Dymista的适应症和用法

季节性过敏性鼻炎

Dymista鼻喷雾剂可缓解6岁及6岁以上需要同时使用盐酸氮卓斯汀和丙酸氟替卡松治疗以缓解症状的6岁及以上患者的季节性过敏性鼻炎症状。

Dymista剂量和给药

剂量信息

Dymista的推荐剂量是每个鼻孔每天两次喷雾1次。

重要管理说明

仅通过鼻内途径管理Dymista。

每次使用前轻轻摇动瓶子。

在初次使用前，先释放6次喷雾或直至出现细雾，然后再涂Dymista。如果Dymista超过14天没有使用，请用1喷雾剂重新喷涂或直到出现细雾为止。

避免将Dymista喷入眼睛。如果喷入眼睛，请用水冲洗至少10分钟。

剂型和优势

Dymista是鼻喷雾剂混悬剂。

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每次喷雾均产生体积为0.137 mL的悬浮液，其中包含137 mcg的氮卓斯汀盐酸盐和50 mcg的氟替卡松丙酸酯（137 mcg / 50 mcg）。

禁忌症

没有。

警告和注意事项

嗜睡

在临床试验中，据报道在安慰剂对照试验中某些服用Dymista的患者（853名成人和青少年患者中的6名儿童和416名儿童中的2名）发生了嗜睡现象[见不良反应（6.1） ]。应警告患者不要在需要Dymista后从事需要完全精神警觉和协调动作的危险职业，例如操作机器或驾驶汽车。应避免将Dymista与酒精或其他中枢神经系统抑制剂同时使用，因为可能会进一步降低机敏性和中枢神经系统性能的其他损害[请参阅药物相互作用（7.1） ]。

局部鼻效应

在2到52周的临床试验中，使用Dymista治疗的患者比接受安慰剂的患者更容易出现鼻epi [见不良反应（6） ]。

鼻内应用皮质类固醇激素的患者中有鼻溃疡和鼻中隔穿孔的报道。 Dymista的临床试验中未观察到鼻溃疡或鼻中隔穿孔的情况。

由于皮质类固醇对伤口愈合的抑制作用，最近经历过鼻溃疡，鼻腔手术或鼻外伤的患者应避免使用Dymista，直到愈合。

在鼻内施用丙酸氟替卡松的临床试验中，发生了白色念珠菌对鼻子和咽部局部感染的发展。当发生这种感染时，可能需要进行适当的局部治疗，并终止使用Dymista的治疗。数月或更长时间使用Dymista的患者应定期检查是否有念珠菌感染或对鼻粘膜有不良影响的其他迹象。

青光眼和白内障

鼻和吸入皮质类固醇可能导致青光眼和/或白内障的发展。因此，对于视力改变或有眼内压升高，青光眼和/或白内障病史的患者，应进行密切监测。

在612名12岁及以上患有常年性变应性或血管舒缩性鼻炎（VMR）的青少年和成年患者的一项为期12个月的对照研究中，通过眼压测量和裂隙灯检查评估了青光眼和白内障的形成。在该研究的612名患者中，有405例被随机接受Dymista药（每个鼻孔每天两次喷雾1次），而207例被随机接受丙酸氟替卡松鼻喷雾剂（每个鼻孔每天两次喷雾2次）。在Dymista组中，一名患者在第6个月时眼内压升高。此外，三名患者在第6个月时有后囊膜白内障的证据，另一名在第12个月时（治疗结束）。在丙酸氟替卡松组中，三名患者在第12个月（治疗结束）有后囊后白内障的证据。

免疫抑制

正在使用抑制免疫系统的药物（例如皮质类固醇）的人比健康人更容易受到感染。例如，使用皮质类固醇的易感儿童或成人，水痘和麻疹的病程可能更严重甚至致命。对于未患有这些疾病或未进行适当免疫的儿童或成人，应特别注意避免接触。皮质类固醇给药的剂量，途径和持续时间如何影响发生传播性感染的风险尚不清楚。还不清楚潜在疾病和/或先前的皮质类固醇治疗对风险的贡献。如果暴露于水痘，可能需要预防使用水痘带状疱疹免疫球蛋白（VZIG）。如果暴露于麻疹，可能需要预防合并肌内免疫球蛋白（IG）。 （有关完整的VZIG和IG处方信息，请参阅相应的包装插页。）如果出现水痘，可以考虑使用抗病毒药进行治疗。

如果存在呼吸道活动性或静止性结核感染的患者，应谨慎使用皮质类固醇。未经治疗的局部或全身性真菌或细菌感染；全身性病毒或寄生虫感染；或单纯眼疱疹，因为这些感染有可能恶化。

下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴效应

当鼻内类固醇的使用剂量高于建议剂量或易感人群使用建议剂量时，可能会出现全身性皮质类固醇激素作用，例如皮质激素过多和肾上腺抑制。如果发生此类变化，应缓慢终止Dymista的剂量，这与终止口服糖皮质激素治疗的公认程序一致。鼻内使用皮质类固醇与其他吸入皮质类固醇同时使用可能会增加出现皮质亢进体征或症状和/或抑制HPA轴的风险。

