阿司匹林和双嘧达莫胶囊

阿司匹林和双嘧达莫胶囊的适应症和用法

阿司匹林和缓释双嘧达莫胶囊可降低因血栓形成而导致短暂性脑缺血或完全性缺血性卒中的中风风险。

阿司匹林和双嘧达莫胶囊的剂量和给药

阿司匹林和缓释双嘧达莫不能与阿司匹林和双嘧达莫片剂的各个组分互换。

阿司匹林和缓释双嘧达莫的推荐剂量是每天两次口服一粒胶囊，早上一次，晚上一次。整个吞服胶囊，不咀嚼。阿司匹林和缓释双嘧达莫可以与食物一起服用或不与食物一起服用。

头痛难以忍受的替代疗法

如果在初始治疗期间出现无法忍受的头痛，请在就寝时改用一个胶囊，在早晨改用小剂量阿司匹林。由于该方案尚无结果数据，并且随着治疗的继续，头痛已不再是一个问题，因此患者应尽快（通常在一周内）返回常规方案。

剂型和优势

25 mg / 200 mg：两件式硬明胶胶囊，带有瑞典橙色不透明盖和白色不透明主体，以黑色墨水印上，盖上TEVA超过3064，身体上TEVA超过3064。

禁忌症

过敏症

阿司匹林和缓释双嘧达莫禁用于对任何产品成分过敏的患者。

过敏

对非甾体抗炎药（NSAID）产品过敏的患者以及患有哮喘，鼻炎和鼻息肉的患者禁用阿司匹林。阿司匹林可能引起严重的荨麻疹，血管性水肿或支气管痉挛。

雷伊综合症

由于患有Reye综合征的风险，请勿在有病毒感染的儿童或青少年中使用阿司匹林。

警告和注意事项

出血风险

阿司匹林和缓释双嘧达莫会增加出血的风险。出血的危险因素包括使用其他增加出血风险的药物（例如抗凝剂，抗血小板药，肝素，阿那格雷，纤溶治疗和长期使用NSAIDs） [请参见药物相互作用（7.1）] 。

颅内出血

在《欧洲卒中预防研究2》（ESPS2）中，阿司匹林和缓释双嘧达莫组的颅内出血年发生率为0.39％/年，缓释双嘧达莫（ER-DP）组为0.26％/年，阿司匹林（ASA）组为0.24％/年，安慰剂组为0.29％/年。

胃肠道（GI）副作用

胃肠道副作用包括胃痛，胃灼热，恶心，呕吐和胃肠道大出血。尽管轻微的上消化道症状（如消化不良）很常见，并且在治疗期间随时可能发生，但即使没有先前的胃肠道症状，医生也应保持警惕，注意溃疡和出血的迹象。告知患者胃肠道不良反应的体征和症状，以及如果发生这些症状应采取的步骤。

在ESPS2中，阿司匹林和缓释双嘧达莫组胃肠道出血的年发生率分别为2.97％/年，缓释双嘧达莫组每年1.58％/年，阿司匹林组为2.06％/年和1.40％/安慰剂组中的一年。

消化性溃疡病

有活动性消化性溃疡病史的患者应避免使用阿司匹林，后者可引起胃粘膜刺激和出血。

酒精警告

因为阿司匹林和缓释双嘧达莫含有阿司匹林，所以建议每天服用三杯或更多酒精饮料的患者注意服用阿司匹林时长期大量饮酒所引起的出血风险。

肾功能衰竭

患有严重肾功能衰竭（肾小球滤过率低于10毫升/分钟）的患者应避免使用阿司匹林[请参阅在特定人群中使用（8.6）和临床药理学（12.3）] 。

肝功能不全

与双嘧达莫给药有关的肝酶升高和肝功能衰竭的报道[见在特定人群中使用（8.6）和临床药理学（12.3）] 。

冠状动脉疾病

双嘧达莫具有血管舒张作用。接受双嘧达莫治疗的潜在冠心病患者可能会加剧或加剧胸痛。

对于需要阿司匹林预防复发性心肌梗塞（MI）或心绞痛的中风或TIA患者，本产品中的阿司匹林可能无法为心脏适应症提供足够的治疗。

低血压

双嘧达莫会导致周围血管舒张，从而加剧先前存在的低血压。

静脉注射双嘧达莫和其他腺苷能药物的压力测试

临床经验表明，接受阿司匹林和缓释双嘧达莫胶囊治疗的患者也需要使用静脉注射潘生丁或其他腺苷药（例如腺苷，瑞格狄森）进行药理学压力测试，应在压力测试之前中断阿司匹林和缓释双嘧达莫胶囊治疗48小时[参见药物相互作用（7.1）] 。

在使用静脉注射双嘧达莫或其他腺苷能药物进行压力测试之前的48小时内，服用阿司匹林和缓释双嘧达莫胶囊可能会增加这些药物发生心血管副作用的风险，并可能削弱测试的敏感性。

一般

阿司匹林和缓释双嘧达莫胶囊不可与阿司匹林和双嘧达莫片剂的各个成分互换。

不良反应

标签中其他地方讨论了以下不良反应：

• 超敏反应[见禁忌症（4.1）]
• 过敏[见禁忌症（4.2）]
• 出血风险[请参阅警告和注意事项（5.1）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

