艾露丽塔（Elnuta Ellipta）

Arlipity Ellipta的适应症和用法

哮喘的治疗

Arnuity Ellipta适用于5岁及以上患者的哮喘的每日一次维持治疗，作为预防性治疗。

重要使用限制

Arnuity Ellipta不适用于缓解急性支气管痉挛。

Arnuity Ellipta剂量和用法

一般

Arlipity Ellipta应该仅通过口服途径给药[请参阅使用说明传单] 。吸入后，患者应用水漱口而不吞咽，以帮助减少口咽念珠菌病的风险。

如果两次给药之间出现症状，应使用吸入的短效β2-激动剂立即缓解。

开始治疗后长达2周或更长时间可能无法获得最大益处。个别患者的起病时间和症状缓解程度可能有所不同。

加药

Arnuity Ellipta应通过口服吸入途径每天1次吸入。每天应在同一时间使用Arnuity Ellipta。每24小时不要超过1次使用Arnuity Ellipta。

12岁及以上的成人和青少年

Arnuity Ellipta的起始剂量应根据患者的哮喘严重程度而定。对于未使用吸入皮质类固醇（ICS）的12岁及以上成人和青少年，通常建议的起始剂量为100 mcg。对于其他12岁以上的成人和青少年，起始剂量应基于先前的哮喘药物治疗和疾病严重程度。对于治疗2周后对Arnuity Ellipta 100 mcg无反应的12岁及12岁以上的成人和青少年，用Arnuity Ellipta 200 mcg替代可提供更多的哮喘控制。

如果Arnuity Ellipta的给药方案无法充分控制哮喘，则应重新评估该治疗方案，并选择其他治疗方案，例如，以更高的强度替代Arnuity Ellipta的当前强度，启动ICS和长效beta应该考虑使用2-激动剂（LABA）组合产品或开始口服皮质类固醇激素。

在12岁及以上的成人和青少年中，建议的最高每日剂量为200 mcg。

在达到哮喘稳定性之后，需要将滴定至最低有效剂量以帮助减少副作用的可能性。

5至11岁的儿科患者

对于5至11岁的儿童，建议的剂量是每天一次50 mcg [请参阅警告和注意事项（ 5.10 ）]。

剂型和优势

吸入粉剂：一次性浅灰色和橙色塑料吸入器，其中包含仅用于口服吸入的粉末状铝箔泡罩带。每个水泡包含50、100或200 mcg氟替卡松。

禁忌症

在以下情况下禁止使用Arnuity Ellipta：

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需要加强治疗的状态性哮喘或其他急性哮喘发作的主要治疗[见警告和注意事项（ 5.2 ）] 。

•

对牛奶蛋白严重过敏或对糠酸氟替卡松或任何赋形剂均表现为超敏性[见警告和注意事项（ 5.8 ），说明（ 11 ）] 。

警告和注意事项

吸入糖皮质激素的局部作用

在临床试验中，在用Arnuity Ellipta治疗的受试者中发生了白色念珠菌的口腔和咽部局部感染的发展。当发生此类感染时，应继续使用Arnuity Ellipta进行适当的局部或全身（即口服）抗真菌治疗，但有时可能需要中断Arnuity Ellipta的治疗。建议患者在吸入后用水漱口，而不要吞咽，以帮助减少口咽念珠菌病的风险。

急性哮喘发作

Arnuity Ellipta不适用于缓解急性症状，即作为治疗支气管痉挛急性发作的急救疗法。尚未对Arnuity Ellipta缓解急性症状进行研究，因此不应使用额外剂量。急性症状时，应与吸入短效β-激动剂2进行处理。如果在Arnuity Ellipta治疗过程中发生哮喘发作而对支气管扩张剂无反应的情况，则指示患者立即联系医生。在这种情况下，患者可能需要口服皮质类固醇激素治疗。

免疫抑制

使用抑制免疫系统药物的人比健康人更容易受到感染。例如，使用皮质类固醇的易感儿童或成人，水痘和麻疹的病程可能更严重甚至致命。对于没有这些疾病或未进行适当免疫的儿童或成人，应特别注意避免接触。皮质类固醇给药的剂量，途径和持续时间如何影响发生传播性感染的风险尚不清楚。还不清楚潜在疾病和/或先前的皮质类固醇治疗对风险的贡献。如果患者暴露于水痘，则可能需要预防使用水痘带状疱疹免疫球蛋白（VZIG）或合并的静脉内免疫球蛋白（IVIG）。如果患者暴露于麻疹，则可能需要使用合并的肌内免疫球蛋白（IG）进行预防。 （有关完整的VZIG，IVIG和IG处方信息，请参阅相应的包装插页。）如果出现水痘，可以考虑使用抗病毒药进行治疗。

