Asmanex的适应症和用法

哮喘的治疗

Asmanex®TWISTHALER®的适应症为维持治疗哮喘的患者中4岁以下及以上的预防性治疗。

重要使用限制

Asmanex TWISTHALER不适用于缓解急性支气管痉挛。

未满4岁的儿童未使用Asmanex TWISTHALER。

Asmanex剂量和管理

仅通过口服途径管理Asmanex TWISTHALER。指导患者迅速深呼吸。建议患者吸入后漱口。个别患者的起病时间和症状缓解程度会有所不同。开始治疗后1至2周或更长时间可能无法获得最大的收益。在达到哮喘稳定性之后，需要将滴定至最低有效剂量以减少副作用的可能性。对于≥2岁且治疗2周后未对起始剂量有足够反应的患者，较高剂量可能会提供额外的哮喘控制。尚无超过建议剂量的Asmanex TWISTHALER的安全性和有效性。

4岁及以上患者的推荐剂量

表1提供了基于先前哮喘治疗的Asmanex TWISTHALER治疗的推荐起始剂量和最高推荐每日剂量。

剂型和优势

Asmanex TWISTHALER是一种可吸入的干粉，有2种浓度。

Asmanex TWISTHALER 220 mcg每次从咬嘴中释放出200 mcg糠酸莫米松。

Asmanex TWISTHALER 110 mcg每次从咬嘴中释放出100 mcg糠酸莫米松。

禁忌症

哮喘状态

Asmanex TWISTHALER治疗在需要加强治疗的状态性哮喘或其他哮喘急性发作的主要治疗中是禁忌的。

过敏症

Asmanex TWISTHALER是已知对牛奶蛋白或Asmanex TWISTHALER的任何成分过敏的患者的禁忌症[请参阅警告和注意事项（5.3）和说明（11） ]。

警告和注意事项

局部效应

在临床试验中，用Asmanex TWISTHALER治疗的3007名患者中有195名发生了白色念珠菌的口腔和咽部局部感染的发展。如果发生口咽念珠菌病，应继续使用Asmanex TWISTHALER治疗，同时进行适当的局部或全身（即口服）抗真菌治疗，但有时可能需要中断Asmanex TWISTHALER的治疗。建议患者吸入Asmanex TWISTHALER后漱口。

急性哮喘发作

Asmanex TWISTHALER不是支气管扩张剂，也不能用于快速缓解支气管痉挛或其他急性哮喘发作。如果在使用Asmanex TWISTHALER的治疗过程中发生了对支气管扩张药无反应的哮喘发作，则指示患者立即联系医生。在这种情况下，患者可能需要口服皮质类固醇激素治疗。

过敏反应，包括过敏反应

使用Asmanex TWISTHALER已报道过敏反应，包括皮疹，瘙痒，血管性水肿和过敏反应。如果发生此类反应，请中止Asmanex TWISTHALER [请参阅禁忌症（4.2）和不良反应（6.2） ]。

Asmanex TWISTHALER含有少量乳糖，其中含有微量的牛奶蛋白。在Asmanex TWISTHALER的上市后经验中，已经报道了牛奶蛋白过敏患者的过敏反应[见禁忌症（4.2）和不良反应（6.2） ]。

免疫抑制

使用抑制免疫系统药物的人比健康人更容易受到感染。例如，使用皮质类固醇的易感儿童或成人，水痘和麻疹的病程可能更严重甚至致命。对于没有这些疾病或未进行适当免疫的儿童或成人，应特别注意避免接触。皮质类固醇给药的剂量，途径和持续时间如何影响发生传播性感染的风险尚不清楚。还不清楚潜在疾病和/或先前的皮质类固醇治疗对风险的贡献。如果暴露于水痘，可能需要预防使用水痘带状疱疹免疫球蛋白（VZIG）。如果暴露于麻疹，可能需要预防合并肌内免疫球蛋白（IG）。 （有关完整的VZIG和IG处方信息，请参阅相应的包装插页。）如果出现水痘，可以考虑使用抗病毒药进行治疗。

如果呼吸道活动性或静止性肺结核感染患者，应谨慎使用吸入糖皮质激素。未经治疗的全身性真菌，细菌，病毒或寄生虫感染；或单纯眼疱疹。

从全身性皮质类固醇疗法转移患者

从全身活动性皮质类固醇转移至Asmanex TWISTHALER的患者需要特别护理，因为哮喘患者从全身性皮质类固醇转移至全身性较弱的吸入性皮质类固醇期间和之后发生了肾上腺功能不全导致的死亡。从全身性皮质类固醇戒断后，需要数月的时间恢复下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）功能。

以前每天接受泼尼松（或同等剂量）20 mg或更多的患者可能是最易感的患者，特别是当其全身性皮质类固醇几乎完全撤出时。在抑制HPA的这段时间内，患者可能会遭受创伤，手术或感染（尤其是肠胃炎）或其他与严重电解质损失有关的疾病，出现肾上腺功能不全的症状和体征。尽管Asmanex TWISTHALER可以改善这些发作期间对哮喘症状的控制，但在推荐剂量下，其全身提供的皮质类固醇激素水平低于正常生理水平，并且不提供应对这些紧急情况所需的盐皮质激素活性。

