Ultracet的适应症和用法

Ultracet片剂可用于治疗严重疼痛至足以需要阿片类镇痛药的急性疼痛，并且替代疗法不足。

使用限制

Ultracet片剂可短期使用五天或更短时间。

由于存在成瘾，滥用和滥用阿片类药物的风险，即使以推荐的剂量使用[见警告和注意事项（5.1） ] ，也应将Ultracet保留给有替代治疗选择的患者使用（例如非阿片类镇痛药）：

• 尚未被容忍，或预计不会被容忍，
• 没有提供足够的镇痛作用，或者没有提供足够的镇痛作用。

Ultracet剂量和给药

重要剂量和管理说明

• Ultracet未被批准使用超过5天。
• 不要超过建议的Ultracet剂量。请勿将Ultracet与其他含有曲马多或对乙酰氨基酚的产品合用[请参阅警告和注意事项（5.19） ] 。
• 根据个体患者的治疗目标，在最短的时间内使用最低的有效剂量[请参阅警告和注意事项（5.1） ]。
• 考虑到患者的疼痛严重程度，患者反应，先前的止痛治疗经验以及成瘾，滥用和误用的危险因素，分别为每个患者启动给药方案[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。
• 密切监测患者的呼吸抑制，尤其是在开始治疗的前24-72小时内，并在使用Ultracet增加剂量后，并相应地调整剂量[见警告和注意事项（5.3） ] 。

初始剂量

为了减轻疼痛，Ultracet的初始剂量为每4至6小时2片，每天最多8片。

肾功能不全患者的剂量调整

在肌酐清除率低于30 mL / min的患者中，每12小时不要超过2片。

安全减少或终止Ultracet

对于可能身体依赖阿片类药物的患者，请勿突然停用Ultracet。在身体上依赖阿片类药物的患者中，快速停用阿片类镇痛药已导致严重的戒断症状，​​无法控制的疼痛和自杀。快速停药也与尝试寻找其他来源的阿片类镇痛药有关，后者可能与滥用药物而混淆。患者还可能尝试使用非法的阿片类药物（例如海洛因）和其他物质来治疗疼痛或戒断症状。

当决定减少服用Ultracet的阿片类药物依赖患者的剂量或停止治疗时，应考虑多种因素，包括患者服用Ultracet的剂量，治疗时间，治疗的疼痛类型以及患者的生理和心理属性。重要的是要确保对患者的持续护理，并商定适当的缩减时间表和后续计划，以使患者和提供者的目标和期望清晰而现实。当由于可疑的物质使用障碍而停止使用阿片类镇痛药时，请对患者进行评估和治疗，或咨询评估和治疗该物质使用障碍。治疗应包括循证方法，例如药物辅助的阿片类药物使用障碍治疗。患有合并症的痛苦和物质使用障碍的复杂患者可以从专科医生那里受益。

没有适用于所有患者的标准阿片类药物减量时间表。良好的临床实践要求制定针对患者的计划，逐步减少阿片类药物的剂量。对于身体上依赖阿片类药物的阿片类药物的患者，应以足够小的增量（例如，不大于每日总剂量的10％至25％）开始逐渐减少剂量，以免出现戒断症状，​​并逐渐降低剂量。服用阿片类药物时间较短的患者可以耐受更快的锥度。

可能有必要为患者提供较低的剂量强度，以实现成功的锥度。如果出现疼痛和戒断症状，​​应经常重新评估患者的症状。常见的戒断症状包括躁动不安，流泪，鼻漏，打哈欠，出汗，发冷，肌痛和瞳孔散大。也可能出现其他体征和症状，包括易怒，焦虑，腰酸，关节痛，无力，腹部绞痛，失眠，恶心，厌食，呕吐，腹泻或血压，呼吸频率或心率增加。如果出现戒断症状，​​可能需要暂停锥度一段时间或将阿片类镇痛药的剂量增加至先前的剂量，然后再进行较慢的锥度治疗。此外，监测患者的情绪变化，自杀念头的出现或其他物质的使用。

