应告知患者口服避孕药不能预防HIV（AIDS）和其他性传播疾病（STD）的传播，例如衣原体，生殖器疱疹，生殖器疣，淋病，乙型肝炎和梅毒。

Aviane 28说明

21片橙色活性片剂，每片含0.10 mg左炔诺孕酮，USP（-）-13-乙基-17-羟基-18,19-dinor-17α-pregn-4-en-20-yn-3-one，一种完全合成的孕激素，以及0.02毫克的炔雌醇（USP）（19-Nor-17α-pregna-1,3,5（10）-trien-20-yne-3,17-diol）。存在的非活性成分为：FD＆C黄色编号。 6铝色淀，羟丙甲纤维素，乳糖一水合物，硬脂酸镁，微晶纤维素，聚乙二醇，预糊化玉米淀粉，羟乙酸淀粉钠和二氧化钛。

7片浅绿色惰性片剂，每片包含：D＆C黄色编号。 10铝色湖水，FD＆C蓝色。 1个铝色湖泊，FD＆C黄色编号。 6铝色淀，乳糖一水合物，硬脂酸镁，微晶纤维素和预糊化玉米淀粉。

美国药典左炔诺孕酮

C 21 H 28 O 2兆瓦312.45

乙炔雌二醇

C 20 H 24 O 2 MW 296.40

Aviane 28-临床药理学

行动方式

联合口服避孕药通过抑制促性腺激素起作用。尽管此作用的主要机制是抑制排卵，但其他改变包括子宫颈粘液（增加了精子进入子宫的难度）和子宫内膜的改变（减少了植入的可能性）。

药代动力学

尚未对禽类在人类中的绝对生物利用度进行具体研究。但是，文献表明左炔诺孕酮口服后可被迅速完全吸收（生物利用度约为100％），并且不经过首过代谢。乙炔雌二醇迅速并几乎完全从胃肠道吸收，但是由于肠道粘膜和肝脏的首过代谢，乙炔雌二醇的生物利用度在38％至48％之间。

在禁食条件下对22名妇女单剂注射Aviane后，在1.6±0.9小时内，左炔诺孕酮的最高血清浓度为2.8±0.9 ng / mL（平均值±SD）。从第19天开始达到稳态，在每日剂量1.5±0.5小时后，左炔诺孕酮的最大浓度达到6.0±2.7 ng / mL。稳定状态下左炔诺孕酮的最低血清水平为1.9±1.0 ng / mL。从第1天（单剂量）到第6天和第21天（多次剂量），观察到的左炔诺孕酮浓度分别增加了34％和96％（图I ）。未结合的左炔诺孕酮浓度从第1天到第6天和第21天分别增加了25％和83％。由于左炔诺孕酮与性激素结合球蛋白（SHBG）的结合增加，因此总左炔诺孕酮的动力学是非线性的，这归因于乙炔雌二醇的每日给药引起的SHBG水平升高。

单次给药后，在1.5±0.5小时内，乙炔雌二醇的最高血清浓度达到62±21 pg / mL。在至少从第6天开始达到稳定状态时，乙炔雌二醇的最大浓度为77±30 pg / mL，并在日剂量后1.3±0.7小时达到。稳态下乙炔雌二醇的最低血清水平为10.5±5.1 pg / mL。乙炔雌二醇的浓度从第1天到第6天没有增加，但是从第1天到21天却增加了19％（图I ）。

图一：22名接受100 mcg左炔诺孕酮和20 mcg乙炔雌二醇的受试者的平均（SE）左炔诺孕酮和乙炔雌二醇血清浓度

表I总结了左炔诺孕酮和炔雌醇的药代动力学参数。

血清左炔诺孕酮主要与SHBG结合。乙炔雌二醇约占血浆白蛋白的97％。乙炔雌二醇不结合SHBG，但诱导SHBG合成。

左炔诺孕酮

最重要的代谢途径发生在Δ4-3-氧代基的还原和位置2α，1β和16β处的羟基化，然后是结合。血液中循环的大多数代谢物是3α，5β-四氢-左炔诺孕酮的硫酸盐，而排泄主要以葡糖醛酸苷的形式发生。一些母体左炔诺孕酮也以17β-硫酸盐形式循环。个体之间的代谢清除率可能相差几倍，这可能部分解释了使用者中左炔诺孕酮浓度的广泛差异。