在压力或严重的哮喘发作期间，应指导已退出全身性皮质类固醇激素的患者立即恢复口服大剂量的皮质类固醇激素，并联系其医生进行进一步指导。还应指示这些患者携带医疗身份证，以表明他们在压力或严重哮喘发作期间可能需要补充全身性糖皮质激素。

转移至Asmanex TWISTHALER后，需要口服皮质类固醇的患者应逐渐停用全身性皮质类固醇。泼尼松的减少可通过在Asmanex TWISTHALER治疗期间每周将每日泼尼松剂量减少2.5 mg来实现[见剂量和用法（2.1） ] 。停用皮质类固醇激素期间应仔细监测肺功能（FEV 1或PEFR），使用β激动剂和哮喘症状。除了监测哮喘的体征和症状外，还应观察患者的肾上腺功能不全的体征和症状，例如疲劳，疲倦，虚弱，恶心和呕吐以及低血压。

将患者从全身性皮质类固醇疗法转移到Asmanex TWISTHALER可能会掩盖以前被全身性皮质类固醇疗法抑制的过敏性疾病，例如鼻炎，结膜炎，湿疹，关节炎和嗜酸性疾病。

在从口服皮质类固醇戒断期间，一些患者可能会出现全身性主动皮质类固醇戒断的症状，例如关节和/或肌肉疼痛，疲倦和沮丧，尽管呼吸功能得以维持甚至改善。

皮质亢进和肾上腺抑制

与治疗上相似的泼尼松口服剂量相比，Asmanex TWISTHALER通常可帮助控制哮喘症状，同时抑制HPA功能。由于存在对皮质醇产生影响的个体敏感性，因此医生在开处方Asmanex TWISTHALER时应考虑这些信息。在肾上腺反应不足的情况下，应特别注意患者术后或压力期间的观察。少数患者可能出现全身性皮质类固醇激素作用，例如皮质激素过多和肾上腺抑制，特别是在长时间内以高于建议剂量的Asmanex TWISTHALER给药时。如果发生此类影响，应缓慢减少Asmanex TWISTHALER的剂量，以与减少全身性皮质类固醇和控制哮喘的公认程序一致。

降低骨矿物质密度

长期服用含有吸入性糖皮质激素（包括糠酸莫米他松）的产品，已观察到骨矿物质密度（BMD）下降。关于长期结果，BMD的微小变化的临床意义尚不清楚。对于具有降低骨矿物质含量的主要危险因素的患者，例如长期固定，骨质疏松症的家族病史或长期使用可减少骨量的药物（例如抗惊厥药和皮质类固醇），应进行监测并以既定的护理标准进行治疗。

在一项针对103位18至50岁的男性和女性哮喘患者的为期2年的双盲研究中，先前曾接受过支气管扩张剂治疗（基线FEV 1预计为85％–88％），每天两次使用Asmanex TWISTHALER 220 mcg治疗可显着改善与安慰剂相比，治疗期结束时腰椎（LS）BMD降低。 Asmanex TWISTHALER组腰椎BMD从基线到终点的平均变化为-0.015（-1.43％），而安慰剂组为0.002（0.25％）。在另一项针对87位18至50岁的男性和女性哮喘患者的为期2年的双盲研究中，先前曾接受过支气管扩张剂治疗（基线FEV 1预计为82％–83％），每天两次使用Asmanex TWISTHALER 440 mcg的治疗无统计学意义与安慰剂相比，治疗期结束时腰椎BMD有显着变化。 Asmanex TWISTHALER组腰椎BMD从基线到终点的平均变化为-0.018（-1.57％），而安慰剂组为-0.006（-0.43％）。

对生长的影响

口服吸入的糖皮质激素，包括Asmanex TWISTHALER，在给小儿患者服用时可能会导致生长速度降低。定期监测接受Asmanex TWISTHALER治疗的儿科患者的生长情况（例如，通过定量法）。为了使口服吸入的糖皮质激素（包括Asmanex TWISTHALER）的全身作用最小化，请将每位患者的剂量调整为可有效控制其症状的最低剂量[请参见在特定人群中使用（8.4） ] 。

青光眼和白内障

在临床试验中，据报道，使用Asmanex TWISTHALER后，3007例患者中有8例出现了青光眼，眼内压升高和白内障。对于出现眼部症状或长期使用Asmanex TWISTHALER的患者，可以考虑转诊给眼科医生。

矛盾性支气管痉挛

与其他吸入性哮喘药物一样，服药后可能会发生支气管痉挛，喘息立即增加。如果在用Asmanex TWISTHALER给药后发生支气管痉挛，应立即用速效吸入性支气管扩张剂治疗。

应终止使用Asmanex TWISTHALER的治疗，并开始其他治疗。

与强细胞色素P450 3A4抑制剂的药物相互作用

当考虑将Asmanex TWISTHALER与酮康唑和其他已知的强CYP3A4抑制剂（如ritonavir，含cobicistat的产品，atazanavir，clarithromycin，indinavir，itraconazole，nefazodone，nelfinavir，saquinavir不良反应）共同给药时应谨慎可能会增加全身性暴露于糠酸莫米他松的风险[参见药物相互作用（7.1）和临床药理学（12.3） ] 。