如果患有呼吸道活动性或静止性结核感染的患者，应谨慎使用ICS；未经治疗的全身性真菌，细菌，病毒或寄生虫感染；或单纯眼疱疹。

从全身性皮质类固醇疗法转移患者

从全身活动性皮质类固醇转移至ICS的患者需要特别护理，因为哮喘患者从全身性皮质类固醇转移至全身性较差的ICS期间和之后都发生了由于肾上腺功能不全导致的死亡。从全身性皮质类固醇戒断后，需要数月的时间恢复下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）功能。

以前一直接受20 mg或更多的泼尼松（或其等效物）治疗的患者可能是最易感的，特别是当其全身性皮质类固醇几乎完全撤出时。在抑制HPA的这段时间内，患者可能会遭受创伤，手术或感染（尤其是肠胃炎）或其他与严重电解质损失有关的疾病，出现肾上腺功能不全的症状和体征。尽管Arnuity Ellipta可以控制这些发作期间的哮喘症状，但在推荐剂量下，它全身提供的糖皮质激素的生理剂量低于正常生理水平，并且不提供应对这些紧急情况所需的盐皮质激素活性。

在压力或严重的哮喘发作期间，应指导已退出全身性皮质类固醇的患者立即恢复口服大剂量的皮质类固醇激素，并联系其医生进行进一步指导。还应指示这些患者携带警告卡，表明他们在压力或严重的哮喘发作期间可能需要补充全身性糖皮质激素。

需要口服皮质类固醇的患者应在转入Arnuity Ellipta后逐渐停止使用全身性皮质类固醇。在用Arnuity Ellipta治疗期间，每周将泼尼松的每日剂量减少2.5 mg，即可实现泼尼松的减少。停用皮质类固醇激素时，应仔细监测肺功能（1秒内呼气量[FEV 1 ]或呼气峰流量[PEF]），β-激动剂的使用和哮喘症状。此外，应观察患者肾上腺功能不全的体征和症状，例如疲劳，精神不振，虚弱，恶心和呕吐以及低血压。

将患者从全身性皮质类固醇疗法转移至Arnuity Ellipta可能会掩盖先前被全身性皮质类固醇疗法抑制的过敏性疾病（例如，鼻炎，结膜炎，湿疹，关节炎，嗜酸性疾病）。

从口服皮质类固醇戒断期间，尽管呼吸功能得以维持或什至有所改善，一些患者仍可能会出现全身性主动性皮质类固醇戒断的症状（例如，关节和/或肌肉疼痛，疲倦，沮丧）。

皮质亢进和肾上腺抑制

与治疗等效的泼尼松口服剂量相比，艾尼利普（Elnuta）Ellipta通常有助于控制哮喘症状，对HPA功能的抑制作用较小。由于Arnuity Ellipta会被吸收到循环系统中，并在较高剂量时具有全身活性，因此只有在不超过推荐剂量且将各个患者滴定至最低有效剂量的情况下，才能期望Arnuity Ellipta最大限度地降低HPA功能障碍的有益作用。

由于敏感患者可能会大量吸收ICS，因此应仔细观察接受Arnuity Ellipta治疗的患者是否存在全身性皮质类固醇作用的任何证据。在肾上腺反应不足的情况下，应特别注意患者术后或压力期间的观察。

少数患者可能会出现全身性皮质类固醇激素作用，例如皮质激素过多和肾上腺抑制（包括肾上腺危机），尤其是在长期使用糠酸氟替卡松以高于推荐剂量的剂量给药时。如果发生此类影响，应缓慢减少Arnuity Ellipta的剂量，以与减少全身性皮质类固醇和控制哮喘症状的公认程序一致。

与强细胞色素P450 3A4抑制剂的药物相互作用

当考虑将Arnuity Ellipta与酮康唑和其他已知的强效CYP3A4抑制剂（如ritonavir，clarithromycin，conivaptan，indinavir，itraconazole，lopinavir，nefazodone，nelfinavir，saquinavir，olecolomictic，telithromycin）并用时，应谨慎行事。可能发生不良反应[参见药物相互作用（ 7.1 ），临床药理学（ 12.3 ）] 。

矛盾性支气管痉挛

与其他吸入药物一样，艾露丽塔（Elnuta Ellipta）可能产生反常的支气管痉挛，可能危及生命。如果在给与Arnuity Ellipta剂量后发生反常的支气管痉挛，应立即用吸入的短效支气管扩张剂治疗； Arnuity Ellipta应该立即停产；并且应该建立替代疗法。