乙炔雌二醇

肝脏中的细胞色素P450酶（CYP3A4）负责2-羟基化反应，后者是主要的氧化反应。在尿和粪便排泄之前，通过甲基化和葡萄糖醛酸化进一步转化2-羟基代谢物。细胞色素P450（CYP3A）的水平在个体之间差异很大，可以解释乙炔雌二醇2-羟基化速率的变化。乙炔雌二醇以葡萄糖醛酸苷和硫酸盐结合物的形式排泄在尿液和粪便中，并经历肠肝循环。

左炔诺孕酮在稳态下的消除半衰期约为36±13小时。左炔诺孕酮及其代谢产物主要从尿中排泄（40％至68％），约16％至48％从粪便排泄。稳态下乙炔雌二醇的消除半衰期为18±4.7小时。

特殊人群

根据与Aviane进行的药代动力学研究，不同种族妇女的药代动力学参数没有明显差异。

没有正式的研究评估肝病对禽流感的影响。但是，肝功能受损的患者中类固醇激素可能代谢不良。

尚无正式研究评估肾脏疾病对Aviane处置的影响。

药物相互作用

参见预防措施部分-药物相互作用

Aviane 28的适应症和用法

Aviane（左炔诺孕酮和炔雌醇片）适用于预防选择口服避孕药的妇女怀孕。

口服避孕药非常有效。表II列出了口服避孕药和其他避孕方法联合使用的典型意外怀孕率。这些避孕方法的功效，除了杀菌，宫内节育器，和皮下埋植®系统，取决于与它们所使用的可靠性。正确，一致地使用方法可以降低故障率。

1. 在开始使用某种方法（不一定是第一次）的典型夫妇中，如果第一年因其他原因未停止使用而意外怀孕的百分比。
2. 在开始使用某种方法（不一定是第一次）并且完美地使用它们（始终如一且正确）的夫妇中​​，如果第一年因其他原因未停止使用而意外怀孕的比例。
3. 在试图避免怀孕的夫妇中，继续使用该方法一年的百分比。
4. 第（2）和（3）栏中的怀孕百分比是基于未使用避孕措施的人群以及为了怀孕而停止使用避孕措施的妇女的数据。在这些人群中，大约89％在一年之内怀孕。该估计值略有降低（降至85％），以表示如果完全放弃避孕，现在依靠可逆避孕方法的妇女一年内将怀孕的百分比。
5. 泡沫，面霜，凝胶，阴道栓剂和阴道膜。
6. 宫颈粘液（排卵）方法在排卵前和排卵后阶段基础体温的基础上补充日历。
7. 配杀生霜或果冻。
8. 无杀精剂。
9. 治疗方案为无保护性交后72小时内的一剂，以及第一剂后12小时的第二剂。 FDA宣布以下口服避孕药的剂量方案对于紧急避孕是安全有效的：对于含有50 mcg乙炔雌二醇和500 mcg炔诺孕酮的片剂，1剂为2片；对于含有20 mcg乙炔雌二醇和100 mcg左炔诺孕酮的片剂，剂量为5片；对于包含30 mcg乙炔雌二醇和150 mcg左炔诺孕酮的片剂，剂量为4片。
10. 但是，为了保持有效的预防妊娠的方法，一旦月经恢复，减少母乳喂养的频率或持续时间，采用瓶装喂养或婴儿达到6个月大，就必须使用另一种避孕方法。