不良反应

全身和局部使用皮质类固醇激素可能导致以下情况：

• 白色念珠菌感染[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 免疫抑制[见警告和注意事项（5.4） ]
• 皮质亢进和肾上腺抑制[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
• 增长影响[见警告和注意事项（5.8）和在特定人群中的使用（8.4） ]
• 青光眼和白内障[请参阅警告和注意事项（5.9） ]

临床研究经验

下文所述的安全性数据反映了在总共17项临床试验中，有2380例哮喘患者暴露于Asmanex TWISTHALER，暴露了8至12周，而627例哮喘患者暴露于1年。

在12岁及以上的成年和青少年患者中，对Asmanex TWISTHALER进行了10项安慰剂对照临床试验，研究持续了8至12周，共1750例接受As​​manex TWISTHALER的患者。还进行了3个试验，共有475例患者接受了Asmanex TWISTHALER一年的治疗。在8到12周的临床试验中，人群的年龄为12到83岁。男性38％，女性62％；和83％的白人，8％的黑人，6％的西班牙裔和3％的其他种族/民族。患者每天两次接受Asmanex TWISTHALER 110 mcg（n = 133），早晨每天接受220 mcg（n = 209），晚上每天接受220 mcg（n = 232），每天两次接受220 mcg（n = 433），早晨每天一次440 mcg（n = 419），晚上每天一次440 mcg（n = 250），或每天两次440 mcg（n = 74）。在3项长期安全性试验（两项延长9个月的疗效试验和一项52周的主动控制的安全性试验）中，有475例哮喘患者（12-83岁，男性44％，女性56％，87％）高加索人，8％的黑人，4％的西班牙裔和1％的其他种族/族裔）接受了不同剂量的Asmanex TWISTHALER服药1年。

在4至11岁的儿科患者中，对Asmanex TWISTHALER进行了3个安慰剂对照临床试验，共进行了12周，共有630例患者接受了Asmanex TWISTHALER，并进行了52周的主动对照安全性试验，总计152例接受Asmanex TWISTHALER的患者。在为期12周的临床试验中，人群的年龄为4至11岁。男性63％，女性37％；和67％的白种人，13％的黑人，17％的西班牙裔和3％的其他种族/民族。患者每天晚上接受一次Asmanex TWISTHALER 110 mcg（n = 98），早晨每天接受110 mcg（n = 181），每天两次接受110 mcg（n = 179），或者每天早晨一次接受220 mcg（n） = 172）。在长期的主动控制性安全性试验（n = 152）中，哮喘患者（4至11岁，男性60％，女性40％，白种人84％，黑人11％，西班牙裔5％）接受了Asmanex TWISTHALER每天两次两次，每次110 mcg，早晨一次一次，一次220 mcg，持续52周。

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

12岁及12岁以上的成人和青少年：汇总了10项为期8至12周的试验的安全性结果，因为这些研究中患有哮喘的患者以前一直使用支气管扩张药和/或吸入糖皮质激素治疗。一项单独的为期12周的临床试验对先前接受口服糖皮质激素治疗的哮喘患者的安全性结果进行了单独介绍。

在汇总的8至12周临床试验中，据报道，接受Asmanex TWISTHALER治疗的患者中有70％出现不良反应（n = 1750），而服用安慰剂的患者中有65％（n = 720）。表2显示了与安慰剂治疗的患者相比，常见的不良反应（在接受Asmanex TWISTHALER的任何患者组中≥3％）在使用Asmanex TWISTHALER的患者中更常见。

在这些临床试验中，发生了以下其他不良反应，其发生率至少为1％但小于3％，并且在Asmanex TWISTHALER治疗中比在安慰剂中更为常见：

身体整体：疲劳，类似流感的症状，疼痛

胃肠道：胃肠炎，呕吐，厌食

听力，前庭：耳痛

耐药机制：感染

呼吸道：言语障碍，鼻epi，鼻刺激，呼吸系统疾病，喉咙干燥

在之前需要口服皮质类固醇的成年哮喘患者的为期12周的试验中，将Asmanex TWISTHALER疗法以每天两次两次两次220 mcg吸入的方式（n = 46）与安慰剂（n = 43）进行了比较。 Asmanex TWISTHALER治疗组的3例以上患者报告了不良反应，无论研究者是否与药物相关，并且发生率高于安慰剂组（Asmanex TWISTHALER％vs.安慰剂％）：肌肉骨骼疼痛（22 ％vs. 14％），口腔念珠菌病（22％vs. 9％），鼻窦炎（22％vs. 19％），过敏性鼻炎（20％vs. 5％），上呼吸道感染（15％vs. 14％） ，关节痛（13％对7％），疲劳（13％对2％），抑郁症（11％对0％）和鼻窦充血（9％对0％）。在考虑这些数据时，应考虑使用Asmanex TWISTHALER治疗的患者增加的暴露时间（77天vs安慰剂58天）。

