Arcapta Neohaler的适应症和用法

慢性阻塞性肺病的维持治疗

Arcapta Neohaler是长效β2为长期激动剂所示，在慢性阻塞性肺疾病（COPD），包括慢性支气管炎和/或肺气肿每日一次维护支气管扩张治疗气流阻塞。

重要使用限制

Arcapta Neohaler不适合治疗慢性阻塞性肺疾病的急性恶化[见警告和注意事项（ 5.2 ） ]。

Arcapta Neohaler不适合治疗哮喘。尚不确定Arcapta Neohaler在哮喘中的安全性和有效性。

Arcapta Neohaler剂量和用法

请勿吞食ARCAPTA胶囊

仅与NEOHALER设备一起使用

仅用于口腔吸入

禁止吞服ARCAPTA胶囊，因为不会对肺产生预期的作用。 ARCAPTA胶囊的内容仅用于口服吸入，只能与NEOHALER设备一起使用。

Arcapta Neohaler的推荐剂量是使用NEOHALER吸入器每天一次吸入一个75 mcg ARCAPTA胶囊的内容物。

Arcapta Neohaler应该每天口服，每天在同一时间每天一次。如果错过了剂量，请记住下一次剂量。每24小时不要多次使用Arcapta Neohaler。

ARCAPTA胶囊必须始终存储在泡罩中，并且只能在使用前立即取出。

老年患者，轻度和中度肝功能不全的患者或肾功能不全的患者无需调整剂量。尚无严重肝功能不全患者的数据[参见临床药理学（ 12.3 ） ]。

剂型和优势

吸入粉剂：

75 mcg：硬明胶胶囊，在胶囊的一侧印有条形，上方带有黑色产品代码“ IDL 75”，徽标为“ ”印在另一面。

禁忌症

哮喘患者禁忌使用LABA，包括Arcapta Neohaler，但不吸入皮质类固醇[见警告和注意事项（ 5.1 ） ]。 Arcapta Neohaler不适用于哮喘的治疗。

有对茚达特罗或任何成分过敏史的患者禁用Arcapta Neohaler [请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]。

警告和注意事项

严重的哮喘相关事件–住院，插管，死亡

• 尚无Arcapta Neohaler在哮喘患者中的安全性和疗效。未将Arcapta Neohaler用于哮喘的治疗[参见禁忌症（ 4 ）]。
  长效β2激动剂-adreneric（LABA），如茚达特罗，在Arcapta Neohaler的活性成分，作为单一疗法[未经吸入皮质类固醇（ICS）]用于治疗哮喘的使用与哮喘有关的死亡的风险增加相关联。对照临床试验的可用数据还表明，将LABA用作单药治疗会增加儿童和青少年患者哮喘相关住院的风险。这些发现被认为是LABA单一疗法的一种类效应。当将LABA与ICS固定剂量组合使用时，大型临床试验的数据表明，与单独的ICS相比，严重哮喘相关事件（住院，插管，死亡）的风险并未显着增加。
• 一项为期28周的美国安慰剂对照研究，比较了另一种LABA（沙美特罗）与安慰剂的安全性（均添加到常规哮喘治疗中），发现接受沙美特罗的患者与哮喘相关的死亡人数增加（沙美特罗治疗的患者为13 / 13,176）与安慰剂治疗的患者中的3 / 13,179相比； RR 4.37，95％CI 1.25，15.34）。与哮喘有关的死亡风险增加被认为是LABA的一种类效应，包括Arcapta Neohaler。
• 尚无足以确定用Arcapta Neohaler治疗的患者中与哮喘相关的死亡率是否增加的研究。 Arcapta Neohaler的临床研究报道了严重的哮喘相关事件，包括死亡。这些研究的规模不足以精确地量化治疗组之间严重哮喘急性发作率的差异。 [参见不良反应（ 6.2 ） ]。
• 现有数据并不表明在COPD患者中使用LABA会增加死亡风险。

疾病恶化和急性发作

对于患有严重危及生命的COPD严重恶化的患者，不应使用Arcapta Neohaler。尚未对患有严重恶化的COPD的患者进行Arcapta Neohaler的研究。在这种情况下使用Arcapta Neohaler是不合适的。

不应将Arcapta Neohaler用于缓解急性症状，即，作为治疗急性支气管痉挛发作的急救疗法。尚未对Arcapta Neohaler缓解急性症状进行研究，因此不应将额外剂量用于此目的。急性症状时，应与吸入短效β激动剂2进行处理。

当开始Arcapta Neohaler，谁一直在服用吸入患者，短效定期测试2激动剂（例如，每天4次）应指示停止经常使用这些药物，并利用它们只对症状缓解急性呼吸道症状。当处方Arcapta Neohaler，医疗服务提供者也应该规定一个吸入短效β-激动剂2，指导它如何被使用的患者。增加吸入的β-激动剂2是使用疾病恶化的信号为哪些提示就医被指示。

COPD可能在几个小时内急剧恶化，或者在几天或更长时间内长期恶化。如果Arcapta Neohaler不再控制支气管收缩的症状，或患者的吸入，短效β-激动剂2变得不太有效或患者需要短效β2 -激动剂比平常的多个吸，这些可能是恶化的标记物疾病。在这种情况下，应立即对患者和COPD治疗方案进行重新评估。在这种情况下，不建议将Arcapta Neohaler的每日剂量增加到建议剂量以上。