在一项使用Aviane（左炔诺孕酮和炔雌醇片）的临床试验中，有1,477名受试者使用了7,720个使用周期，并报告了总共5次怀孕。这表示每100个妇女年的总怀孕率为0.84。此比率包括未正确服用药物的患者。在7,870个周期中的1,479（18.8％）个漏掉了一个或多个药丸；因此，在7,870个周期中，有6,391（81.2％）个药片都服用了。在总共7,870个周期中，由于使用备用避孕药和/或缺少3个或更多连续药丸，因此从Pearl指数的计算中排除了总共150个周期。

禁忌症

患有以下任何一种情况的女性均不应联合使用口服避孕药：

• 血栓性静脉炎或血栓栓塞性疾病
• 深静脉血栓性静脉炎或血栓栓塞性疾病的病史
• 脑血管或冠状动脉疾病（当前或过去的历史）
• 瓣膜性心脏病合并血栓形成
• 血栓形成性节律障碍
• 遗传性或获得性血栓形成
• 长时间固定的大手术
• 糖尿病与血管受累
• 伴有局灶性神经系统症状的头痛
• 高血压不受控制
• 已知或疑似乳腺癌或个人乳腺癌史
• 子宫内膜癌或其他已知或怀疑的雌激素依赖性肿瘤
• 未确诊的生殖器异常出血
• 孕妇的胆汁淤积性黄疸或服用过药的黄疸
• 肝腺瘤或癌，或活动性肝病
• 已知或怀疑怀孕
• 对Aviane的任何成分过敏

由于丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高的可能性，正在接受包含ombitasvir / paritaprevir / ritonavir的丙型肝炎药物联合治疗的妇女，可能会导致丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（请参阅警告，伴随丙型肝炎治疗的肝酶升高风险） 。

警告事项

口服避孕药会增加几种严重疾病的风险，包括静脉和动脉血栓形成和血栓栓塞事件（例如心肌梗塞，血栓栓塞和中风），肝肿瘤，胆囊疾病和高血压，尽管存在严重的发病风险或没有潜在危险因素的健康女性的死亡率很小。如果存在其他潜在的危险因素，例如某些遗传性或获得性血友病，高血压，高脂血症，肥胖症，糖尿病，外科手术或具有血栓形成风险的外伤，则发病和死亡的风险会显着增加（请参阅禁忌症）。

处方口服避孕药的从业人员应熟悉以下与这些风险有关的信息。

包装说明书中包含的信息主要基于对口服避孕药的患者进行的研究，这些口服避孕药的雌激素和孕激素剂量高于当今的常用剂量。长期使用口服避孕药以及较低剂量的雌激素和孕激素的效果仍有待确定。

在整个标签中，报告的流行病学研究分为两种类型：回顾性研究或病例对照研究以及前瞻性研究或队列研究。病例对照研究提供了一种衡量疾病相对风险的方法，即口服避孕药使用者与非使用者之间的发病率。相对风险不提供有关疾病实际临床发生情况的信息。队列研究提供了归因风险的度量，这是口服避孕药使用者和非使用者之间疾病发生率的差异。归因风险确实提供了有关人群中疾病实际发生情况的信息。为了获得更多信息，请读者参阅有关流行病学方法的文章。

1.血栓栓塞性疾病和其他血管问题

口服避孕药可导致心肌梗塞的风险增加。这种风险主要发生在吸烟者或患有其他冠心病的潜在危险因素的女性中，例如高血压，高胆固醇血症，病态肥胖和糖尿病。目前口服避孕药使用者心脏病发作的相对风险估计为2到6。 30岁以下的风险很小。

研究表明，吸烟与口服避孕药联合使用可大大促进三十多岁或以上年龄段女性的心肌梗塞发生率，其中吸烟占绝大多数病例。在使用口服避孕药的妇女中，与循环系统疾病相关的死亡率在35岁以上的吸烟者和40岁以上的非吸烟者中显着增加（图II ）。

图II：按年龄，吸烟状况和口服避孕药使用情况划分的每100,000妇女年的循环系统疾病死亡率（改编自Layt的PM Layde和V. Beral，1：541-546，1981年。）