长期临床试验经验-12岁及12岁以上：在3项长期安全性试验中，使用Asmanex TWISTHALER每天两次（220 mcg）每天两次（n = 60），一次220 mcg，治疗475名12岁以上的哮喘患者。每天早上（n = 41），每天一次220 mcg，晚上（n = 40），每天440 mcg，每天一次（n = 44），每天440 mcg，晚上，每天（n = 41），440每天两次mcg（n = 62），每天一次880 mcg（n = 59）或以可变剂量（n = 128）持续52周。在52周的临床试验中，Asmanex TWISTHALER的安全性与在8至12周的临床试验中的发现相似。在先前接受过吸入糖皮质激素治疗的患者中，有3例（0.9％）用Asmanex TWISTHALER治疗的患者发生白内障，而采用活性比较药物治疗的患者为1例（1.7％）。在研究结束时，有2名患者观察到眼压升高，均每天早上一次使用Asmanex TWISTHALER 880 mcg。与8到12周的试验相比，长期服用口服念珠菌病，言语障碍和痛经的频率更高。

4至11岁的小儿患者：在针对4至11岁的小儿患者的三项为期12周的临床试验中，哮喘患者以前曾接受过支气管扩张药和/或吸入糖皮质激素的治疗​​。表3中描述了1项试验的安全性结果，表3每天晚上对Asmanex TWISTHALER 110 mcg进行检测。其他2个试验的安全性结果显示了相似的发现。

据报道，接受Asmanex TWISTHALER治疗的患者和接受安慰剂的患者总体不良反应的发生频率大致相同。表3显示了与安慰剂治疗的患者相比，在接受Asmanex TWISTHALER治疗的4至11岁患者中更常见的常见不良反应（在接受Asmanex TWISTHALER的任何患者组中≥2％）。

在4至11岁儿童中进行长期临床试验的经验：在一项52周，主动控制的长期安全性试验中，每天两次两次用152 mcg Asmanex TWISTHALER治疗152名4至11岁哮喘患者（n = 74）或每天220 mcg一次（n = 78）。 52周试验中Asmanex TWISTHALER的安全性与12周临床试验中的发现相似。

上市后经验

在批准使用Asmanex TWISTHALER后报告了以下不良反应。由于是自愿报告的，他们来自不确定大小的人群，因此，始终无法可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。

眼部疾病：视力模糊[请参阅警告和注意事项（5.9） ] 。

免疫系统疾病：立即和迟发的超敏反应，包括皮疹，瘙痒，血管性水肿和过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.3）和禁忌症（4.2） ] 。

呼吸，胸和纵隔疾病：哮喘加重，可能包括咳嗽，呼吸困难，喘息和支气管痉挛。

药物相互作用

在临床研究中，同时使用Asmanex TWISTHALER和其他通常用于治疗哮喘的药物与任何异常不良反应无关。

细胞色素P450 3A4抑制剂

CYP3A4抑制剂的同时给药可能会抑制糠酸莫米松的代谢并增加其全身暴露，并可能增加全身性皮质类固醇副作用的风险[见临床药理学（12.3） ] 。当考虑将Asmanex TWISTHALER与长期酮康康唑和其他已知的强CYP3A4抑制剂（如ritonavir，含cobicistat的产品，atazanavir，clarithromycin，indinavir，itraconazole，nefazodone，nelfinayy，yelfinarom，saquinavir）共同给药时应谨慎。考虑共同给药的益处与全身性皮质类固醇作用的潜在风险之间的关系，在这种情况下，应监测患者的全身性皮质类固醇副作用。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

尚无关于孕妇Asmanex TWISTHALER的充分且对照好的研究。在孕妇中使用Asmanex TWISTHALER具有临床考虑因素[请参见临床注意事项] 。在对怀孕的小鼠，大鼠或兔子进行的动物生殖研究中，糠酸莫米他松会导致胎儿畸形增加，并降低胎儿的mcgg暴露量，该剂量产生的暴露量约为最大推荐人类剂量（MRHD）的1/3至8倍/ m 2或AUC为基础[请参见数据] 。但是，口服皮质类固醇激素的经验表明，与人类相比，啮齿动物更容易受到皮质类固醇激素的致畸作用。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，重大先天缺陷和流产的估计风险分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

在哮喘控制不良或中度的妇女中，发生几种围产期不良后果的风险增加，例如母亲先兆子痫和早产，低出生体重以及新生儿的胎龄较小。哮喘孕妇应严密监视，并根据需要调整用药以维持最佳的哮喘控制。

数据

动物资料

在一项胚胎胎儿发育研究中，妊娠小鼠在整个器官发生过程中均服药，糠酸莫米他松在MRHD约1/3的情况下（以mcg / m 2为基础，母体皮下剂量为60 mcg / kg及以上）产生above裂。并在大约等于MRHD的暴露水平下（以mcg / m 2为基础，母体皮下剂量为180 mcg / kg）降低了胎儿的存活率。在产生大约MRHD暴露量1/10（以mcg / m 2为基础，孕妇局部皮肤剂量为20 mcg / kg及以上）的剂量下，未观察到毒性。