用局部皮质类固醇替代全身性皮质类固醇可伴有肾上腺功能不全的征兆，此外，一些患者可能会出现戒断症状，​​例如关节和/或肌肉疼痛，疲倦和抑郁。先前接受全身性皮质类固醇长时间治疗并转入局部皮质类固醇的患者应仔细监测其对应激的急性肾上腺功能不全。在患有哮喘或其他需要长期全身性皮质类固醇治疗的临床疾病的患者中，全身性皮质类固醇的降低过快可能导致其症状严重加重。

细胞色素P450 3A4抑制剂的使用

利托那韦和其他强力细胞色素P450 3A4（CYP3A4）抑制剂可显着增加血浆丙酸氟替卡松的暴露，从而显着降低血清皮质醇浓度[参见药物相互作用（7.2）和临床药理学（12.3） ]。在上市后使用期间，有报道称接受丙酸氟替卡松和利托那韦的患者存在临床上显着的药物相互作用，导致全身性糖皮质激素作用，包括库欣综合征和肾上腺抑制。因此，不建议同时使用Dymista和ritonavir，除非对患者的潜在益处超过全身性皮质类固醇副作用的风险。

与Dymista和其他有效的CYP3A4抑制剂（例如酮康唑）共同给药时要谨慎[见药物相互作用（7.2）和临床药理学（12.3） ]。

对生长的影响

给儿童患者服用皮质类固醇可能会导致生长速度降低。定期监测接受Dymista的小儿患者的生长情况[参见特定人群的使用（8.4） ]。

不良反应

全身和局部使用皮质类固醇激素可能导致以下情况：

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嗜睡[见警告和注意事项（5.1） ]

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局部鼻腔影响，包括鼻axis，鼻溃疡，鼻中隔穿孔，伤口愈合不良和白色念珠菌感染[见警告和注意事项（5.2） ]

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青光眼和白内障[见警告和注意事项（5.3） ]

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免疫抑制[请参阅警告和注意事项（5.4） ]

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下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴效应，包括生长减少[请参阅警告和注意事项（5.5和5.7 ），在特定人群中使用（8.4） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

下文所述的12岁及12岁以上成人和青少年的安全性数据反映了3例双盲安慰剂治疗的853例季节性过敏性鼻炎患者中有Dymista暴露（853例（12岁及以上；男性36％，女性64％））。进行为期2周的对照临床试验。 3个临床试验的种族分布是80％的白人，16％的黑人，2％的亚裔和1％的其他种族。

在3个安慰剂对照的为期2周的临床试验中，对3411例季节性变应性鼻炎患者，每个Dymista鼻孔喷1剂，盐酸氮卓斯汀鼻喷剂，丙酸氟替卡松鼻喷剂或安慰剂，每天两次。盐酸氮卓斯汀和丙酸氟替卡松的比较剂使用与Dymista相同的载体和设备，并且没有在市场上出售。总体而言，Dymista治疗组的不良反应为16％，盐酸氮卓斯汀鼻喷雾组为15％，丙酸氟替卡松鼻喷雾组为13％，安慰剂组为12％。总体而言，Dymista组和安慰剂组中有1％的患者由于不良反应而停药。

表1包含了在季节性变应性鼻炎对照临床试验中，使用Dymista治疗的患者中出现的不良反应的频率大于或等于2％，且发生频率高于安慰剂。

在上述试验中，据报道，使用Dymista（853件中的6件）或媒介安慰剂（861件中的1件）治疗的患者中，只有不到1％出现嗜睡感[见警告和注意事项（5.1） ]。

下文所述的6-11岁儿童的安全性数据反映了在一项双盲，安慰剂对照的临床中152例季节性变应性鼻炎患者（6-11岁；男性57％，女性43％）中暴露于Dymista的情况试用期为2周。临床试验的种族分布为69％的白人，31％的黑人，2％的亚裔和2％的其他种族。

在为期2周的安慰剂对照临床试验中，季节性过敏性鼻炎患者的Dymista或安慰剂每个鼻孔喷1次喷雾，每天两次。总体而言，Dymista治疗组的不良反应为16％，安慰剂组为12％。总体而言，Dymista组和安慰剂组中有1％的患者由于不良反应而停药。

表2包含在季节性变应性鼻炎对照临床试验中用Dymista治疗的患者中报道的不良反应的发生率大于或等于2％，且发生频率高于安慰剂。

在上述试验中，未报告嗜睡[参见警告和注意事项（5.1） ]。

在为期12个月的开放标签，主动控制的临床试验中，对404名亚洲常年性变应性鼻炎或血管舒缩性鼻炎患者（240例男性和164例女性）进行了Dymista治疗，每个鼻孔喷1次，每天两次。