口服避孕药可能加重众所周知的危险因素的影响，例如高血压，糖尿病，高脂血症，年龄和肥胖。特别是，已知某些孕激素会降低HDL胆固醇并引起葡萄糖耐受不良，而雌激素可能会产生高胰岛素状态。已显示口服避孕药会增加使用者的血压（请参阅警告中的第10节）。对危险因素的类似影响与心脏病风险增加有关。患有心血管疾病危险因素的女性必须谨慎使用口服避孕药。

与使用口服避孕药有关的静脉血栓栓塞和血栓性疾病的风险增加已得到公认。病例对照研究发现，与非使用者相比，使用者相对于浅表静脉血栓形成的相对危险为3，对于深静脉血栓形成或肺栓塞为4-11，对于有静脉血栓栓塞性疾病易感病史的女性为1.5-6 。队列研究表明，相对风险要低一些，新病例约3例，需要住院的新病例约4.5例。在低剂量（<50 mcg乙炔雌二醇）联合口服避孕药使用者中，深静脉血栓形成和肺栓塞的发生率约为每10,000妇女年4例，而非使用者则为0.5至3 10,000妇女年。但是，该发病率低于与怀孕相关的发病率（每10,000妇女年中有6例）。妇女在使用联合口服避孕药的第一年，过度风险最高。静脉血栓栓塞可能是致命的。口服避孕药引起的血栓栓塞性疾病的风险与使用时间长短无关，并且在停止使用药丸后逐渐消失。

据报道，使用口服避孕药后，术后血栓栓塞并发症的相对危险性增加了2到4倍。具有易感性疾病的女性的静脉血栓形成的相对风险是没有这种医学性疾病的女性的两倍。如果可行，则应在择期手术前至少四周和二周后停用口服避孕药，该手术与血栓栓塞风险增加以及长期固定期间和之后相关。由于产后即刻也与血栓栓塞的风险增加有关，对于不选择母乳喂养的妇女或终止妊娠中期的妇女，应在分娩后不超过四个星期开始口服避孕药。

口服避孕药已显示会增加脑血管事件（血栓性和出血性中风）的相对风险和可归因风险，尽管一般而言，该风险在年龄较大（> 35岁）且吸烟的高血压女性中风险最大。对于两种类型的中风，高血压都被认为是使用者和非使用者的危险因素，而吸烟相互作用会增加出血性中风的风险。

在一项大型研究中，血栓性中风的相对风险已显示为血压正常的使用者为3至严重高血压的使用者为14。据报告，使用口服避孕药的非吸烟者出血性卒中的相对风险为1.2，不使用口服避孕药的吸烟者为2.6，使用口服避孕药的吸烟者为7.6，血压正常使用者为1.8，重度高血压使用者为25.7。老年妇女的可归因风险也更大。口服避孕药还会增加患有其他潜在危险因素（例如某些遗传性或获得性血栓形成症）的妇女中风的风险。偏头痛（特别是偏头痛/头痛，伴有局灶性神经系统症状，请参见禁忌症）的妇女服用联合口服避孕药可能会增加中风的风险。

口服避孕药中雌激素和孕激素的含量与血管疾病的风险之间存在正相关关系。许多孕激素已报道血清高密度脂蛋白（HDL）下降。血清高密度脂蛋白的下降与缺血性心脏病的发生率增加有关。因为雌激素会增加HDL胆固醇，所以口服避孕药的净效果取决于在雌激素和孕激素的剂量之间以及在避孕药中使用的孕激素的性质和绝对量之间的平衡。选择口服避孕药时应考虑两种激素的量。

尽量减少接触雌激素和孕激素符合治疗的良好原则。对于任何特定的雌激素/孕激素组合，规定的剂量方案应为包含最低量雌激素和孕激素的剂量方案，该剂量应与低失败率和个别患者的需求相适应。口服避孕药的新受体应从雌激素含量最低的制剂开始，该制剂被认为适合个别患者。