在一项胚胎胎儿发育研究中，妊娠小鼠在整个器官发生过程中均服药，糠酸莫米松在MRHD暴露量约6倍（以mcg / m 2为基础，母体局部皮肤剂量为600 mcg / kg及以上）时产生胎儿脐疝。暴露于MRHD约3倍（以mcg / m 2为基础，孕妇局部皮肤剂量为300 mcg / kg及以上）时，胎儿的骨化延迟。

在另一项生殖毒性研究中，在怀孕整个怀孕期间或妊娠后期给孕鼠服用糠酸莫米他松。经过处理的动物在MRHD的暴露量（以曲线下面积（AUC）为基础，母体皮下剂量为15 mcg）的约6倍的情况下，具有长期艰苦的工作，较少的活产，较低的出生体重以及减少的早期幼崽存活率。 /公斤）。 MRHD约3倍（母体皮下剂量7.5 mcg / kg，以AUC为基础）时，没有发现暴露。

在整个器官发生期间，通过局部皮肤途径或口服途径向孕妇注射糠酸莫米他松，进行了胎儿的胚胎发育研究。在使用局部皮肤途径的研究中，糠酸莫米松引起的胎儿多处畸形（例如，前爪弯曲，胆囊发育不全，脐疝，脑积水），是MRHD的约3倍（以mcg / m 2为基础，母亲局部使用）皮肤剂量为150 mcg / kg及以上）。在使用口服途径的研究中，糠酸莫米他松在MRHD的大约1/2（基于母体口服剂量为700的AUC基础上）引起的胎儿吸收增加和increased裂和/或头部畸形（脑积水和半球形头部） mcg / kg）。当暴露量约为MRHD的2倍（以AUC为基础，母体口服剂量为2800 mcg / kg）时，大多数垫料被中止或吸收。在MRHD的大约1/10的暴露下（以AUC为基础，孕妇口服剂量为140 mcg / kg）没有观察到任何影响。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中Asmanex TWISTHALER的存在，对母乳喂养的孩子的影响或对牛奶产量的影响的可用数据。人乳中还存在与糠酸莫米松相似的其他吸入皮质类固醇激素。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Asmanex TWISTHALER的临床需求，以及Asmanex TWISTHALER或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

Asmanex TWISTHALER的安全性和有效性已在4岁及以上的儿童中确立。在该患者人群中进行充分且良好控制的临床试验的证据，证明了在12岁及12岁以上的儿童中使用Asmanex TWISTHALER [参见临床研究（14.1）和不良反应（6.1） ] 。

有630例接受了Asmanex TWISTHALER的4至11岁患者进行了为期12周的充分，严格对照的临床试验，并于152中进行了一项52周的安全性试验，这些证据支持在4至11岁的儿科患者中使用Asmanex TWISTHALER。患者[参见临床研究（14.1）和不良反应（6.1） ] 。

对照临床研究表明，吸入皮质类固醇激素可能会导致儿科患者生长减少。在这些研究中，生长速度的平均降低速度约为每年1 cm（范围：每年0.3–1.8），并且似乎取决于剂量和暴露时间。在没有HPA轴抑制的实验室证据的情况下观察到了这种效果，这表明与某些常用的HPA轴功能测试相比，生长速度是小儿患者全身性皮质类固醇暴露的更敏感指标。这种与口服糖皮质激素相关的生长速度降低的长期影响（包括对最终成人身高的影响）尚不明确。口服吸入皮质类固醇停药后“追赶”生长的潜力尚未得到充分研究。接受口服吸入糖皮质激素（包括Asmanex TWISTHALER）的儿童和青少年（4岁及4岁以上）的生长情况应进行常规监测（例如，通过定量法）。

进行了一项为期52周，安慰剂对照，平行组的研究，以评估Asmanex TWISTHALER对187例4至9岁的哮喘前青春期儿童（131例男性和56例女性）的潜在生长作用，这些儿童以前一直通过吸入进行维持β-激动剂。治疗组包括Asmanex TWISTHALER，每天两次，每次110 mcg（n = 44），每天一次，一次220 mcg（n = 50），每天一次，一次110 mcg（n = 48），以及安慰剂（n = 45）。对于每个患者，使用个体回归方法确定平均增长率。 Asmanex TWISTHALER每天两次110 mcg，每天一次220 mcg，每天一次110 mcg，早晨每天1 mcg和安慰剂的平均增长率，以每年的最小平方均值（cm）表示，分别为5.34、5.93、6.15和分别为6.44 Asmanex TWISTHALER每天两次，每天一次220 mcg，每天一次一次和早晨110 mcg与安慰剂和相应的双面95％CI的差异为-1.11（95％CI：-2.34 ，0.12），-0.51（95％CI：-1.69、0.67）和-0.30（95％CI：-1.48、0.89）。

应权衡长期口服糖皮质激素治疗的潜在生长效果与获得的临床益处以及安全有效的非糖皮质激素治疗替代品的可用性。为了使口服吸入的糖皮质激素（包括Asmanex TWISTHALER）的全身作用最小化，应将每位患者的滴定剂量设定为最低有效剂量。

老人用

在对照临床试验中，总共有175位65岁及以上的患者（其中23位年龄在75岁及以上）接受了Asmanex TWISTHALER治疗。在这些患者和年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年患者和年轻患者的反应差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。