在针对12岁及以上成人和青少年的为期12个月的开放标签，主动控制，长期安全性试验中，对404例常年性变应性鼻炎或血管舒缩性鼻炎患者每天每鼻孔用Dymista 1喷雾剂治疗两次， 207例患者接受丙酸氟替卡松鼻喷剂治疗，每个鼻孔每天喷一次2喷剂。总体而言，Dymista治疗组的不良反应为47％，丙酸氟替卡松鼻喷雾组为44％。 Dymista最常报告的不良反应（≥2％）为头痛，发热，咳嗽，鼻塞，鼻炎，消化不良，病毒感染，上呼吸道感染，咽炎，疼痛，腹泻和鼻epi。在Dymista治疗组中，有7例（2％）有轻微鼻epi，有1例（<1％）有中等鼻st。在丙酸氟替卡松鼻喷雾剂治疗组中，有1例患者（<1％）有轻微鼻epi。没有患者有严重鼻st的报道。进行了重点鼻腔检查，未观察到鼻溃疡或鼻中隔穿孔。由于不良事件，用Dymista治疗的404例患者中有11例（3％），使用丙酸氟替卡松鼻喷雾剂治疗的207例患者中有6例（3％）因不良事件而中止了试验。

在为期3个月的开放标签主动对照临床试验中，使用Dymista治疗了264例过敏性鼻炎患者（男性60％，女性40％）（白人80％，黑人19％，亚洲4％，其他2％），1每天喷两次鼻孔。

在为期6到11岁的小儿患者的为期3个月的开放标签，主动控制，安全性试验中，有264位患者（128位≥6至<9岁的患者和136位≥9至<12岁的患者）患有过敏性鼻炎（根据研究者的评估）的患者使用Dymista进行治疗，每个鼻孔每天喷两次喷雾两次，治疗89例患者（44例≥6至<9岁，45例≥9至<12岁）丙酸氟替卡松鼻喷雾剂，每个鼻孔1次喷雾剂，每日两次。总体而言，Dymista治疗组的不良反应为40％，丙酸氟替卡松鼻喷雾组的不良反应为36％。 Dymista最常报告的不良反应（≥2％）是鼻出血，头痛，口咽痛，呕吐，上腹部痛，咳嗽，发热，中耳炎，上呼吸道感染，腹泻，恶心，外耳道炎和荨麻疹。在Dymista治疗组中，有23例（9％）有轻微鼻epi，有3例（1％）有中等鼻epi。在丙酸氟替卡松鼻喷雾剂治疗组中，有8例（9％）有轻微鼻epi。没有患者有严重鼻st的报道。进行了重点鼻腔检查，未观察到溃疡或中隔穿孔。由于不良事件，使用Dymista治疗的264例患者中有4例（2％），使用丙酸氟替卡松治疗的89例患者中有3例（3％）因不良事件而中止了试验。服用Dymista的儿童中有两例嗜睡的报告，一种严重[见警告和注意事项（5.1） ]。

上市后经验

Dymista或其中一种成分（氮卓斯汀和氟替卡松）已报道以下自发性不良事件。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

心脏疾病：房颤，心律增加，心

眼疾：视力模糊，白内障，结膜炎，干燥和刺激，眼睛肿胀，青光眼，眼压升高，视力异常，干眼症

胃肠道疾病：恶心，呕吐

一般性疾病和给药部位状况：疼痛和疼痛，施加部位刺激，胸痛，面部和舌头浮肿，疲劳，耐受力

免疫系统疾病：过敏反应/类过敏反应（在极少数情况下为严重过敏反应）

肌肉骨骼和结缔组织疾病：生长抑制[参见在特定人群中的使用（8.4） ]

神经系统疾病：嗅觉和/或味觉紊乱或丧失，头晕，不自主的肌肉收缩，感觉异常，妄想症

精神疾病：焦虑，困惑，神经质

肾脏和泌尿系统疾病：尿retention留

呼吸，胸和纵隔疾病：支气管痉挛，咳嗽，声音障碍，呼吸困难，声音嘶哑，鼻中隔穿孔，鼻腔不适，鼻干燥，鼻疮，鼻溃疡，喉咙痛，喉咙干燥和发炎，声音改变，

皮肤和皮下组织疾病：血管性水肿，红斑，面部肿胀，瘙痒，皮疹，荨麻疹

血管疾病：高血压

药物相互作用

Dymista尚未进行正式的药物相互作用研究。预计该组合的药物相互作用将反映各个组分的相互作用。

中枢神经系统抑制剂

应避免将Dymista与酒精或其他中枢神经系统抑制剂同时使用，因为可能会出现嗜睡和中枢神经系统性能受损的情况[请参阅警告和注意事项（5.1） ]。

细胞色素P450 3A4

利托那韦（一种强效CYP3A4抑制剂）在给予丙酸氟替卡松鼻腔喷剂后，血浆丙酸氟替卡松的暴露显着增加，导致血清皮质醇浓度显着降低[见临床药理学（12.3） ]。在上市后使用期间，有报道称接受丙酸氟替卡松和利托那韦的患者存在临床上显着的药物相互作用，导致全身性糖皮质激素作用，包括库欣综合征和肾上腺抑制。因此，不建议同时使用丙酸氟替卡松和利托那韦，除非对患者的潜在益处超过全身性皮质类固醇副作用的风险。