欧洲中风预防研究2（ESPS2）确定了阿司匹林和缓释双嘧达莫的疗效和安全性。 ESPS2是一项双盲，安慰剂对照研究，评估了18岁以上的6602例患者，这些患者在入院前90天内曾有过缺血性中风或短暂性脑缺血发作。患者随机接受阿司匹林和缓释双嘧达莫，阿司匹林，ER-DP或安慰剂治疗[见临床研究（14）] ；主要终点包括中风（致命或非致命）和各种原因导致的死亡。

这项为期24个月的多中心，双盲，随机研究（ESPS2）旨在比较阿司匹林和缓释双嘧达莫与安慰剂，缓释双嘧达莫和单独使用阿司匹林的疗效和安全性。这项研究是针对总共6602名男性和女性患者进行的，这些患者在随机分组之前的三个月内曾经历过先前的缺血性中风或短暂性脑缺血。

表1列出了接受阿司匹林和缓释双嘧达莫治疗的患者中发生不良事件的年事件发生率，发生率为1％/年或更多，发生率也比接受安慰剂治疗的患者高至少1％/年。在安全性方面，双嘧达莫/阿司匹林联合用药没有比阿司匹林有明显的益处。

由于阿司匹林和缓释双嘧达莫在ESPS2中由于不良事件而导致的停药，缓释双嘧达莫为25％，缓释双嘧达莫为25％，阿司匹林为19％，安慰剂为21％（参见表2）。

不良事件导致治疗的的中止表2发病率

头痛在治疗的第一个月最为明显。

上市后经验

以下是文献中已报告的或来自双嘧达莫或阿司匹林的上市后自发报告的其他不良反应的清单。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此，并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。决定将这些反应包括在标签中的决定通常基于以下一个或多个因素：（1）反应的严重性，（2）报告的频率或（3）与阿司匹林和缓释双嘧达莫的因果关系强度。

整个身体：体温过低，胸痛，过敏反应，晕厥

心血管疾病：心绞痛，低血压

中枢神经系统：脑水肿，头晕，脑出血，颅内出血，蛛网膜下腔出血

液体和电解质：高钾血症，代谢性酸中毒，呼吸性碱中毒，低钾血症

胃肠道：胰腺炎，雷氏综合征，呕血，胃炎，溃疡和穿孔，直肠出血，黑便，胃肠道出血

听力和前庭疾病：听力损失

心律和心律失常：心动过速，心pa

免疫系统疾病：过敏，急性过敏反应，喉头水肿

肝胆系统疾病：肝炎，肝功能衰竭，胆石症，黄疸，肝功能异常

肌肉骨骼：横纹肌溶解，肌痛

代谢和营养失调：低血糖，脱水

血小板，出血和凝血障碍：凝血酶原时间延长，弥散性血管内凝血，凝血病，血小板减少症，血肿，

牙龈出血，鼻epi，紫癜

精神疾病：混乱，躁动

呼吸道：呼吸急促，呼吸困难，咯血

皮肤和附件疾病：皮疹，脱发，血管性水肿，史蒂文斯-约翰逊综合征，皮肤出血，如瘀伤，瘀斑和血肿，瘙痒，荨麻疹

泌尿生殖系统：间质性肾炎，乳头坏死，蛋白尿，肾功能不全和衰竭，血尿

血管性（心外膜）疾病：过敏性血管炎，潮红

其他不良事件：厌食症，再生障碍性贫血，偏头痛，全血细胞减少症，血小板增多症。

药物相互作用

从文献中获得的药物相互作用研究信息

腺苷能药物（例如腺苷，regadenoson）

据报道，双嘧达莫可增加腺苷的血浆水平和心血管作用。调整腺苷剂量可能是必要的。双嘧达莫也可增加下列药物的心血管作用

regadenoson，腺苷A2A受体激动剂。在压力测试前48小时未使用双嘧达莫时，在测试期间可能会增加静脉内使用腺苷类药物引起心血管副作用的潜在风险。

血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂

由于阿司匹林对肾素-血管紧张素转化途径的间接作用，ACE抑制剂的降血钠和降血压作用可通过同时服用阿司匹林来减轻。

乙酰唑胺

由于肾小管对分泌的竞争，同时使用阿司匹林和乙酰唑胺会导致血清中乙酰唑胺的浓度升高（并引起毒性）。

抗凝剂和抗血小板药

服用阿司匹林和缓释双嘧达莫与抗凝剂，抗血小板药或任何影响凝血的物质合用的患者出血风险增加。阿司匹林可以将华法林从蛋白质结合位点上取代，从而延长凝血酶原时间和出血时间。阿司匹林可增加肝素的抗凝活性，增加出血风险。