过敏反应，包括过敏反应

服用Arnuity Ellipta后可能会发生过敏反应，例如荨麻疹，潮红，过敏性皮炎和支气管痉挛。如果发生此类反应，请中断Arnuity Ellipta。有报告称，吸入其他含乳糖的粉状药物后，患有严重乳蛋白过敏的患者出现过敏反应。因此，患有严重牛奶蛋白过敏的患者不应使用Arnuity Ellipta [请参阅禁忌症（ 4.2 ）] 。

降低骨矿物质密度

长期服用含ICS的产品可观察到骨矿物质密度（BMD）下降。关于骨折等长期后果，BMD小变化的临床意义尚不清楚。骨矿物质含量降低的主要危险因素，例如长时间的固定，骨质疏松症的家族史，绝经后的状况，吸烟，老年，营养不良或长期服用会降低骨量的药物（例如抗惊厥药，口服皮质类固醇）的患者）应按照既定的护理标准进行监控和治疗。

对生长的影响

当对儿童和青少年给药时，口服吸入的皮质类固醇，包括Arnuity Ellipta，可能会导致生长速度降低。例行监测定期接受Arnuity Ellipta的儿童和青少年的生长情况（例如，通过测压法）。为了最大程度地降低口服皮质类固醇（包括Arnuity Ellipta）的全身作用，应将每位患者的剂量调整为可有效控制其症状的最低剂量[参见剂量和用法（ 2.2 ），在特定人群中使用（ 8.4 ）] 。

青光眼和白内障

据报道，长期服用ICS（包括氟替卡松糠酸酯）后，哮喘患者出现青光眼，眼压升高和白内障。对于出现眼部症状或长期使用Arnuity Ellipta的患者，可以考虑转诊给眼科医生。

不良反应

全身和局部使用皮质类固醇激素可能导致以下情况：

•

白色念珠菌感染[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]

•

免疫抑制[见警告和注意事项（ 5.3 ）]

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皮质亢进和肾上腺抑制[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）]

•

降低骨密度[参见警告和注意事项（ 5.9 ）]

•

儿科的生长效应[请参阅警告和注意事项（ 5.10 ）]

•

青光眼和白内障[请参阅警告和注意事项（ 5.11 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

12岁及以上的成人和青少年科目

在10项为期8至76周的双盲，平行分组，对照试验（7项使用安慰剂）中对Arnuity Ellipta的安全性进行了评估，该试验招募了6,219名哮喘患者。糠酸氟替卡松的剂量范围为25至800 mcg。

在1,663名受试者中研究了Arnuity Ellipta 100 mcg，在608名受试者中研究了Arnuity Ellipta 200 mcg。受试者年龄为12至84岁，女性占65％，白种人占75％。

在这些试验中，因不良反应而提前终止研究治疗的受试者比例为：分别接受Arnuity Ellipta 100 mcg和Arnuity Ellipta 200 mcg治疗的受试者，≤1％（接受安慰剂治疗的受试者）。与安慰剂相比，与安慰剂相比，发生在1个以上受试者中且由Arnuity Ellipta治疗的受试者中发生的严重不良事件（无论是否被研究人员认为与药物相关）包括高血压，脓肿，乳腺癌，肢体外伤截肢，蛛网膜下腔出血，和椎间盘突出；所有事件的发生率≤1％。

表1显示了与Arnuity Ellipta 100 mcg相关的不良反应发生率，该数据基于一项针对成年和青少年哮喘患者的24周试验（试验1）。

表2显示了与Arnuity Ellipta 200 mcg相关的不良反应的发生率，该结果基于一项针对成年和青少年哮喘患者的24周试验（试验3）。该试验没有安慰剂组。

在其他试验中观察到的不良反应与表1和表2中描述的一致。

长期安全

长期安全性数据基于对成人和青少年哮喘患者的2项试验。在一项为期52周的试验中，受试者接受LABA糠酸氟替卡松100 mcg（n = 201）或糠酸氟替卡松200 mcg（n = 202）的治疗。受试者的平均年龄为39岁（青少年占人口的16％），女性为63％，白种人为67％。除了表1和表2所示的事件外，在糠酸氟替卡松100 mcg或糠酸氟替卡松200 mcg与LABA联合治疗的受试者中，≥3％的受试者发生不良反应，包括发热，收缩期，上腹部疼痛，呼吸道感染，腹泻和过敏性鼻炎。

在第二项为期24至76周的试验中，受试者接受了100 mcg糠酸氟替卡松（n = 1,010）。参加该试验的受试者有1次或多次哮喘急性发作的病史，在过去12个月内需要口服/全身性皮质类固醇激素治疗或急诊就诊或住院住院治疗哮喘。受试者的平均年龄为42岁（青少年占人口的14％），女性为67％，白人为73％。除表1和表2所示的事件外，在接受糠酸氟替卡松100 mcg治疗长达76周的≥3％的受试者中发生的不良事件包括过敏性鼻炎，鼻充血和关节痛。