酮康唑（也是强CYP3A4抑制剂），以多次200 mg剂量给药至稳态，增加丙酸氟替卡松的血浆暴露，降低血浆皮质醇AUC，但在单次给药1000 mcg后对尿皮质醇的排泄没有影响口服吸入丙酸氟替卡松

当Dymista与酮康唑和其他已知的强效CYP3A4抑制剂合用时应谨慎。

在特定人群中的使用

怀孕

来自Dymista孕妇的上市后经验的有限数据尚未发现任何与药物相关的流产，先天缺陷或其他不利于母体或胎儿结局的风险。 Dymista的各个组件已经销售了数十年。尽管有关在孕妇中使用丙酸氟替卡松鼻腔制剂的数据有限，但吸入丙酸氟替卡松的临床研究数据并未表明增加母体或胎儿不良结局的风险。

Dymista的动物繁殖研究尚无。然而，有关其单独成分，盐酸氮卓斯汀和丙酸氟替卡松的研究仍可进行。在动物生殖研究中，没有证据表明口服盐酸氮卓斯汀的剂量约为临床日剂量的10倍，对动物的胎儿无害。在器官发生期间向怀孕的小鼠，大鼠和兔子口服给予盐酸氮卓斯汀，会产生发育毒性，包括结构异常，胚胎-胎儿存活率降低和胎儿体重降低，其剂量为530倍并高于推荐的最高剂量每日鼻内剂量（MRHDID）为0.548毫克。然而，基于动物与人的高剂量倍数，动物中这些发现与孕妇的相关性被认为是可疑的。

在动物繁殖研究中，仅通过鼻子吸入对大鼠施用丙酸氟替卡松可降低胎儿体重，但在母体毒性剂量（以mcg / m 2为基础）低于MRHDID的情况下，不会引起致畸作用。在皮下给予母体毒性剂量的丙酸氟替卡松小于200 mcg的MRHDID（在mcg / m 2的基础上），在大鼠，小鼠和家兔中观察到了皮质类固醇的致畸性，胎儿体重和/或骨骼变化的降低（请参见数据）。皮质类固醇的经验表明，与人类相比，啮齿类动物更容易受到皮质类固醇的致畸作用。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

动物资料

盐酸氮卓斯汀

在器官形成期间对小鼠进行的胚胎-胎儿发育研究中，盐酸氮卓斯汀可导致胚胎-胎儿死亡，结构异常（c裂；尾巴短或缺失；融合，缺失或肋骨分叉），骨化延迟和胎儿体重减轻大约是成年人MRHDID的610倍（以68.6 mg / kg /天的母体口服剂量以mg / m 2为基础），这也引起了母体毒性，这可通过降低母体体重来证明。成年小鼠的MRHDID大约是成人的MRHDID的25倍时（以mg / m 2为基础，母体口服剂量为3 mg / kg /天），胎儿和母体都没有发生。

在妊娠第7至17天的器官发生期间对怀孕大鼠进行的胚胎-胎儿发育研究中，在没有母体毒性的情况下，盐酸氮卓斯汀会导致结构异常（寡和短乳菌），延迟骨化和骨骼变异。大约是成人MRHDID的530倍（母体口服剂量为30 mg / kg /天，以mg / m 2为基础）。盐酸氮卓斯汀在MRHDID的大约1200倍（以mg / m 2为基础，母体口服剂量为68.6 mg / kg /天）时，导致胚胎胎儿死亡，胎儿体重下降和严重的母体毒性。 MRHDID的大约55倍（以mg / m 2为基础，母体口服剂量为3 mg / kg /天）对胎儿和母体均无影响。

在妊娠第6至18天器官发生期间对怀孕兔子进行的胚胎-胎儿发育研究中，盐酸氮卓斯汀引起流产，骨化延迟，胎儿体重下降和严重的母体毒性，其成年率约为成人MRHDID的1100倍（毫克） / m 2 （母体口服剂量为30 mg / kg /天）。 MRHDID的大约10倍（以mg / m 2为基础，母体口服剂量为0.3 mg / kg /天）对胎儿和母体均无影响。

在妊娠期后期和妊娠期第17至哺乳期第21的哺乳期孕妇的产前和产后发育研究中，盐酸氮卓斯汀在母体剂量高达MRHDID约530倍的情况下，对幼仔没有产生不利的发育影响。 （以mg / m 2为基础，孕妇剂量为30 mg / kg /天）。

丙酸氟替卡松

在整个器官发生期间，通过皮下途径给妊娠大鼠和小鼠给药的胚胎胎儿发育研究中，丙酸氟替卡松在这两种物种中均具有致畸性。在存在母体毒性的情况下，在大鼠胎儿中观察到了卵泡囊肿，体重减轻和骨骼变化，其剂量约为MRHDID的5倍（以mg / m 2为基础，母体皮下剂量为100 mcg / kg /天）。 MRHDID的大约1倍（以mg / m 2为基础，母体皮下剂量为30 mcg / kg /天）时，大鼠和母体均未发生胎儿或母体作用。在小鼠胎儿中观察到裂和胎儿骨骼变化，其剂量约为MRHDID的1倍（以mg / m 2为基础，母体皮下剂量为45 mcg / kg /天）。剂量约为MRHDID的0.4倍（以mg / m 2为基础，母体皮下剂量为15 mcg / kg /天）时，小鼠和胎儿均未发生母体作用。