有两项研究表明，经常使用口服避孕药的人持续存在血管疾病的风险。在美国的一项研究中，使用口服避孕药五年或以上的40至49岁妇女在停用口服避孕药后发生心肌梗塞的风险至少持续了9年，但这种风险并未在其他人群中得到证实。年龄组。

在英国进行的另一项研究中，停用口服避孕药后发生脑血管疾病的风险至少持续了6年，尽管额外风险很小。但是，两项研究都是使用含50 mcg或更高雌激素的口服避孕药进行的。

2.避孕药具造成的死亡率估算

一项研究从各种来源收集了数据，这些数据估计了与不同年龄的不同避孕方法相关的死亡率（表III ）。这些估计数包括与避孕方法相关的死亡总风险，以及方法失败时因妊娠而引起的风险。每种避孕方法都有其特定的好处和风险。该研究得出的结论是，除了35岁及以上吸烟的口服避孕药使用者和40岁及以上不吸烟的口服避孕药使用者以外，与所有节育方法有关的死亡率均低于与分娩有关的死亡率。口服避孕药使用者的死亡率可能随年龄增加而增加，但直到1983年为止才报道。但是，目前的临床实践涉及使用雌激素剂量较低的制剂并谨慎限制口服没有此标签所列各种危险因素的女性使用避孕药具。

由于实践中的这些变化，并且由于一些有限的新数据表明使用口服避孕药现在患心血管疾病的风险现在可能比以前观察到的要低，因此请生育和孕产妇健康药物咨询委员会进行审查委员会于1989年讨论了这一话题。委员会得出结论，尽管健康的非吸烟女性（即使是使用新的低剂量配方）在40岁以后口服避孕药可能会增加心血管疾病的风险，但老年妇女与怀孕相关的潜在健康风险更大如果这些妇女无法获得有效且可接受的避孕方法，则可能需要采取替代性的外科手术和医疗程序。

因此，委员会建议40岁以上的健康非吸烟女性使用口服避孕药的好处可能胜过可能的风险。当然，与所有服用口服避孕药的妇女一样，老年妇女应服用有效的最低剂量制剂。

*死亡与出生有关

**死亡与方法有关

改编自HW Ory的《家庭计划观点》（FamilyPlanning Perspectives）， 15 ：57-63，1983。

3.生殖器官和乳腺癌

大量的流行病学研究检查了口服避孕药的使用与乳腺癌和宫颈癌发病率之间的关系。

在目前和最近使用口服避孕药的联合使用者中，被诊断出患乳腺癌的风险可能会略有增加。但是，口服联合避孕药后，这种过量风险似乎会随着时间的推移而降低，并且在戒断后10年内，这种增加的风险将消失。一些研究报告了持续使用时间的风险增加，而其他研究则没有，并且未发现与类固醇剂量或类型具有一致的关系。一些研究报告说，年轻时首次使用联合口服避孕药的女性患病风险有所增加。大多数研究表明，与口服避孕药联合使用的风险模式相似，而与妇女的生殖史或家庭乳腺癌史无关。

在当前或以前的OC使用者中诊断出的乳腺癌在临床上的发展趋势往往要比非使用者高。

患有已知或怀疑的乳腺癌或有乳腺癌个人病史的妇女不应使用口服避孕药，因为乳腺癌通常是对激素敏感的肿瘤。

一些研究表明，在某些女性人群中，口服避孕药与宫颈上皮内瘤变或浸润性宫颈癌的风险增加有关。但是，关于这种发现在多大程度上可能是由于性行为和其他因素的差异，仍存在争议。

尽管对口服避孕药的联合使用与乳腺癌和宫颈癌之间的关系进行了许多研究，但尚未建立因果关系。

4.肝肿瘤

良性肝腺瘤与口服避孕药有关，尽管这些良性肿瘤的发生率在美国很少见。间接计算估计，用户的可归因风险在3.3例/ 100,000范围内，使用四年或四年以上会增加。罕见的良性肝腺瘤破裂可能会因腹腔内出血而导致死亡。