过度使用Arcapta Neohaler以及与其他长效Beta2-激动剂一起使用

作为与其它吸入β2 -肾上腺素能药物，Arcapta Neohaler不应被更经常地使用，在较高剂量超过建议，或者与含有长效β2 -激动剂的其它药物相结合，作为一个过量可能会导致。与过量使用吸入拟交感神经药有关的临床上显着的心血管影响和死亡已有报道。

立即超敏反应

服用Arcapta Neohaler后可能立即发生超敏反应。如果出现迹象表明过敏反应（特别是呼吸或吞咽困难，舌头，嘴唇和面部肿胀，荨麻疹，皮疹），应立即停用Arcapta Neohaler并采取替代疗法。

矛盾性支气管痉挛

作为与其它吸入β2 -激动剂，Arcapta Neohaler可能产生矛盾性支气管痉挛，可能是危及生命的。如果发生反常的支气管痉挛，应立即停用Arcapta Neohaler并采取替代疗法。

心血管作用

Arcapta Neohaler，像其它β2 -激动剂，如由脉冲速率的增加，收缩压或舒张压，或症状测量可产生在一些患者中的临床上显著心血管效果。如果发生此类影响，可能需要停用Arcapta Neohaler。此外，据报道，β-激动剂会产生ECG变化，例如T波变平，QTc间隔延长和ST段抑制，尽管这些发现的临床意义尚不清楚。因此，在患有心血管疾病，尤其是冠状动脉供血不足，心律不齐和高血压的患者中，应谨慎使用Arcapta Neohaler和其他拟交感神经胺类药物。

共存条件

与其他拟交感神经胺类药物一样，Arcapta Neohaler在惊厥性疾病或甲状腺毒症患者以及对拟交感神经剂异常反应的患者中应谨慎使用。在相关的β-激动剂2沙丁胺醇，静脉给药时，的剂量已报告加剧预先存在的糖尿病酮症酸中毒和。

低钾血症和高血糖症

Beta 2激动剂药物可能通过细胞内分流在某些患者中产生明显的低钾血症，这可能会产生不利的心血管作用[参见临床药理学（ 12.2 ） ]。血清钾的减少通常是短暂的，不需要补充。高剂量的β2 -肾上腺素能激动剂的吸入可能产生在血浆葡萄糖增加。

在临床研究期间，长期服用Arcapta Neohaler的血清钾水平或血糖变化很少见，其发生率与安慰剂对照相似。尚未对糖尿病控制不佳的患者进行Arcapta Neohaler的研究。

不良反应

长效β2 -肾上腺素能激动剂，如Arcapta Neohaler，作为单药治疗（无吸入糖皮质激素）治疗哮喘增加哮喘相关事件的风险。不建议将Arcapta Neohaler用于治疗哮喘[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ） ]。

慢性阻塞性肺疾病的临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

Arcapta Neohaler安全性数据库反映了六个验证性随机，双盲，安慰剂和活性对照临床试验（见第14节）中2516名患者以75 mcg或更高剂量暴露于Arcapta Neohaler至少12周。在这些试验中，449名患者暴露于建议剂量的75 mcg，长达3个月，而144、583和425位COPD患者分别暴露于150、300或600 mcg的剂量，为期一年。总体而言，患者的平均支气管扩张剂前呼气量平均为一秒钟（FEV 1 ）的百分比，预计为54％。患者的平均年龄为64岁，其中65％或65岁以上的患者中有47％，大多数（88％）是白种人。

在这六项临床试验中，接受任何剂量的Arcapta Neohaler治疗的患者中有48％报告有不良反应，而接受安慰剂治疗的患者中这一比例为43％。因不良反应而终止治疗的患者比例为Arcapta Neohaler治疗患者为5％，安慰剂治疗患者为5％。导致Arcapta Neohaler停用的最常见不良反应是COPD和呼吸困难。

最常见的严重不良反应是COPD加重，肺炎，心绞痛和心房颤动，在各治疗组中发生率相似。

表1显示了在建议的75 mcg每日一次剂量的3个月暴露期间，至少有2％的患者（且高于安慰剂）报告了药物不良反应。药物不良反应根据MedDRA（版本13.0）系统器官类别列出，并以频率降序排列。

在这些试验中，在3个月的暴露期间，Arcapta Neohaler 75 mcg的所有心血管不良反应的总发生率为2.5％，安慰剂为1.6％。没有针对Arcapta Neohaler 75 mcg（频率至少为1％，大于安慰剂）的特定心血管不良反应。

据报道，在长达12个月的时间里，服用150、300或600 mcg的患者中，发生超过2％（且高于安慰剂）的其他药物不良反应如下：

• 肌肉骨骼和结缔组织疾病：肌肉痉挛，肌肉骨骼疼痛
• 一般疾病和给药部位情况：周围水肿
• 代谢与营养失调：糖尿病，高血糖
• 感染和感染：鼻窦炎，上呼吸道感染

吸入后出现咳嗽

在临床试验中，医疗保健提供者在诊所就诊期间观察到，吸入推荐剂量75 mcg的Arcapta Neohaler后，平均有24％的患者在至少20％的就诊时出现咳嗽，而接受安慰剂的患者为7％。咳嗽通常在吸入后15秒内发生，持续时间不超过15秒。在临床试验中，吸入后的咳嗽与支气管痉挛，病情加重，疾病恶化或疗效下降无关。