5至11岁的儿科

儿科受试者的安全性数据基于一项为期12周的临床试验，纳入了593名5至11岁的哮喘受试者。糠酸氟替卡松的剂量为每天一次25、50或100 mcg。在120位受试者（46位女性和74位男性）中研究了Arnuity Ellipta 50 mcg [参见临床研究（ 14.2 ）] 。小儿科目患者的不良反应（≥3％，大于安慰剂）与成人和青少年科目相似。接受Arnuity Ellipta 50 mcg和大于安慰剂治疗的受试者中，发生≥3％的不良反应为咽炎，支气管炎和病毒感染。

药物相互作用

细胞色素P450 3A4抑制剂

糠酸氟替卡松是CYP3A4的底物。强CYP3A4抑制剂酮康唑的同时给药增加了氟替卡松糠酸酯的全身暴露。应谨慎考虑Arnuity Ellipta与酮康唑和其它已知的强CYP3A4抑制剂（例如，利托那韦，克拉霉素，考尼伐坦，茚地那韦，伊曲康唑，洛匹那韦，奈法唑酮，奈非那韦，沙奎那韦，泰利霉素，醋竹桃霉素，伏立康唑）联合给药时[见警告和注意事项（ 5.6 ），临床药理学（ 12.3 ）] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

关于孕妇使用Arnuity Ellipta的数据不足。在孕妇中使用Arnuity Ellipta具有临床考虑，可告知与药物相关的风险。 （请参阅临床注意事项。）在动物生殖研究中，在器官发生期间通过吸入大鼠和兔子的糠酸氟替卡松没有引起胎儿结构异常。在大鼠和兔子研究中，氟替卡松糠酸酯的最高剂量分别是最大推荐人类每日吸入剂量（MRHDID）的4倍和1倍。 （请参阅数据。）

对于所指示的人群，估计重大的先天缺陷和流产的风险是未知的。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中重大先天缺陷和流产的估计风险分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎的风险：在哮喘控制不良或中度的女性中，发生几种围产期结局的风险增加，例如母亲先兆子痫和早产，低出生体重以及胎龄低。新生儿。

应密切监测孕妇并在必要时调整用药以维持最佳的哮喘控制。

数据

动物数据：氟替卡松富氟酸盐：在两项单独的胚胎胎儿发育研究中，怀孕的大鼠和兔子在器官发生期间分别接受了氟替卡松呋喃酸盐的剂量分别高达MRHDID的约4倍和1倍（在母体吸入剂量下以mcg / m 2为基础）高达91和8 mcg / kg /天）。两种物种均未观察到胎儿结构异常的证据。在大鼠的围产期和产后发育研究中，大坝在妊娠后期和哺乳期接受氟替卡松糠酸酯的剂量约为MRHDID的1倍（以mcg / m 2为基础，母体吸入剂量最高为27 mcg / kg /天） 。没有观察到对后代发育有影响的证据。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中糠酸氟替卡松的存在，对母乳喂养的孩子的影响或对牛奶产量的影响的信息。在人乳中检测到低浓度的其他ICS。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Arnuity Ellipta的临床需求以及糠酸氟替卡松或潜在的母体状况对母乳喂养的孩子的任何潜在不利影响。

儿科用

在3项临床试验中已经确定了Arnuity Ellipta在5至11岁小儿哮喘患者中的安全性和有效性。在那些试验中，每天对234名受试者给予Arnuity Ellipta 50 mcg。 5至11岁的受试者表现出的安全性和有效性结果与12岁及12岁以上的受试者相似。 Arnuity Ellipta的安全性和有效性尚未在5岁以下的小儿患者中确立。 [参见剂量和给药方法（ 2.2 ），不良反应（ 6.1 ），临床药理学（ 12.2 ），临床研究（ 14.2 ）。]

对生长的影响

当对儿童和青少年给药时，口服糖皮质激素可能会导致生长速度下降。由于哮喘控制不佳或使用包括ICS的皮质类固醇，可能导致儿童和青少年的生长速度下降。 ICS（包括氟替卡松糠酸酯）对儿童和青少年的长期治疗对最终成人身高的影响尚不清楚。