在一项胚胎胎儿发育研究中，在整个器官发生期间，仅通过鼻部吸入途径给怀孕的大鼠给药，丙酸氟替卡松在存在母体毒性的情况下产生的胎儿体重和骨骼变异减少，其剂量约为MRHDID的1倍（在以mg / m 2为基础，仅母鼻吸入剂量为25.7 mcg / kg /天）；但是，没有任何致畸性的证据。在大鼠中，MRHDID的剂量约为MRHDID的0.25倍（以mg / m 2为基础，母体仅吸入剂量为5.5 mcg / kg /天），对胎儿和母体均无影响。

在通过整个器官发生过程中皮下途径给药的怀孕兔子的胚胎胎儿发育研究中，丙酸氟替卡松在存在母体毒性的情况下使胎儿体重降低，其剂量约为MRHDID的0.06倍或更高（mg / m 2）母体皮下剂量为0.57 mcg / kg /天）。致畸性是明显的，这是因为发现1个胎儿的left裂的剂量约为MRHDID的0.4倍（以mg / m 2为基础，母体皮下剂量为4 mcg / kg /天）。剂量约为MRHDID的0.01倍（以mg / m 2为基础，母体皮下剂量为0.08 mcg / kg /天）时，对兔子和胎儿均无影响。

皮下注射给小鼠和大鼠，口服给兔子后，丙酸氟替卡松穿过胎盘。

在从妊娠后期到分娩和哺乳期（妊娠第17天至产后第22天）给药的妊娠大鼠的产前和产后发育研究中，丙酸氟替卡松与幼崽体重的减少无关，并且对发育标志没有影响，学习，记忆，反射或生育能力，是MRHDID的2倍（以mg / m 2为基础，母体皮下剂量最高为50 mcg / kg /天）。

哺乳期

没有关于母乳中盐酸氮卓斯汀或丙酸氟替卡松的含量，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的可用数据。哺乳期妇女在使用Dymista期间应监测母乳喂养婴儿的乳汁排斥迹象（参见临床注意事项） 。丙酸氟替卡松存在于大鼠乳汁中（见数据）。在人乳中还检测到其他皮质类固醇。然而，鼻内治疗剂量后血浆中丙酸氟替卡松的浓度较低，因此人乳中的丙酸含量可能相应较低[见临床药理学（12.3） ] 。应考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对Dymista的临床需求以及Dymista或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

监测不良反应

应监测用Dymista治疗的哺乳期妇女的母乳喂养婴儿是否存在与盐酸氮卓斯汀的苦味有关的排乳现象。

给泌乳的大鼠皮下注射10 mcg / kg tic化丙酸氟替卡松可导致牛奶中可测量的放射性。

儿科用

临床研究的安全性和有效性数据支持Dymista在6至11岁儿童季节性过敏性鼻炎中的使用（在对照临床试验中使用Dymista治疗了416例6至11岁过敏性鼻炎的患者），并建立了盐酸氮卓斯汀鼻喷雾剂和丙酸氟替卡松鼻喷雾剂的有效性和安全性[见不良反应（6.1）和临床研究（14） ]。

在上述儿科研究中，使用Dymista治疗了61位4-5岁的患者。 4-5岁儿童的安全性研究结果与6-11岁儿童的安全性研究结果相似，但尚未确定疗效。

Dymista的安全性和有效性尚未在4岁以下的儿科患者中进行过研究。

对照临床研究表明，鼻内糖皮质激素可能会导致小儿患者的生长速度降低。在没有HPA轴抑制的实验室证据的情况下已观察到这种作用，这表明与某些常用的HPA轴功能测试相比，生长速度是小儿患者全身性皮质类固醇暴露的更敏感指标。这种与鼻内皮质类固醇相关的生长速度降低的长期影响，包括对最终成人身高的影响，尚不清楚。鼻内激素治疗终止后“追赶”生长的潜力尚未得到充分研究。接受鼻内糖皮质激素治疗（包括Dymista）的儿科患者的生长情况应进行常规监测（例如，通过测速法）。应权衡长期治疗的潜在增长效应与所获得的临床益处以及替代治疗的风险/益处。

老人用

Dymista的临床试验未包括足够多的65岁及65岁以上的患者来确定他们对年轻患者的反应是否不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

过量

Dymista： Dymista同时含有盐酸氮卓斯汀和丙酸氟替卡松；因此，与以下所述单个成分的过量使用相关的风险适用于Dymista。

盐酸氮卓斯汀：尚未报告盐酸氮卓斯汀过量。用这种剂型的成年人急性盐酸氮卓斯汀过量服用，除了增加嗜睡感外，不太可能导致临床上显着的不良事件，因为一（1）瓶23克的Dymista含有约23毫克的盐酸氮卓斯汀。在成人中，单剂量口服盐酸氮卓斯汀（最多16毫克）的临床试验并未导致严重不良事件的发生率增加。如果发生过量，应采取一般的支持措施。没有已知的Dymista解毒剂。口服摄入抗组胺药有可能对儿童造成严重的不良影响。因此，应将Dymista放在儿童接触不到的地方。