肝功能不全

糠酸莫米他松的浓度似乎随着肝功能损害的严重程度而增加[见临床药理学（12.3） ]。

过量

长期过量可能导致皮质亢进的体征/症状[见警告和注意事项（5.6） ]。由于全身生物利用度低，并且临床研究中没有急性药物相关的全身发现，因此，急性过量服用除观察治疗外不太可能需要任何治疗。每天耐受28天每天高达1200 mcg的单日剂量具有良好的耐受性，并且不会引起血浆皮质醇AUC的显着降低（安慰剂AUC的94％）。已经对人类志愿者研究了高达8000 mcg的单次口服剂量，但没有不良反应的报道。

Asmanex说明

糠酸莫米松是Asmanex TWISTHALER产品的活性成分，是一种皮质类固醇，化学名称为9,21-dichloro-11（Beta），17-dihydroxy-16α-methylpregna-1,4-diene-3,20 -二酮17-（2-糠酸酯）和以下化学结构：

糠酸莫米松是一种白色粉末，其经验式为C 27 H 30 Cl 2 O 6 ，分子量为521.44道尔顿。

Asmanex TWISTHALER 110 mcg和220 mcg产品为帽激活，吸入驱动的多剂量干粉吸入器，其中含有糠酸莫米松和无水乳糖（其中含有微量的乳蛋白）。

Asmanex TWISTHALER 110 mcg或220 mcg吸入器的每次启动可提供约0.75或1.5 mg糠酸莫米松吸入粉末的测量剂量，分别包含110或220 mcg糠酸莫米松。根据体外测试，分别以30 L / min和60 L / min的流量，恒定体积2 L的流量从口腔中递送100或200 mcg糠酸莫米松酮。恒定体积为2 L时，体外吸入器的流速从28.3 L / min到70 L / min不明显。但是，输送到肺部的药物量取决于患者因素，例如吸气流量和峰值吸气流量通过设备。在哮喘严重程度不同的成年和青少年患者（≥12岁）中，通过器械的平均吸气峰值流速为69 L / min（范围：54–77 L / min）。在诊断为哮喘的儿科患者（5至12岁）中，5至8岁亚组的平均吸气流速最高> 50 L / min（最低46 L / min），而9至12岁的亚组> 60 L / min（最低48 L / min）。

Asmanex-临床药理学

作用机理

糠酸莫米松是一种皮质类固醇，具有强大的抗炎活性。皮质类固醇对哮喘的确切作用机制尚不清楚。炎症是哮喘发病机理中的重要组成部分。皮质类固醇已被证明对涉及炎症和炎症的多种细胞类型（例如肥大细胞，嗜酸性粒细胞，嗜中性粒细胞，巨噬细胞和淋巴细胞）和介体（例如组胺，类花生酸，白三烯和细胞因子）具有广泛的抑制作用。哮喘反应。皮质类固醇的这些抗炎作用可能有助于其在哮喘中的功效。

糠酸莫米松已经在体外显示表现出对人糖皮质激素受体，它是约12倍的结合亲和力地塞米松的，7倍，曲安奈德，5倍的布地奈德，和氟替卡松的1.5倍的。这些发现的临床意义尚不清楚。

尽管皮质类固醇对哮喘有效，但不会立即影响哮喘症状。在开始治疗后1至2周或更长时间，吸入糠酸莫米松可能无法最大程度改善症状。停用皮质类固醇激素后，哮喘的稳定性可能会持续数天或更长时间。

药效学

肾上腺功能：在两项临床研究中评估了Asmanex TWISTHALER对肾上腺功能的影响：1例年龄在18岁及以上的成年人，1例在6至11岁的儿科患者。 Both clinical studies were specifically designed to assess the effect of Asmanex TWISTHALER on adrenal function.

In a 29-day, randomized, double-blind, placebo-controlled study in 64 adult and adolescent patients 18 years of age and older with asthma, Asmanex TWISTHALER 440 mcg twice daily and 880 mcg twice daily (twice the highest recommended daily dose) were compared to both placebo and prednisone 10 mg once daily as a positive control. The 30-minute post-Cosyntropin stimulation serum cortisol concentration on Day 29 was 23.2 mcg/dL for the Asmanex 440 mcg twice daily group (n=16) and 20.8 mcg/dL for the Asmanex 880 mcg twice daily group (n=16), compared to 14.5 mcg/dL for the oral prednisone 10-mg group (n=16) and 25 mcg/dL for the placebo group (n=16). The difference between Asmanex 880 mcg twice daily (twice the maximum recommended dose) and placebo was statistically significant.