阿那格雷

服用阿司匹林联合阿那格雷的患者出血风险增加。

抗惊厥药

水杨酸可以取代结合蛋白质的苯妥英钠和丙戊酸，从而导致苯妥英钠的总浓度降低，血清丙戊酸水平升高。

Beta阻滞剂

由于肾上腺素的抑制作用，同时服用阿司匹林可能会降低β受体阻滞剂的降血压作用，从而导致肾血流量减少以及盐和液体fluid留。

胆碱酯酶抑制剂

双嘧达莫可能抵消胆碱酯酶抑制剂的抗胆碱酯酶作用，从而可能加重重症肌无力。

利尿剂

由于肾前列腺素的抑制作用，同时服用阿司匹林可能会降低利尿剂对潜在的肾脏或心血管疾病患者的有效性，从而导致肾血流量减少，盐分和液体fluid留。

甲氨蝶呤

水杨酸盐可抑制甲氨蝶呤的肾脏清除，导致骨髓毒性，尤其是在老年人或肾功能不全者。

非甾体类抗炎药（NSAIDs）

阿司匹林与其他非甾体抗炎药同时使用可能会增加出血或导致肾功能下降。

口服降糖药

适量的阿司匹林可能会增加口服降糖药的有效性，导致低血糖症。

尿酸尿酸药物（普罗那昔和磺胺吡嗪）

水杨酸酯拮抗尿酸排泄剂的尿酸排泄作用。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

妊娠期间使用阿司匹林和双嘧达莫延长使用的已发表研究和上市后经验的可用数据尚未确定阿司匹林和双嘧达莫使用延长与主要的出生缺陷，流产或不良的母体或胎儿结局之间的明确关联（参见数据） 。阿司匹林和缓释双嘧达莫含有低剂量阿司匹林，这是一种非甾体抗炎药（见临床注意事项） 。在动物生殖研究中，在人和最大建议每日剂量阿司匹林-双嘧达莫的情况下，分别以人暴露的66倍和44倍的剂量给大鼠和兔子施用阿司匹林会产生不利的发育影响。在大鼠，兔子和大鼠中使用双嘧达莫进行的生殖研究表明，剂量高达每日最大阿司匹林-双嘧达莫推荐剂量的25倍时，没有发现对胎儿有害的证据。非临床数据提示，与潘生丁合用时，可能增强阿司匹林相关的胎儿毒性（见数据） 。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项

人工与分娩

阿司匹林和含有双嘧达莫和低剂量阿司匹林的缓释双嘧达莫会增加出血的风险[见警告和注意事项（5.1）] 。孕妇大剂量使用阿司匹林会导致分娩时失血过多，妊娠延长，劳动时间延长，早产儿颅内出血，低出生体重，死产和新生儿死亡。

数据

人数据

数十年来临床试验，观察性研究，病例系列和病例报告的发表数据尚未确定阿司匹林-双嘧达莫在妊娠期间使用与主要的出生缺陷，流产或不良的母体或胎儿结局之间存在明确的关联。然而，这些研究不能确切地确定没有任何阿司匹林-双嘧达莫相关的风险。这些研究的方法学局限性包括药物暴露时间和剂量的可变性（例如，大多数暴露发生在孕早期之前）和个别研究的样本量小。

动物资料

阿司匹林在口服剂量为330 mg的大鼠（脊柱裂，中枢性，小眼症和腔突）和兔子（胎儿充血，颅骨和上颌骨发育不全，全身水肿伴头部畸形和透明皮肤）中具有致畸性。 / kg /天和110 mg / kg /天。这些剂量也导致大鼠的高吸收率（植入的63％，对照组的5％），以mg / m 2为基础，分别是阿司匹林所含剂量的66倍和44倍。阿司匹林双嘧达莫的每日最大推荐人类剂量。用潘生丁对小鼠，兔子和大鼠进行的生殖研究分别以125 mg / kg，40 mg / kg和1000 mg / kg的口服剂量进行（分别是每日推荐最大人类剂量的1.5倍，2倍和25倍）口服剂量分别以mg / m 2为基础），并没有发现因双嘧达莫对胎儿造成伤害的证据。当在大鼠中将330 mg阿司匹林/ kg /天与75 mg潘生丁/ kg /天分别以约66倍和2倍的剂量（建议的每日最大人用剂量）组合时，吸收率接近100％。

哺乳期

风险摘要

根据对服用低剂量阿司匹林的母乳喂养妇女进行的临床泌乳研究的数据，代谢产物水杨酸在人乳中的含量较低（参见数据） 。双嘧达莫也存在于人乳中。没有关于阿司匹林和缓释双嘧达莫或双嘧达莫对母乳喂养婴儿或产奶量的影响的信息。没有足够的信息确定阿司匹林对母乳喂养婴儿的影响，也没有关于阿司匹林对产奶影响的信息。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对阿司匹林和缓释双嘧达莫的临床需求，以及阿司匹林和缓释双嘧达莫或潜在母体疾病对母乳喂养孩子的任何潜在不良影响。

数据

一项已发表的临床研究涉及六名在产后1至8个月纯母乳喂养的妇女，她们每天服用81毫克阿司匹林。服用阿司匹林后，在0、1、2、4、8、12和24小时的稳态下收集牛奶样品。在人乳中无法检测到阿司匹林。水乳中的水杨酸含量低（平均浓度为24 ng / mL）。根据150毫升/千克/天的平均牛奶消耗量，计算出的婴儿相对剂量为0.4％。没有观察到对母乳喂养婴儿的不利影响。

儿科用

尚未研究阿司匹林和缓释双嘧达莫在儿科患者中的安全性和有效性。由于阿司匹林的成分，不建议在儿科人群中使用本产品[参见禁忌症（4.3）] 。

老人用

在ESPS2中的受试者总数中，有61％为65岁及以上，而27％为75岁及以上。在这些受试者与较年轻受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年患者与年轻患者之间反应的差异，但不能排除某些老年患者的敏感性更高[请参见临床药理学（ 12.3）] 。

患有严重肝功能或严重肾功能不全的患者

阿司匹林和缓释双嘧达莫尚未在肝或肾功能不全患者中进行过研究。患有严重肝功能或严重肾功能不全（肾小球滤过率<10 mL / min）的患者，避免使用含有阿司匹林的产品，例如阿司匹林和缓释双嘧达莫[请参阅警告和注意事项（5.2、5.3）和临床药理学（12.3） ] 。