英国的研究表明，长期（> 8年）口服避孕药使用者罹患肝细胞癌的风险增加。但是，这些癌症在美国极为罕见，口服避孕药使用者的肝癌可归因风险（发生率过高）接近百万分之一。

5.伴随丙型肝炎治疗的肝酶升高的风险

在包含ombitasvir / paritaprevir / ritonavir的丙型肝炎联合药物治疗方案的临床试验期间，有或没有达沙布韦，其ALT升高大于正常上限（ULN）的5倍，包括某些情况下大于ULN的20倍。女性在使用含乙炔雌二醇的药物（例如COCs）时更为频繁。在开始使用联合药物方案ombitasvir / paritaprevir / ritonavir联合或不联合dasabuvir进行治疗之前停用Aviane（请参阅禁忌症）。可以在完成联合药物治疗方案约2周后重新启动Aviane。

6.眼部病变

已有临床案例报道视网膜血栓形成与使用口服避孕药有关，可能导致部分或全部视力丧失。如果出现无法解释的部分或完全视力丧失，应停止口服避孕药。眼球突出或复视;乳头水肿;或视网膜血管病变。应立即采取适当的诊断和治疗措施。

7.怀孕前或怀孕期间口服避孕药

广泛的流行病学研究表明，在怀孕前使用口服避孕药的妇女所生婴儿的出生缺陷风险没有增加。研究也没有显示出致畸作用，特别是在妊娠早期不慎服用引起的心脏异常和四肢复位缺损方面（见禁忌症部分）。

口服避孕药可引起抽血，不应作为妊娠试验。怀孕期间不应使用口服避孕药来治疗先兆流产或习惯性流产。

建议对于任何连续错过两个月期的患者，都应排除怀孕。如果患者未遵守规定的时间表，则在第一个遗漏期间应考虑怀孕的可能性。如果已确认怀孕，应停止口服避孕药。

8.胆囊疾病

口服避孕药联合使用可能会使现有的胆囊疾病恶化，并可能加速以前无症状女性的这种疾病的发展。较早的研究报道，口服避孕药和雌激素的使用者进行胆囊手术的终生相对危险性增加。但是，最近的研究表明，口服避孕药使用者发生胆囊疾病的相对风险可能很小。最小风险的最新发现可能与口服避孕药配方有关，该配方含有较低激素剂量的雌激素和孕激素。

9.碳水化合物和脂质的代谢作用

口服避孕药已显示出可导致大量葡萄糖使用者的葡萄糖耐受不良。口服避孕药中含有超过75 mcg的雌激素，会引起胰岛素过多症，而较低剂量的雌激素则会导致较少的葡萄糖耐量异常。孕激素会增加胰岛素的分泌并产生胰岛素抵抗，这种作用因孕激素的不同而不同。但是，在非糖尿病女性中，口服避孕药似乎对空腹血糖没有影响。由于显示出这些作用，因此在服用口服避孕药时应仔细观察糖尿病前期和糖尿病妇女。

一小部分妇女在服药期间会持续出现高甘油三酯血症。如前所述（请参阅警告， 1 a。和1 d . ；注意事项， 3 ），口服避孕药的使用者血清甘油三酸酯和脂蛋白水平已有变化。

10.血压升高

据报道，服用口服避孕药的妇女血压会升高，而老年口服避孕药使用者和持续使用这种血压的可能性更大。皇家全科医生学院的数据和随后的随机试验表明，高血压的发生率随着孕激素的增加而增加。

有高血压病史或高血压相关疾病或肾病史的妇女应鼓励使用另一种避孕方法。如果高血压妇女选择使用口服避孕药，则应严密监测，如果血压显着升高，则应停止口服避孕药（见禁忌症部分）。对于大多数妇女而言，停止口服避孕药后血压将恢复正常，而且从未使用者和从未使用者之间高血压的发生率没有差异。

11.头痛

偏头痛的发作或加重或头痛的发作以反复发作，持续发作或严重的新模式需要中止口服避孕药并评估病因（请参阅警告，