哮喘的临床试验经验

在一项为期6个月的随机，主动控制的哮喘安全性试验中，使用Arcapta Neohaler 300 mcg（n = 268），Arcapta Neohaler 600 mcg（n = 268）和沙美特罗（n = 269），所有这些均与吸入皮质类固醇激素同时使用，未同时随机分配。在这些患者中，Arcapta Neohaler 300 mcg剂量组有2例与呼吸道相关的死亡。 Arcapta Neohaler 600 mcg剂量组或沙美特罗活性对照组均无死亡。据报道，茚达特罗300 mcg组中有2例与哮喘发作相关的严重不良反应，茚达特罗600 mcg组中有3例，沙美特罗活性对照组中无患者。

此外，在511名接受吸入糖皮质激素治疗的轻度持续哮喘成年患者中进行了为期两周的剂量范围试验。该试验未报告死亡，插管或与哮喘急性发作相关的严重不良反应。

上市后经验

在全球批准后使用茚达特罗（Arcapta Neohaler中的活性成分）期间，已经确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。这些不良反应包括：超敏反应，矛盾性支气管痉挛，心动过速/心率增加/心pal，瘙痒/皮疹和头晕。

药物相互作用

肾上腺素药物

如果附加肾上腺素药是通过任何途径施用，但是它们应谨慎使用，因为Arcapta Neohaler的交感神经作用可能强化[见警告和注意事项（ 5.3 ， 5.6 ， 5.7 ， 5.8 ）]。

黄嘌呤衍生物，类固醇或利尿剂

黄嘌呤衍生物，类固醇或利尿剂的同时治疗可能会增强Arcapta Neohaler的任何低钾血症作用[见警告和注意事项（ 5.8 ） ]。

非钾利尿剂

使用非激动钾的利尿剂（例如loop或噻嗪类利尿剂）可能会导致ECG改变或低钾血症，β激动剂会严重加剧这种情况，尤其是当超过推荐剂量的β激动剂时。尽管尚不清楚这些作用的临床相关性，但在将Arcapta Neohaler与不留钾的利尿剂合用时应谨慎。

单胺氧化酶抑制剂，三环抗抑郁药，QTc延长药物

茚达特罗，与其它β2 -激动剂，应当格外小心，以患者被单胺氧化酶抑制剂，三环抗抑郁药，或已知延长QT间期的其它药物治疗，因为肾上腺素受体激动剂的对心血管系统的作用，可以强化给药由这些代理商。已知延长QTc间隔的药物可能会增加室性心律失常的风险。

Beta-Blockers

当同时给药时，β-肾上腺素能受体拮抗剂（β-受体阻滞剂）和Arcapta Neohaler可能会相互干扰。 β受体阻滞剂不仅会阻断β激动剂的治疗作用，而且可能在COPD患者中产生严重的支气管痉挛。因此，患有COPD的患者通常不应使用β受体阻滞剂治疗。但是，在某些情况下，例如预防心肌梗塞后，对于COPD患者，使用β受体阻滞剂可能没有可接受的替代方法。在这种情况下，可以考虑使用心脏选择性β受体阻滞剂，尽管应谨慎使用。

细胞色素P450 3A4和P-gp外排转运蛋白的抑制剂

使用CYP3A4和P-gp的有效抑制剂和特异性抑制剂（即酮康唑，红霉素，维拉帕米和利托那韦）进行药物相互作用研究。数据表明全身清除率受P-gp和CYP3A4活性的调节影响，并且由强双重抑制剂酮康唑引起的1.9倍AUC 0-24增加反映了最大联合抑制作用。 Arcapta Neohaler在临床试验中评估了长达600 mcg的剂量长达一年。 75 mcg剂量不保证调整剂量。 [请参见药物相互作用（ 12.3 ）]

在特定人群中的使用

怀孕

致畸作用：妊娠C类。

没有针对孕妇的Arcapta Neohaler的充分且对照良好的研究。仅当潜在益处证明对胎儿具有潜在风险时，才应在怀孕期间使用Arcapta Neohaler。

对大鼠和兔子皮下给药时，茚达特罗没有致畸性，分别以1 mg / kg的剂量（以mg / m 2为基础，分别为75 mcg剂量）分别高出约130倍和260倍。

人工与分娩

没有足够的且受到良好控制的人体研究来调查Arcapta Neohaler对早产或足月分娩的影响。由于可能会产生β受体激动剂干扰子宫收缩力，因此在分娩过程中使用Arcapta Neohaler的对象应仅限于获益明显超过风险的患者。

护理母亲

尚不知道Arcapta Neohaler的活性成分茚达特罗是从人乳中排出的。由于许多药物是从人乳中排泄的，而且在哺乳期大鼠的乳中已经检测到茚达特罗，因此在对哺乳妇女服用Arcapta Neohaler时应格外小心。

儿科用

不建议将Arcapta Neohaler用于儿童。 Arcapta Neohaler在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。

老人用

根据现有数据，无需调整老年患者的Arcapta Neohaler剂量。在3个月汇总数据库的临床研究中，每天接受建议剂量75 mcg的Arcapta Neohaler的患者总数中，有239名<65岁，153名65-74岁，57≥75岁年龄。

没有观察到整体效果的差异，在3个月的汇总数据中，与总体患者相比，老年人口的药物不良反应特征相似。如果在一年中以更高的剂量（300 mcg和600 mcg）治疗，> 65岁的患者的药物不良反应特征与一般患者相似。