过量

由于双嘧达莫与阿司匹林的剂量比，阿斯匹林和缓释双嘧达莫的过量用药可能是双嘧达莫过量的症状和体征所致。如果确实过量或怀疑过量，请就医或立即与毒物控制中心联系。仔细的医疗管理至关重要。

基于双嘧达莫的已知血液动力学效应，可能会出现诸如温暖的感觉，潮红，出汗，躁动，虚弱和头晕的症状。血压和心动过速也可能下降。

水杨酸盐的毒性可能是由于急性摄入（过量）或慢性中毒引起的。阿司匹林中毒的严重程度通过测量血液中水杨酸盐的含量来确定。水杨酸过量（水杨酸）的早期迹象包括耳鸣（耳鸣）出现在血浆浓度接近200 mcg / mL时。在严重的情况下，体温过高和血容量不足是生命的主要直接威胁。血浆阿司匹林浓度超过300 mcg / mL明显有毒。高于400 mcg / mL的水平会带来严重的毒性影响。目前尚不确定阿司匹林在成人中的单次致死剂量，但预计30 g会导致死亡。

药物过量的治疗主要包括支持生命机能，增加药物清除和纠正酸碱紊乱。摄入后应尽快考虑胃排空和/或灌洗，即使患者自发呕吐也是如此。灌洗和/或呕吐后，如果自摄入以来经过3小时以上，则以浆液形式施用活性炭可能是有益的。呕吐和灌洗前不宜吸收木炭。通过连续的血气和血清pH值测量，密切跟踪酸碱状态。保持液体和电解质平衡。静脉注射替代液，并纠正酸中毒。治疗可能需要使用血管加压药。可能需要输注葡萄糖以控制低血糖。

黄嘌呤衍生物（如氨茶碱）的给药可逆转潘生丁过量的血管舒张作用。如果肾功能正常，应连续监测血浆电解质和pH，以促进水杨酸盐的碱利尿。对于肾功能不全的患者或危及生命的中毒患者，通常需要透析以治疗水杨酸过量。然而，由于双嘧达莫是高度蛋白质结合的，透析不可能去除双嘧达莫。婴儿和幼儿可能需要进行交换输血。

阿司匹林和双嘧达莫胶囊说明

阿司匹林和缓释双嘧达莫胶囊是用于口服的抗血小板药。每个硬明胶胶囊均包含200毫克缓释双嘧达莫和25毫克阿司匹林，作为速释糖衣片剂。此外，每个胶囊包含以下非活性成分：单硬脂酸铝，胶体二氧化硅，共聚维酮，玉米淀粉，羟丙甲纤维素，羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯，乳糖一水合物，卵磷脂，麦芽糊精，甲基丙烯酸共聚物，微晶纤维素，聚维酮，聚乙二醇，西甲硅油，滑石粉，酒石酸，二氧化钛，三醋精和黄原胶。每个胶囊壳还包含明胶，红色氧化铁和水。

压印油墨包含D＆C黄色编号。 10铝色湖水，FD＆C蓝色。 1个铝色湖水，FD＆C蓝色。 2铝色湖面，FD＆C红色编号。 40铝色淀，氧化铁黑，丙二醇和虫胶釉。

双嘧达莫

双嘧达莫，USP是一种抗血小板药，化学上被描述为2,2'，2''，2'''-[（4,8-Dipiperidinopyrimido [5,4- d ]嘧啶-2,6-二基）二trilo]-四乙醇。它具有以下结构式：

C 24 H 40 N 8 O 4 MW 504.63

双嘧达莫，USP是一种无味的黄色结晶物质，具有苦味。它溶于稀酸，甲醇和氯仿中，几乎不溶于水。

阿司匹林

抗血小板药阿司匹林（乙酰水杨酸）在化学上称为苯甲酸2-（乙酰氧基）-，并具有以下结构式：

C 9 H 8 O 4 MW 180.16

USP阿司匹林是无味的白色针状结晶或粉状物质。当暴露在湿气中时，阿司匹林水解为水杨酸和乙酸，并散发出醋味。它高度脂溶性，微溶于水。

阿司匹林和双嘧达莫胶囊-临床药理学

作用机理

阿司匹林和缓释双嘧达莫的抗血栓形成作用是双嘧达莫和阿司匹林相加抗血小板作用的结果。

双嘧达莫

双嘧达莫在体外和体内均可抑制腺苷对血小板，内皮细胞和红细胞的吸收；在治疗浓度（0.5至1.9 mcg / mL）下，抑制作用呈剂量依赖性。这种抑制导致作用于血小板A 2受体的腺苷的局部浓度增加，从而刺激血小板腺苷酸环化酶并增加血小板环3'，5'-腺苷单磷酸（cAMP）水平。通过这种机制，血小板聚集可响应各种刺激（例如血小板活化因子（PAF），胶原蛋白和二磷酸腺苷（ADP））而受到抑制。

双嘧达莫抑制各种组织中的磷酸二酯酶（PDE）。尽管对cAMP-PDE的抑制作用较弱，但双嘧达莫的治疗水平抑制了环3'，5'-单磷酸鸟苷-pDE（cGMP-PDE），从而增加了EDRF（内皮源性舒张因子）产生的cGMP的增加。标识为一氧化氮）。