In a 29-day, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group clinical trial in 50 pediatric patients 6 to 11 years of age with asthma, Asmanex TWISTHALER 110 mcg twice daily, 220 mcg twice daily, and 440 mcg twice daily (2-8 times the highest pediatric daily recommended daily dose) were compared to placebo. HPA-axis function was assessed by 12-hour plasma cortisol AUC and 24-hour urinary-free cortisol concentrations. After 29 days of treatment, the mean changes in plasma cortisol AUC 0–12h from baseline were -0.11, -19.5, -21.3, and -3.47 mcg•hr/dL for the treatment groups of Asmanex TWISTHALER 110 mcg twice daily (n=12), 220 mcg twice daily (n=12), 440 mcg twice daily (n=11), and placebo (n=7), respectively. The mean differences from placebo in the groups treated with Asmanex TWISTHALER 110 mcg twice daily, 220 mcg twice daily, and 440 mcg twice daily were 3.4 mcg•hr/dL (95% CI: -14.0, 20.7), -16.0 mcg•hr/dL (95% CI: -33.9, 1.9), and -17.9 mcg•hr/dL (95% CI: -35.8, 0.0), respectively. For 24-hour urinary-free cortisol, after 29 days of treatment, the mean changes from baseline were -1.53, -1.33, -6.70, and -4.68 mcg/day for the groups treated with Asmanex TWISTHALER 110 mcg twice daily (n=12), 220 mcg twice daily (n=12), 440 mcg twice daily (n=12), and placebo (n=10), respectively. The mean differences in urinary-free cortisol changes from baseline compared to placebo were 3.1 mcg/day (95% CI: -3.3, 9.6), 3.3 mcg/day (95% CI: -3.0, 9.7), and -2.0 mcg/day (95% CI: -8.6, 4.6) for the groups treated with 110 mcg twice daily, 220 mcg twice daily, and 440 mcg twice daily, respectively.

药代动力学

Absorption: Following a 1000 mcg inhaled dose of tritiated mometasone furoate inhalation powder to 6 healthy human subjects, plasma concentrations of unchanged mometasone furoate were shown to be very low compared to the total radioactivity in plasma. Following an inhaled single 400 mcg dose of Asmanex TWISTHALER treatment to 24 healthy subjects, plasma concentrations for most subjects were near or below the lower limit of quantitation for the assay (50 pcg/mL). The mean absolute systemic bioavailability of the above single inhaled 400 mcg dose, compared to an intravenous 400 mcg dose of mometasone furoate, was determined to be less than 1%. Following administration of the recommended highest inhaled dose (400 mcg twice daily) to 64 patients for 28 days, concentration-time profiles were discernible, but with large intersubject variability. The coefficient of variation for C max and AUC ranged from approximately 50% to 100%. The mean peak plasma concentrations at steady state ranged from approximately 94 to 114 pcg/mL and the mean time to peak levels ranged from approximately 1.0 to 2.5 hours.

Distribution: Based on the study employing a 1000 mcg inhaled dose of tritiated mometasone furoate inhalation powder in humans, no appreciable accumulation of mometasone furoate in the red blood cells was found. Following an intravenous 400 mcg dose of mometasone furoate, the plasma concentrations showed a biphasic decline, with a mean terminal half-life of about 5 hours and the mean steady-state volume of distribution of 152 L. The in vitro protein binding for mometasone furoate was reported to be 98% to 99% (in a concentration range of 5–500 ng/mL).

Metabolism: Studies have shown that mometasone furoate is primarily and extensively metabolized in the liver of all species investigated and undergoes extensive metabolism to multiple metabolites. In vitro studies have confirmed the primary role of CYP3A4 in the metabolism of this compound; however, no major metabolites were identified.

Excretion: Following an intravenous dosing, the terminal half-life was reported to be about 5 hours. Following the inhaled dose of tritiated 1000 mcg mometasone furoate, the radioactivity is excreted mainly in the feces (a mean of 74%), and to a small extent in the urine (a mean of 8%) up to 7 days. No radioactivity was associated with unchanged mometasone furoate in the urine.

Special Populations:

Hepatic Impairment : Administration of a single inhaled dose of 400 mcg mometasone furoate to subjects with mild (n=4), moderate (n=4), and severe (n=4) hepatic impairment resulted in only 1 or 2 subjects in each group having detectable peak plasma concentrations of mometasone furoate (ranging from 50–105 pcg/mL). The observed peak plasma concentrations appear to increase with severity of hepatic impairment; however, the numbers of detectable levels were few.

Renal Impairment : The effects of renal impairment on mometasone furoate pharmacokinetics have not been adequately investigated.

Pediatric : Mometasone furoate pharmacokinetics have not been investigated in the pediatric population [see Use in Specific Populations (8.4) ] .

Gender : The effects of gender on mometasone furoate pharmacokinetics have not been adequately investigated.

Race : The effects of race on mometasone furoate pharmacokinetics have not been adequately investigated.

Drug-Drug Interaction: Inhibitors of Cytochrome P450 3A4: In a drug interaction study, an inhaled dose of mometasone furoate 400 mcg was given to 24 healthy subjects twice daily for 9 days and ketoconazole 200 mg (as well as placebo) were given twice daily concomitantly on Days 4 to 9. Mometasone furoate plasma concentrations were <150 pcg/mL on Day 3 prior to coadministration of ketoconazole or placebo. Following concomitant administration of ketoconazole, 4 out of 12 subjects in the ketoconazole treatment group (n=12) had peak plasma concentrations of mometasone furoate >200 pcg/mL on Day 9 (211–324 pcg/mL).