对照临床试验表明，ICS可能会导致儿童生长发育下降。在这些试验中，平均生长速度降低约为1厘米/年（范围：0.3至1.8厘米/年），并且似乎与剂量和暴露时间有关。在没有HPA轴抑制的实验室证据的情况下已观察到这种作用，这表明与某些常用的HPA轴功能测试相比，生长速度是儿童全身性皮质类固醇暴露的更敏感指标。这种与口服糖皮质激素相关的生长速度降低的长期影响（包括对最终成人身高的影响）尚不明确。停止口服吸入糖皮质激素治疗后“追赶”生长的潜力尚未得到充分研究。接受口服吸入的糖皮质激素（包括Arnuity Ellipta）的儿童和青少年的生长情况应进行常规监测（例如，通过定量法）。应权衡长时间治疗的潜在生长效应与获得的临床益处以及与替代疗法相关的风险。为了最大程度地减少口服皮质类固醇（包括Arnuity Ellipta）的全身作用，应将每位患者的滴定剂量降至可有效控制其症状的最低剂量。

一项随机，双盲，平行组，多中心，1年，安慰剂对照的试验评估了鼻喷雾剂中每天使用110 mcg糠酸氟替卡松进行的每日一次治疗对通过测速法评估的生长速度的影响。该试验中糠酸氟替卡松的全身暴露低于Arnuity Ellipta 50 mcg。受试者为474名青春期前儿童（女童年龄为5至7.5岁，男孩为5至8.5岁）。与安慰剂（5.46 cm /年）相比，接受氟替卡松糠酸鼻喷剂（5.19 cm /年）的受试者在52周治疗期内的平均生长速度较低。生长速度的平均降低为0.27厘米/年（95％CI：0.06、0.48） [见警告和注意事项（ 5.10 ）] 。

老人用

对于这4项验证性试验，有71位年龄在65岁及以上的受试者（其中56位接受了Arnuity Ellipta治疗），有5位年龄在75岁及以上（其中1位接受了Arnuity Ellipta治疗） [请参阅临床研究（ 14.2 ）] 。根据现有数据，在老年患者中无需调整Arnuity Ellipta的剂量，但是不能排除某些老年患者更高的敏感性。 Arnuity Ellipta的临床试验未包括足够多的65岁及65岁以上的受试者，以确定他们是否与年轻受试者反应不同。其他报告的临床经验还没有发现老年人和年轻人之间反应的差异。通常，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

肝功能不全

与健康受试者相比，患有肝功能障碍的成年受试者糠酸氟替卡松全身暴露量最多增加3倍。中度或重度肝功能不全的患者慎用Arnuity Ellipta。监视患者皮质类固醇相关的副作用。尚未评估18岁以下受试者肝功能损害对糠酸氟替卡松全身暴露的影响[参见临床药理学（ 12.3 ）] 。

肾功能不全

与健康受试者相比，重度肾功能不全（CrCl <30 mL / min）受试者的糠酸氟替卡松暴露没有显着增加。肾功能不全患者无需调整剂量[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

过量

没有关于Arnuity Ellipta的人类用药过量数据的报道。用Arnuity Ellipta过量服用后，急性中毒皮质类固醇作用的可能性很低。由于临床试验中全身生物利用度低（13.9％），并且缺乏与药物相关的急性全身性发现，因此过量服用糠酸氟替卡松除观察外不太可能需要任何治疗。如果长时间过量使用，可能会发生全身反应，例如皮质亢进[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）] 。

已经在人类受试者中研究了氟替卡松糠酸酯的剂量为50至4,000 mcg的单剂量和重复剂量试验。每天一次，持续500天，每天500 mcg或更高剂量时，观察到平均血清皮质醇水平下降。

Arnuity Ellipta说明

Arnuity Ellipta是一种吸入性粉末药品，可通过口服吸入将氟替卡松糠酸酯（ICS）输送给患者。

氟替卡松糠酸酯是一种合成的三氟皮质类固醇，化学名称为（6α，11β，16α，17α）-6,9-二氟-17-{[（（氟代甲基）硫代正sne]羰基} -11-羟基-16- 3-呋喃甲酸甲酯-1,4-二烯-17-基-2-呋喃甲酸甲酯和以下化学结构：

替卡松糠酸酯是一种白色粉末，538.6分子量，和经验式是C 27 H 29 F 3 O 6 S.它是几乎不溶于水。

Arnuity Ellipta是一种浅灰色和橙色塑料吸入器，内含铝箔泡罩带。试纸条上的每个泡罩均包含白色的粉状糠酸氟替卡松（50、100或200 mcg）和乳糖一水合物（分别为12.45、12.40或12.30 mg）的白色粉末混合物，每个泡罩的总粉末混合物为12.5 mg。一水合乳糖含有乳蛋白。吸入器启动后，泡罩中的粉末会暴露出来，并准备好散布到患者通过烟嘴吸入而产生的气流中。