阿司匹林

阿司匹林通过不可逆地抑制血小板环氧化酶来抑制血小板凝集，从而抑制血栓烷A 2的生成，血栓烷A 2是血小板凝集和血管收缩的有力诱导剂。

药效学

尚未评估任何一种药物对另一种药物对血小板反应性的抑制作用。

药代动力学

阿司匹林和潘生丁之间没有明显的相互作用。通过与阿司匹林和缓释双嘧达莫合用，这些成分的动力学没有改变。

吸收性

双嘧达莫

每天服用400毫克阿司匹林和缓释双嘧达莫（200毫克BID）后2小时（1至6小时）达到双嘧达莫的血浆峰值水平。稳态时的血浆峰值浓度为1.98 mcg / mL（1.01至3.99 mcg / mL），稳态波谷浓度为0.53 mcg / mL（0.18至1.01 mcg / mL）。

阿司匹林：

在每天服用50毫克阿司匹林和缓释双嘧达莫（剂量为25毫克BID）后，每天服用阿司匹林50毫克后，阿司匹林的血浆峰值水平达到0.63小时（0.5至1小时）。稳态时的血浆峰值浓度为319 ng / mL（175至463 ng / mL）。阿司匹林在肝脏和胃肠道壁中经历中等程度的水解成水杨酸，其中50％至75％的给药剂量作为完整的阿司匹林到达全身循环。

食物的作用

双嘧达莫

当与高脂餐一起服用阿司匹林和缓释双嘧达莫胶囊时，与禁食相比，稳态下双嘧达莫峰值血浆水平（C max ）和总吸收（AUC）降低20％至30％。由于在这些血浆浓度下对腺苷摄取的抑制程度相似，因此这种食物效应在临床上不被认为是相关的。

阿司匹林

当阿司匹林和缓释双嘧达莫胶囊与高脂餐一起服用时，稳态下的AUC中阿司匹林没有差异，并且基于相似程度的环氧合酶，C max降低约50％被认为与临床无关比较禁食和禁食状态。

分配

双嘧达莫

双嘧达莫具有高度亲脂性（log P = 3.71，pH = 7）；然而，已经表明该药物在动物中不会在任何显着程度上穿过血脑屏障。双嘧达莫分布的稳态体积约为92L。双嘧达莫约有99％与血浆蛋白结合，主要与α1-酸糖蛋白和白蛋白结合。

阿司匹林

阿司匹林与血浆蛋白结合不良，其表观分布量很小（10 L）。它的代谢产物水杨酸与血浆蛋白高度结合，但其结合是浓度依赖性的（非线性的）。在低浓度（<100 mcg / mL）下，约90％的水杨酸与白蛋白结合。水杨酸广泛分布于人体的所有组织和体液，包括中枢神经系统，母乳和胎儿组织。水杨酸盐过量的早期迹象（水杨酸），包括耳鸣（耳鸣），出现在血浆浓度约为200 mcg / mL时[见剂量过量（10）] 。

代谢与消除

双嘧达莫

双嘧达莫主要通过与葡萄糖醛酸结合而在肝脏中代谢，其中药代动力学活性低的单葡糖苷酸是主要代谢产物。在血浆中，总量的约80％作为母体化合物存在，而20％作为单葡糖醛酸苷存在。大部分葡糖醛酸苷代谢产物（约95％）通过胆汁排泄到粪便中，有证据表明存在肝肠循环。母体化合物的肾脏排泄可以忽略不计，葡糖醛酸苷代谢产物的尿排泄很低（约5％）。使用双嘧达莫的静脉内（iv）治疗，可获得三相曲线：快速α相，半衰期约为3.4分钟;β相，半衰期约为39分钟（与α相占曲线，AUC）并用的约15.5小时的半衰期延长的消除相λž下的总面积的约70％。由于双嘧达莫成分的吸收期延长，因此口服阿司匹林和缓释双嘧达莫的口服治疗只有13.6小时，最终阶段才明显。

阿司匹林

阿司匹林在血浆中迅速水解为水杨酸，半衰期为20分钟。给药后2至2.5小时血浆中阿司匹林的水平基本未检出，并且在服用阿司匹林1小时（范围：0.5至2小时）后出现了水杨酸的峰值浓度。水杨酸主要在肝脏中共轭形成水杨酸，酚醛葡糖醛酸，酰基葡糖醛酸和许多次要代谢物。由于肝脏形成水杨酸和酚醛糖苷酸的能力有限，水杨酸的代谢是可饱和的，并且在较高的血清浓度下全身清除率会降低。在毒性剂量（10至20 g）之后，血浆半衰期可能会增加到20小时以上。

乙酰水杨酸的消除遵循阿司匹林和缓释双嘧达莫的一级动力学，半衰期为0.33小时。水杨酸的半衰期为1.71小时。这两个值与文献中较低剂量的数据非常吻合，表明最终的半衰期约为2至3小时。在较高剂量下，水杨酸的消除遵循零级动力学（即，消除速率相对于血浆浓度恒定），表观半衰期为6小时或更高。肾脏未排泄药物的排泄取决于尿液的pH值。随着尿液pH值升高到6.5以上，游离水杨酸盐的肾脏清除率从<5％增至> 80％。尿碱化是水杨酸盐过量治疗中的关键概念[见剂量过量（10）] 。治疗剂量后，尿液中约10％的水杨酸和75％的水杨酸，酚醛酸和酰基葡萄糖醛酸被排泄。