丙酸氟替卡松：丙酸氟替卡松的长期服用过量可能导致皮质激素过多的体征/症状[见警告和注意事项（5.5） ]。每天两次向健康的人类志愿者鼻内给药2 mg（建议剂量的10倍）丙酸氟替卡松，持续7天。已经在人类志愿者中研究了高达16 mg的丙酸氟替卡松单次口服剂量，没有急性毒性的报道。在志愿者中，每天重复口服剂量最高可达80 mg，持续10天；对于患者，每天重复口服剂量最高可达10 mg，持续14天。不良反应的程度为轻度或中度，在活跃和安慰剂治疗组中的发生率相似。由于一（1）瓶23克的Dymista瓶中含有约8.5毫克丙酸氟替卡松，因此使用这种剂型的急性剂量不大可能。

Dymista说明

Dymista（盐酸氮卓斯汀和丙酸氟替卡松）鼻喷雾剂配制成白色，均匀的计量喷雾混悬剂，用于鼻内给药。它是包含抗组胺药（H 1受体拮抗剂）和皮质类固醇作为有效成分的固定剂量组合产品。

盐酸氮卓斯汀活性成分为白色，无味的结晶性粉末，味苦。它的分子量为418.37。它微溶于水，甲醇和丙二醇，微溶于乙醇，辛醇和甘油。它的熔点为225°C，pH为5.2。它的化学名称是（±）-1-（2H）-酞嗪酮，4-[（（4-氯苯基）甲基] -2-（六氢-1-甲基-1H-氮杂-4-基）-，一盐酸盐。其分子式为C 22 H 24 ClN 3 O•HCl，具有以下化学结构：

丙酸氟替卡松的活性成分是一种白色粉末与273℃，500.6分子量的熔点，经验式为C 25 H 31 F 3 O 5 S.它是几乎不溶于水，在二甲亚砜易溶和二甲基甲酰胺，微溶于甲醇和95％乙醇。丙酸氟替卡松是一种合成皮质类固醇，化学名称为S-（氟甲基）-6α，9-二氟-11β-17-二羟基-16α-甲基-3-氧杂雄烷-1,4-二烯-17β-硫代碳酸盐，17-丙酸酯，以及以下化学结构：

Dymista（盐酸氮卓斯汀和丙酸氟替卡松）鼻喷雾剂137 mcg / 50 mcg含有0.1％盐酸氮卓斯汀溶液和0.037％的微粉化丙酸氟替卡松在含有甘油，微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的等渗水性悬浮液中的悬浮液，苯乙醇（2.5 mg / g），乙二胺四乙酸二钠，苯扎氯铵（0.1 mg / g），聚山梨酯80和纯净水。它的pH约为6.0。

灌注后[见剂量和给药方法（2.2） ]，每次计量喷雾均产生0.137 mL平均体积的悬浮液，其中包含137 mcg氮卓斯汀盐酸盐（相当于125 mcg氮卓斯汀碱）和50 mcg氟替卡松丙酸酯。灌注后，该23克的瓶子可提供120次计量喷雾。

Dymista-临床药理学

作用机理

Dymista含有盐酸氮卓斯汀和丙酸氟替卡松；因此，下面描述的各个组件的动作机制适用于Dymista。这些药物代表两种不同类别的药物（组胺H 1受体拮抗剂和合成皮质类固醇）。

盐酸氮卓斯汀（一种酞嗪酮衍生物）在分离的组织，动物模型和人类中表现出组胺H 1受体拮抗剂活性。 Dymista中的氮卓斯汀盐酸盐以消旋混合物的形式给药，在体外研究中，对映体之间的药理活性没有差异。主要的代谢产物，去甲基氮卓斯汀，也具有H 1-受体拮抗剂活性。

丙酸氟替卡松是一种具有抗炎活性的合成三氟皮质类固醇。在涉及结合和基因表达的克隆人糖皮质激素受体系统上的体外剂量反应研究分别在1.25和0.17 nM浓度下提供了50％的反应。在这些试验中，丙酸氟替卡松的效力比地塞米松高3到5倍。来自人的McKenzie血管收缩测定的数据也支持其有效的糖皮质激素活性。这些发现的临床相关性未知。

丙酸氟替卡松影响过敏性鼻炎症状的确切机制尚不清楚。已显示皮质类固醇对炎症所涉及的多种细胞类型（例如肥大细胞，嗜酸性粒细胞，嗜中性粒细胞，巨噬细胞和淋巴细胞）和介质（例如组胺，类花生酸，白三烯和细胞因子）具有广泛的影响。

药效学

在一项安慰剂对照试验（95例过敏性鼻炎患者）中，没有证据显示盐酸盐酸氮卓斯汀鼻腔喷雾（每个鼻孔每天2次，每次两次，共56天）对校正后的QT间期（QTc）有影响。心电图。每天两次两次口服给予氮卓斯汀4 mg或8 mg，QTc的平均变化分别为7.2毫秒和3.6毫秒。