当对服用阿片类镇痛药的患者进行治疗时，尤其是那些长期治疗和/或接受大剂量慢性疼痛治疗的患者，在使用阿片类镇痛药之前，请确保采取多式联运的方法来控制疼痛，包括心理健康支持（如果需要）开始使用阿片类药物的镇痛药。疼痛管理的多模式方法可以优化慢性疼痛的治疗，并有助于成功减少阿片类药物的镇痛作用[见警告和注意事项（5.20） ，药物滥用和依赖性（9.3） ]。

剂型和优势

Ultracet片剂各自包含37.5 mg盐酸曲马多和325 mg对乙酰氨基酚。片剂是浅黄色的，包衣的，胶囊状的，并且在一侧凹有“ OM”，在另一侧凹有“ 650”。

禁忌症

Ultracet禁忌：

• 所有12岁以下的儿童[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 扁桃体切除术和/或腺样体切除术后18岁以下儿童的术后管理[见警告和注意事项（5.4） ] 。

Ultracet还禁止用于以下患者：

• 严重的呼吸抑制[请参阅警告和注意事项（5.3） ] 。
• 在不受监控的环境中或没有复苏设备的情况下进行的急性或严重支气管哮喘[请参阅警告和注意事项（5.13） ] 。
• 患有已知或疑似胃肠道梗阻（包括麻痹性肠梗阻）的患者[请参阅警告和注意事项（5.17） ] 。
• 以前对曲马多，对乙酰氨基酚，本产品的任何其他成分或阿片类药物过敏[见警告和注意事项（5.18） ] 。
• 同时使用单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）或在最近14天内使用[请参阅药物相互作用（7） ] 。

警告和注意事项

上瘾，滥用和滥用

Ultracet包含曲马多（一种表IV受控物质）。作为阿片类药物，Ultracet使用户面临上瘾，滥用和误用的风险[请参阅药物滥用和依赖性（9） ] 。

尽管任何人上瘾的风险尚不明确，但可能会在适当处方Ultracet的患者中发生。如果滥用或滥用药物，则可能以推荐剂量上瘾。

在开处方Ultracet之前，应评估每个患者的阿片类药物成瘾，滥用或滥用的风险，并监控所有接受Ultracet的患者的这些行为和状况的发展。具有个人或家庭药物滥用史（包括吸毒或酗酒或成瘾）或精神疾病（例如严重抑郁症）的患者的风险增加。但是，这些潜在风险不应妨碍任何给定患者的疼痛适当管理。可能会给风险较高的患者开处方阿片类药物，例如Ultracet，但在此类患者中使用时，必须对Ultracet的风险和正确使用进行深入的咨询，并对成瘾，滥用和滥用的迹象进行严格监控。

阿片类药物是吸毒者和成瘾性疾病患者所寻求的，并且会被转用于刑事犯罪。处方或分配Ultracet时请考虑这些风险。降低这些风险的策略包括开出最小剂量的适当药物，并建议患者正确处置未使用的药物[请参阅患者咨询信息（17） ] 。请与当地的州专业许可委员会或州控制的物质管理局联系，以获取有关如何预防和检测此产品的滥用或转移的信息。

阿片类镇痛风险评估和缓解策略（REMS）

为确保阿片类镇痛药的益处超过成瘾，滥用和滥用的风险，美国食品药品监督管理局（FDA）要求对这些产品进行风险评估和缓解策略（REMS）。根据REMS的要求，拥有批准的阿片类镇痛药的制药公司必须向医疗保健提供者提供符合REMS要求的教育计划。强烈建议医疗保健提供者执行以下所有操作：

• 完成由认可的继续教育（CE）提供者提供的REMS兼容教育计划，或另一种教育计划，其中包括涉及疼痛患者管理或支持的FDA医疗保健提供者教育蓝图的所有要素。
• 每次处方这些药物时，应与患者和/或其看护者讨论安全使用，严重风险以及阿片类镇痛药的适当存储和处置。可以通过以下链接获得《患者咨询指南》（PCG）： www.fda.gov/OpioidAnalgesicREMSPCG 。
• 向患者及其护理人员强调阅读每次分配给阿片类镇痛剂时将从其药剂师那里获得的《用药指南》的重要性。
• 考虑使用其他工具改善患者，家庭和社区的安全，例如加强患者处方者责任的患者处方者协议。