在标准化的体外测试条件下，当以60 L / min的流速测试时，每片水泡中的糠酸氟替卡松分别为50 mcg，100 mcg和200 mcg分别提供46、90和182 mcg糠酸氟替卡松。 4秒

在患有哮喘且平均FEV 1为2.55 L / sec（范围：1.63至3.97 L / sec）的成年受试者中，通过ELLIPTA吸入器的平均吸气峰值流量为103.2 L / min（范围：71.2至133.1 L / min）。在5至11岁的哮喘患儿中，平均呼气峰值流速为242 L / min（范围：130至420 L / min），通过ELLIPTA吸入器的平均吸气峰流速为51.8 L / min（范围：26.8）至89.9 L / min）。因此，ELLIPTA吸入器能够为哮喘患者提供糠酸氟替卡松剂量。

输送到肺部的实际药物量取决于患者因素，例如吸气流量。

Arnuity Ellipta-临床药理学

作用机理

糠酸氟替卡松是一种具有抗炎活性的合成三氟皮质类固醇。糠酸氟替卡松已在体外显示出对人糖皮质激素受体的结合亲和力，约为地塞米松的29.9倍和丙酸氟替卡松的1.7倍。这些发现的临床相关性未知。

糠酸氟替卡松影响哮喘症状的确切机制尚不清楚。炎症是哮喘发病机理中的重要组成部分。已经显示皮质类固醇对涉及炎症的多种细胞类型（例如肥大细胞，嗜酸性粒细胞，嗜中性粒细胞，巨噬细胞，淋巴细胞）和介质（例如组胺，类花生酸，白三烯，细胞因子）具有广泛的作用。在体外和体内模型中证实的氟替卡松糠酸酯的特定作用包括激活糖皮质激素应答元件，抑制促炎性转录因子（如NFkB）和抑制致敏大鼠中的抗原诱导的肺嗜酸性粒细胞增多。皮质类固醇的这些抗炎作用可能有助于其功效。

尽管皮质类固醇对哮喘有效，但可能不会立即影响症状。个别患者的起病时间和症状缓解程度会有所不同。开始治疗后的1至2周或更长时间可能无法获得最大收益。停用皮质类固醇激素后，哮喘的稳定性可能会持续数天或更长时间。

在哮喘患者中进行的试验显示，在推荐剂量的口服吸入糠酸氟替卡松后，局部抗炎活性与全身性皮质类固醇激素作用之间具有良好的比例。这是由于相对较高的局部抗炎作用，可忽略的口服全身生物利用度（约1.3％）和在人体中检测到的代谢物的最低药理活性相结合。

药效学

糠酸氟替卡松作为单一组分的试验以及糠酸氟替卡松与维兰特罗联用的试验都对糠酸氟替卡松的药效学进行了表征。

下丘脑-垂体-肾上腺轴效应

健康受试者：在健康受试者中，重复服用剂量高达400 mcg的糠酸氟替卡松与血清或尿皮质醇的统计学显着降低无关。在糠酸氟替卡松暴露下观察到血清和尿皮质醇水平降低，是在治疗剂量下观察到的暴露数倍。

患有哮喘的受试者：在104位年龄在5至11岁的小儿哮喘受试者中进行的一项随机，双盲，平行分组的试验显示，每天一次用Arnuity Ellipta 50 mcg与安慰剂进行的每日一次血清皮质醇加权平均值比较无差异（治疗6周后（ 0至24小时）和血清皮质醇AUC （0-24） 。

在185名12至65岁哮喘患者中进行的一项随机，双盲，平行组试验显示，相比于每天一次糠酸氟替卡松/维兰特罗100 mcg / 25 mcg或糠酸氟替卡松200 mcg / 25 mcg的每日治疗之间没有差异用安慰剂治疗6周后，血清皮质醇加权平均（0至24小时），血清皮质醇AUC （0-24）和24小时尿皮质醇，而泼尼松龙10 mg每天一次，连续7天，可显着抑制皮质醇。

心脏电生理学

QT / QTc试验未显示糠酸氟替卡松对QTc间隔的影响。在安慰剂和阳性对照（单剂400 mg口服莫西沙星）交叉对照的40名健康男性和女性受试者中，在24小时内评估了4,000 mcg糠酸氟替卡松单次口服吸入对QTc间隔的影响。过度审判。糠酸氟替卡松后QTcF与基线的最大平均变化与安慰剂相似，治疗差异为0.788毫秒（90％CI：-1.802，3.378）。相反，与安慰剂相比，以400毫克片剂的莫西沙星导致QTcF最大平均变化从基线延长，治疗差异为9.929毫秒（90％CI：7.339，12.520）。