肝功能不全

轻度和中度肝功能不全的患者在C max或AUC上均无相关变化，轻度和中度肝功能不全的受试者与其健康对照之间的蛋白质结合也无差异。没有进行严重肝功能不全受试者的研究。

肾功能不全

由于泌尿途径对全身消除的贡献非常低，因此未对肾功能不全的受试者进行研究。

过量

人类经验

在COPD患者中，单次剂量为75 mcg剂量的40倍与脉搏率，收缩压和QTc间隔的适度增加相关。

与过量服用Arcapta Neohaler有关的预期症状和体征包括过度的β-肾上腺素刺激以及任何症状和体征的发生或夸大，例如心绞痛，高血压或低血压，心动过速，速率高达200 bpm，心律不齐，神经质，头痛，震颤，口干，心慌，肌肉痉挛，恶心，头晕，疲劳，不适，低血钾，高血糖，代谢性酸中毒和失眠。与所有吸入拟交感神经药一样，过量的Arcapta Neohaler可能会导致心脏骤停甚至死亡。

药物过量的治疗包括停用Arcapta Neohaler以及适当的对症和支持疗法。考虑到此类药物可产生支气管痉挛，可以考虑明智地使用心脏选择性β受体阻滞剂。没有足够的证据来确定透析是否对过量服用Arcapta Neohaler有益。如果过量，建议进行心脏监护。

Arcapta Neohaler说明

Arcapta Neohaler由马来酸茚达特罗的干粉制剂组成，仅可与NEOHALER吸入器一起口服吸入。吸入粉包装在透明明胶胶囊中。

每个透明的硬明胶胶囊均包含75 mcg茚达特罗（相当于97 mcg马来酸茚达特罗）与约25 mg乳糖一水合物（含有痕量牛奶蛋白）的干粉混合物。

Arcapta Neohaler的活性成分是马来酸茚达特罗（一种对映异构体）。茚达特罗马来酸盐是选择性β2 -肾上腺素能激动剂。它的化学名称是（R）-5- [2-（5,6-二乙基茚满-2-基氨基）-1-羟乙基] -8-羟基-1H-喹啉-2-一马来酸酯；其结构式为

马来酸茚达特罗的分子量为508.56，其经验式为C 24 H 28 N 2 O 3 •C 4 H 4 O 4 。马来酸茚达特罗是白色至非常浅灰色或非常浅黄色的粉末。马来酸茚达特罗易溶于N-甲基吡咯烷酮和二甲基甲酰胺，微溶于甲醇，乙醇，丙二醇和聚乙二醇400，微溶于水，异丙醇，几乎不溶于水，乙酸乙酯和正丙醇中的0.9％氯化钠。辛醇。

NEOHALER吸入器是用于吸入ARCAPTA的塑料装置。输送到肺部的药物量将取决于患者因素，例如吸气流速和吸气时间。在以60 L / min的固定流速进行2秒的标准化体外测试下，NEOHALER吸入器从咬嘴中输送了57 mcg的75 mcg剂量强度（相当于73.9 mcg马来酸茚达特罗）。通过NEOHALER吸入器可达到的峰值吸气流速（PIFR）在26位严重程度不同的COPD成年患者中进行了评估。成人患者的平均PIFR为95 L / min（范围52-133 L / min）。约有百分之九十五的研究人群通过该装置产生的PIFR超过60 L / min。

Arcapta Neohaler-临床药理学

作用机理

茚达特罗是长效β2 -肾上腺素能激动剂。

吸入时，茚达特罗在肺中局部起支气管扩张剂的作用。虽然测试2 -受体是在支气管平滑肌和β的主要肾上腺素能受体-1受体是在心脏中的主要受体，也存在的β2 -肾上腺素能受体在人的心脏包含10％-50总肾上腺素能受体的％ 。这些受体的精确功能是未知的，但它们的存在引起，即使高度选择性β2 -肾上腺素能受体激动剂可具有强心作用的可能性。

的β2肾上腺素能受体兴奋剂药物，包括茚达特罗的药理作用，至少部分归因于细胞内腺苷酸环化酶的刺激作用，催化三磷酸腺苷（ATP）的，以环状3' ，5'-单磷酸腺苷转化的酶（环状单磷酸盐）。循环AMP含量增加会导致支气管平滑肌松弛。体外研究已经表明，茚达特罗具有多于于β-2 -受体相比对β相比对β3 -受体24倍的激动剂活性1 -受体和20倍更高的激动剂活性。该选择性概况类似于福莫特罗。这些发现的临床意义尚不清楚。

药效学

系统安全

吸入的β-2 -肾上腺素能激动剂的主要不利影响发生全身β-肾上腺素能受体的过度活化的结果。成人中最常见的不良反应包括骨骼肌震颤和痉挛，失眠，心动过速，血清钾减少和血浆葡萄糖增加。

在双盲III期研究中评估了COPD患者的血清钾和血浆葡萄糖的变化。在汇总数据中，在建议的75 mcg剂量下，第12周服药后1小时，与安慰剂相比，血清钾无变化，平均血糖变化为0.07 mmol / L。