获取有关阿片类镇痛药REMS的更多信息并获得认可的清单

REMS CME / CE，请致电1-800-503-0784，或登录www.opioidanalgesicrems.com 。

FDA蓝图可在www.fda.gov/OpioidAnalgesicREMSBlueprint上找到。

危及生命的呼吸抑制

据报告，即使使用阿片类药物，严重，威胁生命或致命的呼吸抑制也是如此。如果不立即识别和治疗呼吸抑制，可能会导致呼吸停止和死亡。呼吸抑制的管理可能包括密切观察，采取支持措施以及使用阿片类药物拮抗剂，具体取决于患者的临床状况[参见剂量过量（10） ] 。阿片类药物引起的呼吸抑制导致的二氧化碳（CO 2 ）滞留会加剧阿片类药物的镇静作用。

尽管在使用Ultracet的任何时候都可能发生严重的，危及生命的或致命的呼吸抑制，但在治疗开始或剂量增加后风险最大。密切监测患者的呼吸抑制情况，尤其是在Ultracet剂量增加以及之后开始治疗的最初24-72小时内。

为了降低呼吸抑制的风险，必须对Ultracet进行适当剂量和滴定[参见剂量和用法（2） ] 。从另一类阿片类药物治疗患者时，高估Ultracet剂量可能导致第一剂致命的过量。

偶然摄入一剂量的Ultracet（尤其是儿童），可能会因过量的曲马多而导致呼吸抑制和死亡。

阿片类药物可引起与睡眠有关的呼吸系统疾病，包括中枢性睡眠呼吸暂停（CSA）和与睡眠有关的低氧血症。阿片类药物的使用以剂量依赖性方式增加了CSA的风险。对于患有CSA的患者，请考虑使用最佳方法降低阿片类药物剂量以减少阿片类药物的使用量[参见剂量和用法（2.4） ] 。

曲马多的超快速代谢和危及生命的儿童呼吸窘迫的其他危险因素

接受曲马多的儿童发生了危及生命的呼吸抑制和死亡。曲马多和可待因的代谢会根据CYP2D6基因型而发生变化（如下所述），这可能导致对活性代谢物的暴露增加。根据曲马多或可待因的上市后报告，年龄小于12岁的儿童可能更容易受到曲马多的呼吸抑制作用。此外，接受阿片类药物治疗扁桃体切除术后和/或腺样体切除术疼痛的阻塞性睡眠呼吸暂停患儿可能对其呼吸抑制作用特别敏感。由于存在危及生命的呼吸抑制和死亡风险：

• 所有12岁以下的儿童均禁止使用Ultracet [禁忌症（4） ] 。
• 对于扁桃体切除术和/或腺样体切除术后未满18岁的小儿患者，Ultracet禁忌用于术后治疗[参见禁忌症（4） ] 。
• 避免在12至18岁的青少年中使用Ultracet，他们有其他危险因素，可能会增加他们对曲马多对呼吸抑制作用的敏感性，除非益处大于风险。危险因素包括与换气不足有关的状况，例如术后状况，阻塞性睡眠呼吸暂停，肥胖，严重的肺部疾病，神经肌肉疾病以及同时使用引起呼吸抑制的其他药物。
• 与成人一样，在为青少年开处方阿片类药物时，医疗保健提供者应在最短的时间内选择最低的有效剂量，并告知患者和看护者这些风险和阿片类药物过量的征兆[请参阅“在特定人群中使用（8.4） ，过量（ 10） ] 。

护理母亲

曲马多与可待因具有相同的多态性代谢，CYP2D6底物的超快速代谢物可能暴露于威胁生命的O -desmethyltramadol（M1）水平。据报道，在哺乳期婴儿中至少有一名死亡，这是因为母亲是可待因的一种超快速代谢产物，因此该母乳暴露于高水平的吗啡中。由超快速代谢母亲服用Ultracet进行的婴儿护理可能会暴露于高水平的M1中，并可能危及生命，并导致呼吸抑制。因此，不建议在Ultracet治疗期间进行母乳喂养[请参见在特定人群中使用（8.2） ] 。