特定人群

老年患者

双嘧达莫

在ESPS2 [参见临床研究（14）]中，健康老年受试者（> 65岁）的双嘧达莫的血浆浓度（确定为AUC）比接受阿司匹林和缓释双嘧达莫治疗的55岁以下受试者高约40％ 。

肝功能不全
尚无阿司匹林和缓释双嘧达莫对肝功能障碍患者的研究。

双嘧达莫
在一项使用双嘧达莫静脉内制剂的研究中，轻度至重度肝功能不全的患者显示双嘧达莫的血浆浓度无变化，但无药理活性的单葡糖苷酸代谢物增加。只要没有肝功能衰竭的证据，双嘧达莫可以不受限制地给药。

阿司匹林
患有严重肝功能不全的患者应避免使用阿司匹林。

肾功能不全
双嘧达莫
在ESPS2患者中[见临床研究（14）] ，肌酐清除率在约15 mL / min至> 100 mL / min的范围内，如果根据年龄差异校正数据，则双嘧达莫或其葡糖苷酸代谢产物的药代动力学未见变化。 。

阿司匹林

患有严重肾衰竭（肾小球滤过率<10 mL / min）的患者应避免服用阿司匹林。

药物相互作用研究

在60名健康志愿者中进行了一项专门的药物相互作用研究，以评估与阿司匹林和缓释双嘧达莫合用时，每天一次施用80 mg奥美拉唑对双嘧达莫的药代动力学（PK）和乙酰水杨酸的药效学（PD）的影响。每天两次。在有或没有奥美拉唑共同给药的情况下，稳态下双嘧达莫的暴露量（C max和AUC）相似。没有表征乙酰水杨酸的药代动力学。然而，通过花生四烯酸诱导的血小板凝集测量的抗血小板活性在稳态下在治疗臂之间是相似的。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

在对老鼠（雄性和雌性长达111周）和大鼠（雄性长达128周，雌性长达142周）的饲料中添加双嘧达莫的研究中，没有证据显示与药物相关的致癌作用。在这些研究中给予的最高剂量（75 mg / kg /天）以mg / m 2为基础，大约等于小鼠的每日最大推荐人口服剂量（MRHD），而大鼠的MRHD约为两倍。

双嘧达莫和阿司匹林的组合（比例为1：5）在Ames试验，体内染色体畸变试验（在小鼠和仓鼠中），口服微核试验（在小鼠和仓鼠中）和口服显性致死试验（在小鼠中）中呈阴性。单独使用阿司匹林可在培养的人成纤维细胞中诱导染色体畸变。潘生丁单独与细菌和哺乳动物细胞系统的致突变性测试均为阴性。

未评估双嘧达莫和阿司匹林的组合对生育力和生殖性能的影响。当对潘生丁给予雄性和雌性大鼠口服剂量最高为500 mg / kg /天（以mg / m 2为基础，约为MRHD的12倍）时，没有证据表明生育力受损。然而，在1250 mg / kg时，观察到黄体数量显着减少，从而减少了植入和活胎儿（以mg / m 2为基础，MRHD的30倍以上）。阿司匹林抑制大鼠排卵。

临床研究

ESPS2（欧洲中风预防研究2）是一项为期24个月的双盲，安慰剂对照研究，其中6602名18岁以上的患者出现缺血性中风（76％）或短暂性脑缺血发作（TIA，24％ ），请在入境前三个月内。在1989年2月至1995年5月之间，这些患者被纳入13个欧洲国家，并被随机分为四个治疗组之一：阿司匹林和25 mg / 200 mg缓释双嘧达莫；缓释双嘧达莫（ER-DP）单独200 mg;阿司匹林（ASA）单独25毫克；或安慰剂。该人群的平均年龄为66.7岁，其中58％是男性。患者每天两次（早晨和晚上）接受一粒胶囊。有效性评估包括对卒中（致命或非致命）和死亡（来自所有原因）的分析，并由盲目发病率和死亡率评估小组确认。在基于年龄或性别的功效方面没有差异；年龄较大的患者有发生更多事件的趋势。

行程终点

与单独使用阿司匹林50 mg /天相比，阿司匹林和缓释双嘧达莫与单独使用400 mg /天的阿司匹林单独/每日口服比作双嘧达莫（p = 0.008）相比，中风风险降低22.1％（p = 0.008），而将中风风险降低24.4％ 0.002）（表3）。与安慰剂相比，阿司匹林和缓释双嘧达莫可将中风的风险降低36.8％
（p ＜0.001）。

表3：初次（致命或非致命）总结：ESPS2：意向性治疗人群

图1 ESPS2：累计冲程率（致命或非致命）

超过24个月的跟踪

合并中风或死亡终点

在ESPS2中，与单独使用阿司匹林相比，阿司匹林和缓释双嘧达莫将卒中或死亡的风险降低了12.1％，与单独使用缓释双嘧达莫相比，降低了中风或死亡的风险。这些结果没有统计学意义。

与安慰剂相比，阿司匹林和缓释双嘧达莫可将中风或死亡的风险降低24.2％。

死亡终点

阿司匹林和缓释双嘧达莫的全因死亡率发生率分别为11.3％，阿司匹林11.0％，仅缓释双嘧达莫单独11.4％和安慰剂仅12.3％。阿司匹林和缓释双嘧达莫，单独使用阿司匹林和仅缓释双嘧达莫之间的差异无统计学意义。这些阿司匹林，缓释双嘧达莫和单独使用阿司匹林的发生率与先前在卒中和TIA患者中进行的阿司匹林研究一致。

