking VAS or secondary endpoints of Emax for High VAS and Take Drug Again VAS. The results do not support a finding that Apadaz can be expected to deter abuse by the oral route of administration.

Intranasal Clinical Abuse Potential Study
In an intranasal single-center, randomized, double-blind, double-dummy, two-part human abuse potential study, 46 recreational opioid users were randomized into the Treatment Phase; 42 subjects completed the study. Five treatment arms included intranasal crushed and oral Apadaz (2 tablets, each containing 6.12 mg benzhydrocodone and 325 mg acetaminophen), intranasal crushed and oral hydrocodone/acetaminophen (2 tablets, each containing 4.54 mg hydrocodone and 325 mg acetaminophen), and intranasal placebo powder. The respective dosage strengths
for Apadaz and hydrocodone/acetaminophen contained equimolar amounts of hydrocodone.

The pharmacokinetic data showed that overall (AUClast, AUCinf, and Cmax) hydrocodone exposure was comparable between intranasal crushed Apadaz and intranasal crushed hydrocodone/acetaminophen. These treatments were also comparable with cumulative hydr