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

In a 2-year carcinogenicity study in Sprague Dawley ® rats, mometasone furoate demonstrated no statistically significant increase in the incidence of tumors at inhalation doses up to 67 mcg/kg (approximately 8 times the maximum recommended daily inhalation dose in adults on an AUC basis and 2 times the maximum recommended daily inhalation dose in pediatric patients based on an mcg/m 2 basis). In a 19-month carcinogenicity study in Swiss CD-1 mice, mometasone furoate demonstrated no statistically significant increase in the incidence of tumors at inhalation doses up to 160 mcg/kg (approximately 10 times the maximum recommended daily inhalation dose in adults on an AUC basis and 2 times the maximum recommended daily inhalation dose in pediatric patients based on an mcg/m 2 basis).

Mometasone furoate increased chromosomal aberrations in an in vitro Chinese hamster ovary cell assay, but did not have this effect in an in vitro Chinese hamster lung cell assay. Mometasone furoate was not mutagenic in the Ames test or mouse lymphoma assay, and was not clastogenic in an in vivo mouse micronucleus assay, a rat bone marrow chromosomal aberration assay, or a mouse male germ-cell chromosomal aberration assay. Mometasone furoate also did not induce unscheduled DNA synthesis in vivo in rat hepatocytes.

In reproductive studies in rats, impairment of fertility was not produced by subcutaneous doses up to 15 mcg/kg (approximately 6 times the maximum recommended daily inhalation dose in adults on an AUC basis).

动物毒理学和/或药理学

Reproductive Toxicology Studies : In mice, mometasone furoate caused cleft palate at subcutaneous doses of 60 mcg/kg and above (less than the maximum recommended daily inhalation dose in adults on an mcg/m 2 basis). Fetal survival was reduced at 180 mcg/kg (approximately equal to the maximum recommended daily inhalation dose in adults on an mcg/m 2 basis). No toxicity was observed at 20 mcg/kg (less than the maximum recommended daily inhalation dose in adults on an mcg/m 2 basis).

In rats, mometasone furoate produced umbilical hernia at topical dermal doses of 600 mcg/kg and above (approximately 6 times the maximum recommended daily inhalation dose in adults on an mcg/m 2 basis). A dose of 300 mcg/kg (approximately 3 times the maximum recommended daily inhalation dose in adults on an mcg/m 2 basis) produced delays in ossification but no malformations.

When rats received subcutaneous doses of mometasone furoate throughout pregnancy or during the later stages of pregnancy, 15 mcg/kg (approximately 6 times the maximum recommended daily inhalation dose in adults on an AUC basis) caused prolonged and difficult labor and reduced the number of live births, birth weight, and early pup survival. Similar effects were not observed at 7.5 mcg/kg (approximately 3 times the maximum recommended daily inhalation dose in adults on an AUC basis).

In rabbits, mometasone furoate caused multiple malformations (eg, flexed front paws, gallbladder agenesis, umbilical hernia, hydrocephaly) at topical dermal doses of 150 mcg/kg and above (approximately 3 times the maximum recommended daily inhalation dose in adults on an mcg/m 2 basis). In an oral study, mometasone furoate increased resorptions and caused cleft palate and/or head malformations (hydrocephaly and domed head) at 700 mcg/kg (less than the maximum recommended daily inhalation dose in adults on an area under the curve [AUC] basis). At 2800 mcg/kg (approximately 2 times the maximum recommended daily inhalation dose in adults on an AUC basis) most litters were aborted or resorbed. No toxicity was observed at 140 mcg/kg (less than the maximum recommended daily inhalation dose in adults on an AUC basis).

临床研究

哮喘

Adults and Adolescents 12 Years of Age and Older: The efficacy of Asmanex TWISTHALER in patients with asthma 12 years and older was evaluated in ten 8- to 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group clinical trials. These trials included 1750 patients ranging from 12 to 83 years of age; 38% male and 62% female; and 83% Caucasian, 8% black, 6% Hispanic, and 3% other race/ethnicity. Patients received Asmanex TWISTHALER 110 mcg twice daily (n=133), 220 mcg once daily in the morning (n=209), 220 mcg once daily in the evening (n=232), 220 mcg twice daily (n=433), 440 mcg once daily in the morning (n=419), 440 mcg once daily in the evening (n=250), or 440 mcg twice daily (n=74). The results of the clinical trials are presented based upon previous asthma therapy.

Patients ≥12 Years of Age Previously Maintained on Bronchodilators Alone: Asmanex TWISTHALER was studied in three 12-week, double-blind trials in 737 patients with mild to moderate asthma (mean baseline FEV 1 ≅2.6 L, 72% of predicted normal) who were maintained on short-acting beta 2 -agonists alone. The first 2 trials evaluated doses of 440 mcg administered as 2 inhalations once daily in the morning and 1 of these studies also evaluated 220 mcg twice daily. In both trials, AM predose FEV 1 was significantly improved at endpoint (last observation) following treatment with 440 mcg Asmanex TWISTHALER once daily in the morning as compared to placebo (14% vs. 2.5%, respectively, in 1 trial and 16% vs. 5.5% in the other). There was also a significant improvement