药代动力学

在单独使用糠酸氟替卡松的试验中以及在与维兰特罗合用时，糠酸氟替卡松的试验中对糠酸氟替卡松的药代动力学进行了表征。糠酸氟替卡松（200至800 mcg）观察到线性药代动力学。每天重复一次吸入给药，氟替卡松糠酸酯血浆浓度在6天后达到稳定状态，并且与单剂相比累积达到2.6倍。

吸收性

糠酸氟替卡松血浆水平可能无法预测治疗效果。在0.5到1个小时内达到血浆峰值浓度。当通过吸入给药时，糠酸氟替卡松的绝对生物利用度为13.9％，这主要是由于吸收了递送至肺部的吸入剂量的吸收。吞咽部分的口服生物利用度较低（约1.3％），这是由于大量的首过代谢所致。哮喘患者的全身暴露（AUC）比健康受试者低26％。

分配

在向健康受试者静脉内给药后，稳态下的平均分布体积为661L。糠酸氟替卡松与人血浆蛋白的结合率很高（99.6％）。

代谢

糠酸氟替卡松主要通过肝代谢经由CYP3A4从代谢系统清除，从而使皮质类固醇活性明显降低。没有体内证据证明糠酸酯部分的裂解导致氟替卡松的形成。

消除

糠酸氟替卡松及其代谢产物主要在粪便中消除，分别占口服和静脉内给药剂量的约101％和90％。尿液排泄分别占口服和静脉内给药剂量的1％和2％。重复剂量吸入给药后，血浆消除期半衰期平均为24小时。

特定人群

肾，肝功能不全及其他内在因素对糠酸氟替卡松药代动力学的影响如图1所示。

图1.内在因素对氟替卡松糠酸酯（FF）药代动力学（PK）的影响

a在成年和青少年哮喘患者中，Elnuta Ellipta的年龄，性别和种族比较。

b与健康对照组相比，肾组（糠酸氟替卡松/维兰特罗200 mcg / 25 mcg）和肝组（糠酸氟替卡松/维兰特罗200 mcg / 25 mcg或糠酸氟替卡松/维兰特罗100 mcg / 12.5 mcg）。

儿科患者：使用临床试验的组合数据，对5至11岁（n = 306）的儿科患者进行了人群药代动力学分析，以评估年龄对糠酸氟替卡松全身暴露的影响。年龄对糠酸氟替卡松的表观清除率没有相关影响。 5至11岁儿童稳定状态下糠酸氟替卡松全身性暴露的速率和程度与糠酸氟替卡松100 mcg单药给药后在成人和青少年受试者中观察到的速率和程度相当。

种族或族裔群体：在健康的日本，韩国和中国传统人群中，吸入氟替卡松200 mcg的全身暴露量（AUC （0-24） ）比高加索人群高27％至49％。对于哮喘患者，观察到相似的差异（图1）。但是，没有证据表明较高的糠酸氟替卡松暴露量对这些种族人群的尿皮质醇排泄或功效产生临床相关影响。

肝功能不全的患者：重复服用氟替卡松糠酸酯/维兰特罗200 mcg / 25 mcg（重度障碍组为100 mcg / 12.5 mcg）7天后，氟替卡松分别增加了34％，83％和75％与健康受试者相比，轻度，中度和重度肝功能不全受试者的糠酸全身暴露（AUC）（图1）。

与健康受试者相比，接受氟替卡松糠酸酯/维兰特罗200 mcg / 25 mcg的中度肝功能不全受试者的平均血清皮质醇（0至24小时）降低了34％（90％CI：11％，51％）。与健康受试者相比，接受氟替卡松糠酸酯/维兰特罗100 mcg / 12.5 mcg的严重肝功能不全患者的平均血清皮质醇（0至24小时）增加了14％（90％CI：-16％，55％）。中重度肝病患者应密切监测。

肾功能不全的患者：重度肾功能不全患者的糠酸氟替卡松全身暴露与健康人相比没有增加（图1）。 There was no evidence of greater corticosteroid class-related systemic effects (assessed by serum cortisol) in subjects with severe renal impairment compared with healthy subjects.

药物相互作用研究

The potential for fluticasone furoate to inhibit or induce metabolic enzymes and transporter systems is negligible at low inhalation doses.

Inhibitors of Cytochrome P450 3A4: The exposure (AUC) of fluticasone furoate was 36% higher after single and repeated doses when coadministered with ketoconazole 400 mg compared with placebo (Figure 2). The increase in fluticasone furoate exposure was associated with a 27% reduction in weighted mean serum cortisol (0 to 24 hours).