电生理学

在404名健康志愿者中，连续2周每天服用150 mcg，300 mcg或600 mcg茚达特罗，连续2周后，在双盲，安慰剂和活性（莫西沙星）对照研究中评估了Arcapta Neohaler对QT间隔的影响。 。采用Fridericia的心率校正方法得出校正后的QT间隔（QTcF）。 QTcF间隔的最大平均延长小于5毫秒，并且与安慰剂相比，所有时间匹配比较的90％置信区间的上限均小于10毫秒。在这些研究中，没有临床上有意义的QT间隔延长。在所评估的剂量范围内，没有证据表明临床上存在浓度-QTc关系。

在26周，双盲，安慰剂组的605例COPD患者中，采用连续24小时ECG记录（霍尔特监测）评估了每天150 mcg和300 mcg的Arcapta Neohaler对心率和节律的影响对照的III期研究。动态心电图监测在基线进行一次，在26周的治疗期间（第2、12和26周）最多进行3次。在24小时内对平均心率进行的比较显示，与基线相比没有增加。每小时心率分析与安慰剂比较相似。维持24小时的昼夜变化模式，与安慰剂相似。心房颤动的发生率，花费在心房颤动上的时间以及心室颤动的最大心室发生率与安慰剂没有差异。两次访视之间未见单一异位搏动，对联或奔跑率的明确模式。由于关于室性异位搏动率的摘要数据可能难以解释，因此需要分析特定的心律失常标准。在该分析中，将心室异位搏动的基线发生率与基线发生的变化进行了比较，为该变化设置了某些参数以描述促心律失常反应。与安慰剂相比，记录有心律不齐反应的患者人数非常相似。总体而言，接受茚达特罗治疗的患者的心律失常事件的发生与接受安慰剂的患者在临床上无相关性差异。

速动/耐受

对吸入的β-激动剂的耐受性可能会发生在定期计划的长期使用中。在针对323名和318名COPD成年患者的两项为期12周的临床疗效试验中，在第4周观察到，Arcapta Neohaler持续维持Arcapta Neohaler肺功能的改善（以一秒钟的强制呼气量，FEV 1衡量）。在两个试验中治疗期均为12周。

药代动力学

吸收性

单次或重复吸入剂量后，达到茚达特罗血清峰值浓度的中位时间约为15分钟。茚达特罗的全身暴露量随着剂量的增加（150 mcg至600 mcg）以剂量成比例的方式增加，并且在75 mcg至150 mcg的剂量范围内呈剂量比例关系。吸入剂量后茚达特罗的绝对生物利用度平均为43-45％。全身性暴露是由肺部和肠道吸收的复合作用引起的。

茚达特罗的血清浓度随着每天一次的重复给药而增加。在12至15天内达到稳态。与第1天相比，第14天或第15天与第1天相比，茚达特罗的平均累积比率（即，在24小时给药间隔中的AUC）在每天7.5 mcg至600 mcg的每日吸入剂量范围内为2.9至3.8。

分配

静脉输注后，茚达特罗的分布体积（Vz）为2,361 L至2,557 L，表明分布广泛。体外人血清和血浆蛋白结合率分别为94.1-95.3％和95.1-96.2％。

代谢

在人ADME中口服放射性标记的茚达特罗后（吸收，分布，代谢，排泄），不变的茚达特罗是血清中的主要成分，在24小时内约占药物相关AUC的三分之一。羟基化衍生物是血清中最突出的代谢产物。茚达特罗和羟基化茚达特罗的酚O-葡萄糖醛酸是进一步突出的代谢产物。还鉴定了羟基化衍生物的非对映异构体，茚达特罗的N-葡糖醛酸以及C和N-脱烷基的产物。

体外研究表明，UGT1A1是唯一将茚达特罗代谢为酚O-葡萄糖醛酸的UGT亚型。在与重组CYP1A1，CYP2D6和CYP3A4孵育后发现了氧化代谢产物。结论CYP3A4是负责茚达特罗羟化反应的主要同工酶。

体外研究表明，茚达特罗是外排泵P-gp的低亲和力底物。

体外研究表明，茚达特罗在临床实践中达到的全身暴露水平下，与药物的代谢相互作用（通过抑制或诱导细胞色素P450酶，或诱导UGT1A1）的潜力可忽略不计。进一步的体外研究表明，茚达特罗在体内不太可能显着抑制转运蛋白，例如P-gp，MRP2，BCRP，阳离子底物转运蛋白hOCT1和hOCT2以及人多药和毒素挤出转运蛋白hMATE1和hMATE2K。茚达特罗诱导P-gp或MRP2的潜力可忽略不计。

消除

在包括尿液收集在内的临床研究中，通过尿液排出的不变的茚达特罗的量通常低于剂量的2％。茚达特罗的肾脏清除率平均为0.46至1.2 L / h。与茚达特罗的血清清除率为18.8 L / h至23.3 L / h进行比较时，很明显，肾脏清除率在消除全身可用茚达特罗中起较小的作用（约占全身清除率的2％至6％）。

在一项口服茚达特罗的人ADME研究中，粪便的排泄途径比泌尿途径更占优势。茚达特罗主要作为未改变的母体药物（占剂量的54％）排泄到人粪便中，而在较小程度上，羟基化茚达特罗代谢物（占剂量的23％）排泄到人粪便中。排泄物中回收的剂量≥90％即可完成质量平衡。

茚达特罗的血清浓度以多相方式下降，平均终末半衰期为45.5至126小时。由茚达特罗在每天一次剂量介于75 mcg和600 mcg之间重复给药后的茚达特罗的累积计算得出的有效半衰期为40到56小时，这与观察到的稳定时间约12-15天一致。