进行了相互作用研究，研究了同时服用盐酸氮卓斯汀和红霉素或酮康唑对心脏复极的影响。根据系列心电图分析，这些药物对QTc无影响。

药代动力学

鼻腔注射Dymista的每个鼻孔两次喷雾（548 mcg氮卓斯汀盐酸盐和200 mcg氟替卡松）后，氮卓斯汀的平均血浆峰值暴露（C max ）为194.5±74.4 pg / mL，10.3±3.9丙酸氟替卡松pg / mL，氮卓斯汀的平均总暴露（AUC）为4217±2618 pg / mL * hr，氟替卡松为97.7±43.1 pg / mL * hr。单一剂量的氮卓斯汀的峰值暴露中位时间（t max ）为0.5小时，氟替卡松为1.0小时。

从以下Dymista鼻内给药氮卓斯汀的全身生物利用度是与单一疗法盐酸氮卓斯汀（Astelin®）可比鼻腔喷雾（即，大约40％）。鼻内给药后，来自Dymista的氟替卡松的全身生物利用度比丙酸氟替卡松单药治疗高44-61％（单药氟替卡松鼻喷雾剂的生物利用度低于2％）。由于鼻内生物利用度低，因此丙酸氟替卡松的药代动力学数据是通过其他给药途径获得的。口服放射性标记的丙酸氟替卡松的研究表明，口服生物利用度可忽略不计，从血浆中的提取率很高。循环放射性的大部分归因于无活性的代谢产物。

根据静脉和口服给药，盐酸氮卓斯汀的稳态分布体积为14.5 L / kg。人体血浆的体外研究表明，盐酸氮卓斯汀及其代谢产物去甲基氮卓斯汀的血浆蛋白结合率分别约为88％和97％。

静脉内给药后，丙酸氟替卡松的初始处置阶段迅速且与其高脂质溶解度和组织结合一致。分配量平均为4.2 L / kg。

丙酸氟替卡松与人血浆蛋白结合的百分比平均为91％，没有明显的浓度关系。丙酸氟替卡松弱且可逆地与红细胞结合，并在红细胞和血浆之间自由平衡。丙酸氟替卡松未与人跨皮质素显着结合。

盐酸氮卓斯汀通过细胞色素P450酶系统氧化代谢为主要的活性代谢物去甲基氮卓斯汀。尚未确定负责氮卓斯汀生物转化的特定P450同工型。氮卓斯汀的总清除率约为0.50 L / kg / hr。

对于丙酸氟替卡松，在人体内唯一检测到的循环代谢物是17β-羧酸衍生物，它是通过CYP3A4途径形成的。这种无活性的代谢物在体外对人肺细胞溶质的糖皮质激素受体的亲和力比母体药物低（约1 / 2,000） ，而在动物研究中药理活性可忽略不计。尚未在人类中检测到使用培养的人肝癌细胞体外检测到的其他代谢产物。丙酸氟替卡松的平均总清除率相对较高（约66 L / hr）。

鼻内给药Dymista后，盐酸氮卓斯汀的消除半衰期约为25小时。粪便中大约75％的放射性标记的盐酸氮卓斯汀盐酸盐被排泄到粪便中，而未变化的氮卓斯汀盐少于10％。

静脉内给药后，丙酸氟替卡松显示出多指数动力学，并且最终消除半衰期约为7.8小时。放射性标记的口服剂量中只有不到5％的代谢物从尿中排泄，其余的作为母体药物和代谢物在粪便中排泄。

没有在任何特殊人群中研究Dymista，也没有获得针对性别的药代动力学数据。

肝功能不全

口服氮卓斯汀盐酸盐后，药代动力学参数不受肝功能损害的影响。

肾功能不全

根据盐酸氮卓斯汀的口服单剂量研究，与健康受试者相比，肾功能不全（肌酐清除率<50 mL / min）导致C max和AUC升高70-75％。达到最大浓度的时间不变。

年龄

口服氮卓斯汀盐酸盐后，药代动力学参数不受年龄的影响。

性别

口服氮卓斯汀盐酸盐后，药代动力学参数不受性别影响。

种族

种族的影响尚未评估。

Dymista尚未进行正式的药物相互作用研究。预计该组合的药物相互作用将反映各个组分的相互作用。

红霉素

口服给予的氮卓斯汀（每天两次，每次4 mg）与红霉素（500 mg，每天三次，共7天）共同给药，氮卓斯汀的C max为5.36±2.6 ng / mL，AUC为49.7±24 ng•h / mL。单独服用氮卓斯汀可导致氮卓斯汀的C max为5.57±2.7 ng / mL，AUC为48.4±24 ng•h / mL。