供应/存储和处理方式

综上所述

阿司匹林/双嘧达莫的常见不良反应包括：腹痛，腹泻和头痛。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于阿司匹林/潘生丁：口服胶囊缓释

需要立即就医的副作用

阿司匹林/双嘧达莫及其所需的作用可能会引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用阿司匹林/双嘧达莫时，如果有下列任何副作用，请立即咨询医生：

比较普遍;普遍上

• 腹部或胃痛
• 呕吐

不常见

• 直肠出血
• 流血的粘液或无法解释的流鼻血
• 血腥或黑色的柏油样便
• 混乱
• 抽搐（癫痫发作）
• 呼吸困难
• 说话困难
• 双重视野
• 无法移动手臂，腿部或面部肌肉
• 无法说话
• 记忆丧失
• 皮肤苍白
• 皮肤上有紫色或红色斑点
• 言语缓慢
• 胸闷
• 呼吸困难（劳累）
• 异常出血或瘀伤
• 呕吐的血液或看起来像咖啡渣的物质

罕见

• 腹部或胃部饱满
• 尿液中的血液
• 发冷
• 黏土色凳子
• 皮肤下的血液收集
• 咳嗽
• 深，深紫色的瘀伤
• 气腹或胃痛
• 眼睛或眼睑发痒，疼痛，发红或肿胀
• 食欲不振
• 恶心
• 嘈杂的呼吸
• 反复发烧
• 皮疹或荨麻疹（严重）
• 浇水
• 眼睛或皮肤发黄

如果服用阿司匹林/双嘧达莫时出现以下任何过量症状，请立即寻求紧急帮助：

服用过量的症状

• 模糊的视野
• 耳朵持续发出铃声或嗡嗡声或其他无法解释的声音
• 从躺着或坐着的姿势突然起床时头晕，晕眩或头晕
• 快速或不规则心跳
• 潮红
• 听力损失
• 躁动
• 出汗
• 异常疲倦或虚弱
• 温暖的感觉

不需要立即就医的副作用

阿司匹林/潘生丁可能会出现一些副作用，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 胃酸或酸
• ching
• 腹泻
• 移动困难
• 头痛
• 胃灼热
• 消化不良
• 肌肉疼痛或僵硬
• 关节疼痛，肿胀或发红
• 胃部不适或心烦

少见或罕见

• 背疼
• 胸部或腹部有灼热感
• 力量或精力的损失
• 直肠疼痛或肿胀
• 嗜睡或异常嗜睡
• 味觉减退
• 胃部压痛

对于医疗保健专业人员

适用于阿司匹林/潘生丁：口服胶囊缓释

一般

最常见的不良反应是头痛，头晕，消化不良，腹痛，恶心和腹泻。 ^[参考]

神经系统

非常常见（10％或更高）：头晕（高达29.5％），头痛（28.25％/年）

常见（1％至10％）：抽搐，晕厥，健忘症，嗜睡，颅内出血

未报告频率：昏迷，感觉异常，脑出血，蛛网膜下腔出血，耳鸣，味觉减退

上市后报告：脑水肿，偏头痛

阿司匹林：

非常常见（10％或更多）：头晕（29.2％），头痛（22.1％/年）

常见（1％至10％）：抽搐，晕厥，健忘症，嗜睡

未报告频率：脑水肿，嗜睡，耳鸣

双嘧达莫：

非常常见（10％或更高）：头晕（30.1％），头痛（27.91％/年）

常见（1％至10％）：抽搐，晕厥，健忘症，嗜睡^[参考]

胃肠道

非常常见（10％或更多）：消化不良（13.23％/年），腹痛（12.62％/年），恶心（11.53％/年）

常见（1％至10％）：腹泻，呕吐，直肠出血，黑便，痔疮，胃肠道出血

未报告频率：胃炎，溃疡，穿孔，牙龈出血

上市后报告：胰腺炎，呕血

阿司匹林：

非常常见（10％或更多）：消化不良（11.84％/年），腹痛（10.38％/年）

常见（1％至10％）：恶心，腹泻，呕吐，直肠出血，黑便，痔疮，胃肠道出血

未报告频率：牙龈出血，胃溃疡穿孔，十二指肠溃疡穿孔，黑便，呕血，胰腺炎

双嘧达莫：

非常常见（10％或更多）：消化不良（12.68％/年），腹泻（11.31％/年），腹痛（11.22％/年），恶心（11.18％/年）

常见（1％至10％）：呕吐，直肠出血，黑便，痔疮，胃肠道出血^[参考]

其他

常见（1％至10％）：疼痛，疲劳，意外伤害，不适，乏力

未报告频率：发烧，耳聋

上市后报道：体温过低，胸痛，听力下降，长时间怀孕和分娩，死产，低体重儿，产前出血，产后出血

阿司匹林：

常见（1％至10％）：疼痛，疲劳，意外伤害，不适，乏力

未报告频率：耳聋，延长怀孕，延长分娩，死产，低出生体重儿，产前出血，产后出血，发热，体温过低

双嘧达莫：

常见（1％至10％）：疼痛，疲劳，意外伤害，不适，乏力^[参考]