特殊人群

利用3项对照临床试验的数据对茚达特罗进行了群体药代动力学分析，该试验包括1,844名40至88岁的COPD患者，接受了Arcapta Neohaler治疗。

人口分析显示，在吸入Arcapta Neohaler后，未根据年龄，性别和体重对COPD患者全身暴露的影响进行剂量调整。人群药代动力学分析表明该人群的种族亚组之间没有任何差异。

肝功能不全

轻度和中度肝功能不全的患者显示茚达特罗的C max或AUC均无相关变化，轻度和中度肝功能不佳的受试者与其健康对照组之间的蛋白质结合也无差异。没有进行严重肝功能不全受试者的研究。

肾功能不全

由于泌尿途径对全身消除的贡献非常低，因此未对肾功能不全的受试者进行研究。

药物相互作用

使用CYP3A4和P-gp的有效抑制剂和特异性抑制剂（即酮康唑，红霉素，维拉帕米和利托那韦）进行药物相互作用研究。

Verapamil: Co-administration of indacaterol 300 mcg (single dose) with verapamil (80 mg tid for 4 days) showed 2-fold increase in indacaterol AUC 0-24 , and 1.5-fold increase in indacaterol C max .

Erythromycin: Co-administration of indacaterol inhalation powder 300 mcg (single dose) with erythromycin (400 mg qid for 7 days) showed a 1.4-fold increase in indacaterol AUC 0-24 , and 1.2-fold increase in indacaterol C max .

Ketoconazole: Co-administration of indacaterol inhalation powder 300 mcg (single dose) with ketoconazole (200 mg bid for 7 days) caused a 1.9-fold increase in indacaterol AUC 0-24 , and 1.3-fold increase in indacaterol C max .

Ritonavir: Co-administration of indacaterol 300 mcg (single dose) with ritonavir (300 mg bid for 7.5 days) resulted in a 1.7-fold increase in indacaterol AUC 0-24 Rwhereas indacaterol C max was unaffected. [ see Drug Interactions ( 7.6 ) ].

药物基因组学

The pharmacokinetics of indacaterol were prospectively investigated in subjects with the UGT1A1 (TA) 7 /(TA) 7 genotype (low UGT1A1 expression; also referred to as *28) and the (TA) 6 , (TA) 6 genotype. Steady-state AUC and C max of indacaterol were 1.2-fold higher in the [(TA) 7 , (TA) 7 ] genotype, suggesting no relevant effect of UGT1A1 genotype of indacaterol exposure.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

Long-term studies were conducted in transgenic mice using oral administration and in rats using inhalation administration to evaluate the carcinogenic potential of indacaterol maleate. Indacaterol did not show a statistically significant increase in tumor formation in mice or rats.

Lifetime treatment of rats resulted in increased incidences of benign ovarian leiomyoma and focal hyperplasia of ovarian smooth muscle in females at doses approximately 270-times the dose of 75 mcg once-daily for humans (on a mg/m 2 basis).

A 26-week oral (gavage) study in CB6F1/TgrasH2 hemizygous mice with indacaterol did not show any evidence of tumorigenicity at doses approximately 39,000-times the dose of 75 mcg once-daily for humans (on a mg/m 2 basis).

Increases in leiomyomas of the female rat genital tract have been similarly demonstrated with other beta 2 -adrenergic agonist drugs. The relevance of these findings to human use is unknown.

Indacaterol was not mutagenic or clastogenic in Ames test, chromosome aberration test in V79 Chinese hamster cells, and bone marrow micronucleus test in rats.

Indacaterol did not impair fertility of rats in reproduction studies.

临床研究

The Arcapta Neohaler COPD clinical development program included three dose-ranging trials and six confirmatory trials (Trial 3, a 26-week seamless adaptive design trial that included an initial 2 week dose ranging phase; Trials 4, 5, and 6, 12-week trials; Trial 7, a 26-week trial; and Trial 8, a 52-week trial).

Dose-ranging trials:

Dose selection for Arcapta Neohaler for COPD was based on three dose-ranging trials (Trial 1, a 2-week dose- ranging trial in an asthma population; Trial 2, a 2-week dose-ranging trial in a COPD population; and Trial 3, a 26-week adaptive seamless design trial that included an initial 2-week dose ranging phase). Although Arcapta Neohaler is not indicated for asthma, dose selection was primarily based upon the results from the dose-ranging trial in asthma patients (Trial 1) as an asthma population is the most responsive to beta-agonist bronchodilation and is most likely to demonstrate a dose response. Dose-ranging in COPD patients (Trials 2 and 3) provided supportive information.

Dose-ranging in asthma

Arcapta Neohaler is not indicated for asthma.

Trial 1 was a 2-week, randomized, double-blinded, placebo-controlled design that enrolled 511 patients with persistent asthma 18 years of age and older. All enrolled patients were required to be taking inhaled corticosteroids, had a forced expiratory volume in one second (FEV 1 ) of ≥ 50% and ≤ 90% predicted, and FEV 1 reversibility after albuterol of at least 12% and at least 200 mL. Trial 1 included Arcapta Neohaler doses of 18.75, 37.5, 75, and 150 mcg once daily, a salmeterol active control group, and placebo. The trial showed that the effect on FEV 1 in patients treated with Arcapta Neohaler 18.75 and 37.5 mcg doses was lower compared to patients treated with other Arcapta Neohaler doses, particularly after the first dose. The effect did not clearly differ between the 75 and 150 mcg doses.