在另一项多剂量药物相互作用研究中，口服丙酸氟替卡松（500 mcg，每日两次）和红霉素（333 mg，每日三次）的共同给药对丙酸氟替卡松的药代动力学没有影响。

西咪替丁和雷尼替丁

在健康受试者的多剂量，稳态药物相互作用试验中，西咪替丁（400 mg，每天两次）口服平均盐酸氮卓斯汀（4 mg，每天两次）的浓度增加了约65％。口服给予的氮卓斯汀盐酸盐（每天4 mg，每天两次）与盐酸雷尼替丁（150 mg，每日两次）共同给药，盐酸氮卓斯汀的C max为8.89±3.28 ng / mL，AUC为88.22±40.43 ng•h / mL。单独使用盐酸氮卓斯汀会导致盐酸氮卓斯汀的C max为7.83±4.06 ng / mL，AUC为80.09±43.55 ng•h / mL。

茶碱

每天两次口服两次4mg盐酸氮卓斯汀和每天两次两次口服茶碱300mg时，未观察到明显的药代动力学相互作用。

利托那韦

不推荐在18位健康受试者中进行多剂量，交叉药物相互作用的研究，因此不建议同时使用丙酸氟替卡松和强效CYP3A4抑制剂利托那韦。丙酸氟替卡松鼻腔喷雾剂（每天200 mcg一次）与利托那韦（100 mg每天两次）共同给药7天。在大多数受试者中，单独使用丙酸氟替卡松鼻腔喷雾剂后血浆中丙酸氟替卡松的浓度无法检测到（<10 pg / mL），当可检测到浓度时，峰值水平（C max ）平均为11.9 pg / mL（范围为10.8至14.1 pg / mL） ）和AUC（0-τ）平均为8.43 pg•hr / mL（范围为4.2至18.8 pg•hr / mL）。丙酸氟替卡松C max和AUC（0-τ）分别增加至318 pg / mL（范围110至648 pg / mL）和3,102.6 pg•hr / mL（范围1,207.1至5,662.0 pg•hr / mL）利托那韦与丙酸氟替卡松鼻腔喷雾剂的共同给药。血浆丙酸氟替卡松的显着增加导致在血浆浓度-时间曲线（AUC）下血浆皮质醇面积显着减少（86％）。

当将其他强效CYP3A4抑制剂与丙酸氟替卡松合用时应谨慎。在一项药物相互作用研究中，口服丙酸氟替卡松（1,000 mcg）和酮康唑（200 mg每天一次）的共同给药导致丙酸氟替卡松暴露增加，血浆皮质醇AUC降低，但对尿皮质醇的排泄没有影响[参见药物相互作用（ 7.2） ]。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

Dymista未进行致癌性，致突变性或生育能力损害的研究；但是，如下所述，可以对单独的活性成分盐酸氮卓斯汀和丙酸氟替卡松进行研究。

在Crl：CD（SD）BR大鼠和NMRI小鼠中进行了为期两年的致癌性研究，以评估盐酸氮卓斯汀的致癌潜力。在高达30 mg / kg /天的剂量下（在成人和儿童中，以mg / m 2为基础，MRHDID分别约为530和240倍），没有观察到致癌性的证据。在剂量高达25 mg / kg的小鼠中，未观察到致瘤性的证据（以mg / m 2为基础，成人和儿童的MRHDID分别约为MRHDID的220倍和100倍）。

盐酸氮卓斯汀在大鼠骨髓中的Ames试验，DNA修复试验，小鼠淋巴瘤正向突变试验，小鼠微核试验或染色体畸变试验中均未显示任何遗传毒性作用。

口服剂量不超过30 mg / kg时，对雄性和雌性大鼠的生育能力和生殖能力均无影响（以mg / m 2为基础，约为成年MRHDID的530倍）。剂量为68.6 mg / kg（以mg / m 2为基础，约为MRHDID的1200倍），发情周期持续时间延长，交配活动减少，怀孕次数减少。黄体和植入的数量减少了；但是，植入前的损失并没有增加。

丙酸氟替卡松口服剂量高达1,000 mcg / kg（以mcg / m 2为基础，成年和儿童的MRHDID分别约为成人和儿童的MRHDID的25倍和10倍）在小鼠中连续78周没有表现出致瘤性，达到57 mcg / kg（以mcg / m 2为基础，分别是成人和儿童中MRHDID的3倍和1倍），持续104周。

丙酸氟替卡松在体外不能诱导原核或真核细胞的基因突变。在体外培养的人外周血淋巴细胞或小鼠微核试验中未观察到明显的致胶裂作用。

在雄性和雌性大鼠中，皮下剂量最高为50 mcg / kg（以mcg / m 2为基础，约为成年MRHDID的2倍）时，其生育力和生殖性能未受影响。

临床研究

12岁及以上的成人和青少年

在3项针对853名患者的随机，多中心，双盲，安慰剂对照临床试验中，评估了Dymista在12岁及12岁以上的成人和青少年季节性过敏性鼻炎中的疗效和安全性。试验人群为12至78岁（女性64％，男性36％；白人80％，黑人16％，亚洲2％，其他1％）。

患者被随机分为四个治疗组之一：Dymista每天两次，每个鼻孔喷一次，盐酸氮卓斯汀鼻喷雾剂，丙酸氟替卡松鼻喷雾剂和赋形剂安慰剂。盐酸氮卓斯汀和丙酸氟替卡松比较器使用同一装置