Figure 2. Impact of Coadministered Ketoconazole a on the Pharmacokinetics (PK) of Fluticasone Furoate

a Compared with placebo group.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

Fluticasone furoate produced no treatment-related increases in the incidence of tumors in 2-year inhalation studies in rats and mice at inhaled doses up to 9 and 19 mcg/kg/day, respectively (less than the MRHDID on a mcg/m 2 basis).

Fluticasone furoate did not induce gene mutation in bacteria or chromosomal damage in a mammalian cell mutation test in mouse lymphoma L5178Y cells in vitro . There was also no evidence of genotoxicity in the in vivo micronucleus test in rats.

No evidence of impairment of fertility was observed in male and female rats at inhaled fluticasone furoate doses up to 29 and 91 mcg/kg/day, respectively (approximately 1 and 4 times, respectively, the MRHDID in adults on a mcg/m 2 basis).

临床研究

The safety and efficacy of Arnuity Ellipta were evaluated in 3,611 adult and adolescent subjects with asthma. The development program included 4 confirmatory trials of 3 and 6 months' duration and 3 dose-ranging trials of 8 weeks' duration. The efficacy of Arnuity Ellipta is based primarily on the dose-ranging trials and the confirmatory trials described below. One additional trial evaluated the safety and efficacy of Arnuity Ellipta in 593 subjects aged 5 to 11 years.

剂量范围试验

Eight doses of fluticasone furoate ranging from 25 to 800 mcg once daily were evaluated in 3 randomized, double-blind, placebo-controlled, 8-week trials in adult and adolescent subjects with asthma. Across the 3 trials, subjects were uncontrolled at baseline on treatments of short-acting beta 2 -agonist and/or non-corticosteroid controller medications (Trial 687), low-dose ICS (Trial 685), or medium doses of ICS (Trial 684). The trials in Figure 3 were dose-ranging trials of Arnuity Ellipta not designed to provide comparative effectiveness data and should not be interpreted as evidence of superiority/inferiority to fluticasone propionate. A dose-related increase in trough FEV 1 at Week 8 was seen for doses from 25 to 200 mcg with no consistent additional benefit for doses above 200 mcg as seen in Figure 3. To evaluate dosing frequency, a separate trial compared fluticasone furoate 200 mcg once daily, fluticasone furoate 100 mcg twice daily, fluticasone propionate 100 mcg twice daily, and fluticasone propionate 200 mcg once daily. The results supported the selection of the once-daily dosing frequency.

Figure 3. Dose-Ranging Trials

FF = Fluticasone furoate, FP = Fluticasone propionate, OD = Once daily, BD = Twice daily.

Confirmatory Trials

12岁及以上的成人和青少年科目

The clinical development program for Arnuity Ellipta included 4 confirmatory trials in adult and adolescent subjects with asthma aged 12 years and older. The trials were designed to evaluate the safety and efficacy of Arnuity Ellipta given once daily in the evening on lung function in subjects who were not controlled on their current treatments of ICS, or combination therapy consisting of an ICS plus a LABA. Study treatments were delivered as inhalation powders. The primary endpoint in all trials was change from baseline in evening trough FEV 1 measured approximately 24 hours after the final dose of study medication. Trough FEV 1 (assessed at approximately 24 hours after the previous dose) was also assessed at clinic visits throughout the trials. Trials 2 and 4 had a co-primary endpoint of change from baseline in weighted mean serial FEV 1 measured after the final dose of study medication at 5, 15, and 30 minutes and 1, 2, 3, 4, 5, 12, 16, 20, 23, and 24 hours post-dose.

Clinical Trials with Arnuity Ellipta 100 mcg: Trial 1 was a 24-week trial that evaluated the efficacy of Arnuity Ellipta 100 mcg compared with placebo on lung function in subjects with asthma. Inhaled fluticasone propionate 250 mcg twice daily was included as an active control. Of the 343 subjects, 59% were female and 79% were Caucasian. The mean age was 41 years. The trial included a 4-week run-in period during which the subjects were symptomatic while taking their usual low- to mid-dose ICS therapy (ie, fluticasone propionate 100 to 500 mcg daily or equivalent). Mean baseline percent predicted FEV 1 was approximately 73% overall and was similar across the 3 treatment groups. Thirty-five percent of subjects on placebo and 19% of subjects on Arnuity Ellipta 100 mcg failed to complete the 24-week trial.

The change in trough FEV 1 from baseline to Week 24, or the last available on-treatment visit prior to Week 24, was assessed to evaluate the efficacy of Arnuity Ellipta 100 mcg. The mean change from baseline in trough FEV 1 was greater among subjects receiving Arnuity Ellipta 100 mcg than among those receiving placebo (mean treatment difference from placebo 146 mL; 95% CI: 36, 257) as shown in Table 3.