Results of the Arcapta Neohaler and placebo treatment arms are as follows. After the first dose (Day 1), the peak (4 hour) FEV 1 was 2.58L in the placebo group, with a treatment difference of 0.04L (95% CI -0.01, 0.09) in the 18.75 mcg Arcapta Neohaler group, 0.04L (-0.01, 0.09) in the 37.5 mcg group, 0.12L (0.07, 0.17) in the 75 mcg group, and 0.15L (0.10, 0.20) in the 150 mcg group. The Day 2 trough FEV 1 Rwas 2.45L in the placebo group, with a treatment difference of 0.02L (95% CI -0.05, 0.08), 0.08L (0.01, 0.15), 0.09L (0.03, 0.16) and 0.16L (0.09, 0.22) in the Arcapta Neohaler groups, respectively. At Day 14, the peak (4 hour) FEV 1 was 2.55L in the placebo group, with a treatment difference of 0.12L (95% CI 0.05, 0.20) in the 18.75 mcg Arcapta Neohaler group, 0.14L (0.06, 0.21) in the 37.5 mcg group, 0.23L (0.15, 0.30) in the 75 mcg group, and 0.20L (0.13, 0.27) in the 150 mcg group. The Day 15 FEV 1 (primary endpoint) was 2.42L in the placebo group, with a treatment difference of 0.09L (95% CI 0.00, 0.17), 0.11L (0.02, 0.19), 0.17L (0.08, 0.26), and 0.12L (0.04, 0.21) in the Arcapta Neohaler groups, respectively.

Dose-ranging in COPD

Trial 2 was a 2-week, randomized, double-blinded, placebo-controlled design that enrolled 552 patients with a clinical diagnosis of COPD, who were 40 years or older, had a smoking history of at least 10 pack years, had a post-bronchodilator FEV 1 Rless than 80% and at least 30% of the predicated normal value and a post-bronchodilator ratio of FEV 1 over forced vital capacity (FEV 1 /FVC) of less than 70%. Trial 2 included Arcapta Neohaler doses of 18.75, 37.5, 75 and 150 mcg once daily, a salmeterol active control group, and placebo. Results of the Arcapta Neohaler and placebo arms are shown in Figure 1 . The trial showed that the effect on FEV 1 Rin patients treated with Arcapta Neohaler 18.75 mcg dose was lower compared to patients treated with other Arcapta Neohaler doses. Although a dose-response relationship was observed at Day 1, the effect did not clearly differ among the 37.5, 75 and 150 mcg doses by Day 15.

Figure 1: LS Mean FEVR 1 R time profile curve over 24 hours after Arcapta Neohaler Day 1 and Week 2 in Trial 2 (COPD dose ranging)

The 2-week dose ranging phase of Trial 3 included Arcapta Neohaler doses of 75, 150, 300, and 600 mcg once daily, placebo, and two active comparators. Although a dose-response relationship was observed at week 2, the effect did not clearly differ among the Arcapta Neohaler doses.

Confirmatory Trials:

The Arcapta Neohaler COPD development program included six confirmatory trials that were randomized, double-blinded placebo and active-controlled in design (Trial 3, a 26-week seamless adaptive design trial that included an initial 2 week dose-ranging phase; Trials 4, 5, and 6, 12-week trials; Trial 7, a 26-week trial; and Trial 8, a 52-week trial). After the initial 2-week dose-ranging portion of the design, Trial 3 was conducted with Arcapta Neohaler doses of 150 mcg and 300 mcg once daily, placebo, and an active comparator. Trials 4 and 5 were conducted with Arcapta Neohaler dose of 75 mcg once daily, and placebo. Trial 6 was conducted with Arcapta Neohaler dose of 150 mcg once daily and placebo. Trial 7 was conducted with Arcapta Neohaler dose of 150 mcg once daily, an active comparator, and placebo. Trial 8 was conducted with Arcapta Neohaler doses of 300 mcg and 600 mcg once daily, an active comparator, and placebo.

As Trials 3, 6, 7, and 8 were conducted with doses of Arcapta Neohaler higher than 75 mcg, the results of Trials 4 and 5, which included Arcapta Neohaler 75 mcg, are the focus of this section.

These six trials enrolled 5474 patients with a clinical diagnosis of COPD, who were 40 years or older, had a smoking history of at least 10 pack years, had a post-bronchodilator FEV 1 less than 80% and at least 30% of the predicted normal value and a post-bronchodilator ratio of FEV 1 over FVC of less than 70%.

Assessment of efficacy in these six COPD trials was based on FEV 1 . The primary efficacy endpoint was 24-hour post-dose trough FEV 1 (defined as the average of two FEV 1 measurements taken after 23 hours 10 minutes and 23 hours and 45 minutes after the previous dose) after 12 weeks of treatment in all 6 trials. Other efficacy variables included other FEV 1 and FVC time points, rescue medication use, symptoms, and health-related quality of life measured using the St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ).

In all six confirmatory COPD trials, all doses of Arcapta Neohaler tested (75 mcg, 150 mcg, 300 mcg, and 600 mcg) showed significantly greater 24-hour post-dose trough FEV 1 compared to placebo at 12 weeks. Results of Trials 4 and 5, which compared Arcapta Neohaler at the dose of 75 mcg once daily to placebo are shown in Table 2 .