呼吸道

常见（1％至10％）：咳嗽，上呼吸道感染，鼻epi

未报告频率：高呼吸，哮喘，支气管痉挛，咯血，肺水肿

上市后报告：呼吸性碱中毒，喉头水肿，呼吸急促，呼吸困难

阿司匹林：

常见（1％至10％）：咳嗽，上呼吸道感染，鼻epi

未报告频率：呼吸困难，喉头水肿，换气过度，肺水肿，呼吸急促

双嘧达莫：

常见（1％至10％）：咳嗽，上呼吸道感染，鼻st ^[参考]

血液学

常见（1％至10％）：除非另有说明，否则出血，贫血，大出血

未报告频率：血肿，血红蛋白减少，血细胞比容减少，红细胞计数减少

上市后报告：凝血酶原时间延长，弥散性血管内凝血，凝血病，血小板减少症，再生障碍性贫血，全血细胞减少症，血小板增多症

阿司匹林：

常见（1％至10％）：除非另有说明，否则出血，贫血

未报告频率：弥散性血管内凝血，凝血病

双嘧达莫：

常见（1％至10％）：除非另有说明，否则出血，贫血^[Ref]

心血管的

常见（1％至10％）：心脏衰竭

未报告频率：低血压，心动过速，心pa，心律不齐，室上性心动过速，潮红

上市后报告：心绞痛

阿司匹林：

常见（1％至10％）：心脏衰竭

未报告频率：心律不齐

双嘧达莫：

常见（1％至10％）：心脏衰竭^[参考]

皮肤科

普通（1％至10％）：紫癜

未报告频率：瘙痒，荨麻疹

上市后报道：皮疹，脱发，血管性水肿，史蒂文斯-约翰逊综合征，皮肤出血，瘀伤，瘀斑，血肿，过敏性血管炎

阿司匹林：

普通（1％至10％）：紫癜

未报告频率：异形红斑

双嘧达莫：

常见（1％至10％）：紫癜^[参考]

新陈代谢

常见（1％至10％）：厌食

未报告频率：高血糖，口渴

售后报告：高钾血症，代谢性酸中毒，低钾血症，低血糖，脱水

阿司匹林：

常见（1％至10％）：厌食

未报告频率：高血糖，口渴，脱水，高钾血症，代谢性酸中毒，呼吸性碱中毒

双嘧达莫：

常见（1％至10％）：厌食^[参考]

精神科

普通（1％至10％）：混乱

未报告频率：搅拌

阿司匹林：

普通（1％至10％）：混乱

未报告频率：搅拌

双嘧达莫：

常见（1％至10％）：混淆^[参考]

肌肉骨骼

常见（1％至10％）：背痛

上市后报告：横纹肌溶解

阿司匹林：

常见（1％至10％）：背痛

未报告频率：横纹肌溶解

双嘧达莫：

常见（1％至10％）：背痛^[Ref]

肿瘤的

常见（1％至10％）：未另作说明的肿瘤

阿司匹林：

常见（1％至10％）：未另作说明的肿瘤

双嘧达莫：

常见（1％至10％）：未另作说明的肿瘤^[参考]

肝的

未报告频率：胆石症，黄疸，肝功能异常

上市后报告：雷氏综合症，肝炎，肝衰竭

阿司匹林：

未报告频率：肝炎，里氏综合症^[参考]

肾的

未报告频率：肾功能不全，肾衰竭

上市后报告：间质性肾炎，乳头状坏死

阿司匹林：

未报告频率：肾衰竭，间质性肾炎，乳头状坏死^[参考]

泌尿生殖

未报告频率：子宫出血，血尿

上市后报告：蛋白尿

阿司匹林：

未报告频率：蛋白尿^[参考]

免疫学的

未报告频率：过敏反应

上市后报告：过敏，急性过敏反应

阿司匹林：

未报告频率：过敏反应^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

成年人缺血性卒中的常用剂量-预防

阿司匹林25毫克-双嘧达莫200毫克，每天口服两次

注释：如果在初始治疗期间出现无法忍受的头痛，可在就寝时间口服阿司匹林25毫克双嘧达莫200毫克，早晨改用小剂量阿司匹林。尽快恢复常规治疗，通常在1周内。

用途：为降低因血栓形成而发生短暂性脑缺血或完全缺血性脑卒中的中风风险。

肾脏剂量调整

GFR 10 mL / min或更高：无数据
GFR小于10 mL / min：不推荐

肝剂量调整

轻至中度肝功能不全：不建议调整
严重肝功能不全：不推荐

预防措施

不建议该药物用于儿童。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用

其他的建议

行政建议：
-如果错过剂量，患者应继续接受下一个定期安排的剂量。
-该药物不能与各个成分互换。

概述：本产品中的阿司匹林含量可能无法为某些心血管疾病提供适当的治疗。

监控：
-胃肠道：溃疡和出血迹象

患者建议：
-告知患者出血风险，包括颅内和胃肠道出血。
-告知患者出血的迹象和症状，包括隐匿性出血。
-建议每天服用三杯或更多酒精饮料的患者，了解服用阿司匹林时长期大量饮酒所引起的出血风险。
-如果在怀孕期间使用该药物，或者如果患者在服用该药物时怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在伤害。
-如果患者感到无法忍受的头痛，请告诉他们与他们的医生联系。
-指导计划接受药理学压力测试的患者告知其医疗保健提供者他们正在服用这种药物。