In addition, serial FEV 1 measurements in patients treated with Arcapta Neohaler demonstrated a bronchodilatory treatment effect after the first dose compared to placebo at 5 minutes post dose of 0.09 L (Trial 4) and 0.10 L (Trial 5). The mean peak improvement relative to baseline within the first 4 hours after the first dose (Day 1) was 0.19 L (Trial 4) and 0.22 L (Trial 5) and was 0.24 L (Trial 4) and 0.27 L (Trial 5) after 12 weeks. Improvement in lung function observed at week 4 was consistently maintained over the 12-week treatment period in both trials. In Trial 5, 24-hour spirometry was assessed in a subset of 239 patients. See Figure 2 .

Figure 2: LS Mean FEVR 1 R time profile curve over 24 hours at Week 12 in Trial 5

In both COPD clinical trials including the 75 mcg dose (Trials 4 and 5), patients treated with Arcapta Neohaler used less daily rescue albuterol during the trial compared to patients treated with placebo.

Health-related quality of life was measured using the St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) in all six confirmatory COPD clinical trials. SGRQ is a disease-specific patient reported instrument which measures symptoms, activities, and its impact on daily life. At week 12, pooled data from these trials demonstrated an improvement over placebo in SGRQ total score of -3.8 with a 95% CI of (-5.3, -2.3) for the Arcapta Neohaler 75 mcg dose, -4.6 with a 95% CI of (-5.5, -3.6) for 150 mcg, and -3.8 with a 95% CI of (-4.9, -2.8) for 300 mcg. The confidence intervals for this change are widely overlapping with no dose ordering. Results from individual studies were variable, but are generally consistent with the pooled data results.

供应/存储和处理方式

供应方式

75 mcg Arcapta Neohaler contains ARCAPTA (indacaterol) inhalation powder capsules packaged in aluminum blister cards, one NEOHALER inhaler, and an FDA-approved Patient Information.

Unit Dose (blister pack), Box of 30 (5 blister cards with 6 capsules each) NDC 63402-675-30.

The NEOHALER inhaler consists of a white protective cap and a base with mouthpiece, capsule chamber and two translucent red push buttons.

储存和处理

Store in a dry place at 25°C (77°F); excursions permitted to 15-30°C (59-86° F) [see USP Controlled Room Temperature].

75 mcg: Protect capsule from light and moisture.

• ARCAPTA capsules should be used with the NEOHALER inhaler only. The NEOHALER inhaler should not be used with any other capsules.
• Capsules should always be stored in the blister and only removed from the blister immediately before use.
• Always use the new NEOHALER inhaler provided with each new prescription.

放在儿童接触不到的地方。

病人咨询信息

See FDA-approved patient labeling ( Patient Information )

Serious Asthma-Related Events

Patients should be informed that LABA, such as Arcapta Neohaler, when used as monotherapy [without an inhaled corticosteroid], increase the risk of serious asthma-related events, including asthma-related death. Arcapta Neohaler is not indicated for the treatment of asthma.

Instructions for Administering Arcapta Neohaler

It is important for patients to understand how to correctly administer ARCAPTA capsules using the NEOHALER device [ see Instructions for Use at the end of the Patient Information ]. Patients should be instructed that ARCAPTA capsules should only be administered via the NEOHALER device and the NEOHALER device should not be used for administering other medications. The contents of ARCAPTA capsules are for oral inhalation only and must not be swallowed.

ARCAPTA capsules should always be stored in sealed blisters. Only one ARCAPTA capsule should be removed immediately before use, or its effectiveness may be reduced. Additional ARCAPTA capsules that are exposed to air (ie, not intended for immediate use) should be discarded.

Not for Acute Symptoms

Arcapta Neohaler is not meant to relieve acute symptoms or exacerbations of COPD and extra doses should not be used for that purpose. Acute symptoms should be treated with an inhaled, short-acting beta 2 -agonist such as albuterol. (The healthcare provider should provide the patient with such medication and instruct the patient in how it should be used.)

Patients should be instructed to notify their physician immediately if they experience any of the following:

• Worsening of symptoms
• Decreasing effectiveness of inhaled, short-acting beta 2 -agonists
• Need for more inhalations than usual of inhaled, short-acting beta 2 -agonists
• Significant decrease in lung function as outlined by the physician.

Patients should not stop therapy with Arcapta Neohaler without physician/provider guidance since symptoms may recur after discontinuation.

Do Not Use Additional Long-Acting Beta2-Agonists

Patients who have been taking inhaled, short-acting beta 2 -agonists on a regular basis should be instructed to discontinue the regular use of these products and use them only for the symptomatic relief of acute symptoms.

When patients are prescribed Arcapta Neohaler, other inhaled medications containing long-acting beta 2 -agonists should not be used. Patients should not use more than the recommended once daily dose of Arcapta Neohaler. Excessive use of sympathomimetics may cause significant cardiovascular effects, and may be fatal.

Risks Associated With Beta-Agonist Therapy

Patients should be informed of adverse effects associated with beta 2 -agonists, such as palpitations, chest pain, rapid heart rate, tremor, or nervousness.

制造用于
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Marlborough MA 01752 USA

Made in Switzerland

© 2019 Sunovion Pharmaceuticals Inc.

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For medical information, call 1-800-739-0565.
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Revised: 05/2019
10034-02