CYP2D6遗传变异：超快速代谢者

由于特定的CYP2D6基因型（基因重复表示为* 1 / * 1×N或* 1 / * 2×N），一些个体可能是超快速代谢者。该CYP2D6表型的患病率差异很大，据估计白人（欧洲，北美）为1％至10％，黑人（非裔美国人）为3％至4％，东亚地区（中国人，日本人，韩国人为1-2％） ），并且在某些种族/族裔群体（即大洋洲，北非，中东，阿什肯纳兹犹太人，波多黎各人）中可能会超过10％。这些人比其他人更快，更彻底地将曲马多转变成其活性代谢产物O- desmethyltramadol（M1）。这种快速转化导致高于预期的血清M1水平。即使采用标记的剂量方案，超快速代谢者也可能会危及生命或致命的呼吸抑制，或出现用药过量的迹象（例如极度嗜睡，神志不清或呼吸困难） [见剂量过量（10） ] 。因此，超快速代谢者不应使用Ultracet。

新生儿阿片类药物戒断综合征

怀孕期间长时间使用Ultracet可能导致新生儿停药。与成人类鸦片戒断综合征不同，新生儿类鸦片戒断综合征如果不得到认可和治疗，可能会危及生命，并且需要根据新生儿科专家制定的方案进行管理。观察新生儿的新生儿阿片戒断综合征的征兆，并据此进行处理。建议孕妇长时间使用阿片类药物有新生儿阿片戒断综合症的风险，并确保可获得适当的治疗[见在特定人群中使用（8.1）和患者咨询信息（17） ]。

与影响细胞色素P450同工酶的药物相互作用的风险

细胞色素P450 3A4诱导剂，3A4抑制剂或2D6抑制剂的同时使用或停用对Ultracet的曲马多和M1的影响是复杂的。将细胞色素P450 3A4诱导剂，3A4抑制剂或2D6抑制剂与Ultracet一起使用时，需要仔细考虑对母体药物曲马多的影响，曲马多是5-羟​​色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂和μ阿片类激动剂，以及活性代谢产物M1，它在μ阿片受体结合方面比曲马多有效[见药物相互作用（7） ] 。

同时使用或停用细胞色素P450 2D6抑制剂的风险

Ultracet与所有细胞色素P450 2D6抑制剂（例如，胺碘酮，奎尼丁）的并用可能会导致曲马多血浆水平升高和活性代谢产物M1水平降低。对曲马多有身体依赖性的患者，M1暴露的减少可能导致阿片类药物戒断的体征和症状，并降低疗效。曲马多水平升高的影响可能是发生严重不良事件（包括癫痫发作和5-羟色胺综合征）的风险增加。

停用同时使用的细胞色素P450 2D6抑制剂可能会导致曲马多血浆水平降低，活性代谢产物M1水平升高，这可能会增加或延长与阿片类药物毒性有关的不良反应，并可能导致致命的呼吸抑制。

跟踪接受Ultracet和任何CYP2D6抑制剂治疗的患者存在严重不良事件的风险，包括癫痫发作和5-羟色胺综合征，可能反映阿片类药物毒性的体征和症状以及当将Ultracet与CYP2D6抑制剂联合使用时阿片类药物停药的情况[参见药物相互作用（7） ] 。

细胞色素P450 3A4相互作用

Ultracet与细胞色素P450 3A4抑制剂（例如大环内酯类抗生素（例如红霉素），唑类抗真菌药（例如酮康唑）和蛋白酶抑制剂（例如利托那韦））同时使用或停用细胞色素P450 3A4诱导剂（如利福平） ，卡马西平和苯妥英钠可能会导致曲马多血浆浓度增加，这可能会增加或延长不良反应，增加发生包括抽搐和5-羟色胺综合征在内的严重不良事件的风险，并可能导致致命的呼吸抑制。

将Ultracet与所有细胞色素P450 3A4诱导剂同时使用或停用细胞色素P450 3A4抑制剂可能会导致较低的曲马多水平。这可能与疗效降低有关，在某些患者中，可能会导致阿片类药物停药的体征和症状。

跟踪接受Ultracet和任何CYP3A4抑制剂或诱导剂的患者的严重不良事件风险，包括癫痫发作和5-羟色胺综合征，当将Ultracet与CYP3A4抑制剂和诱导剂联合使用时可能反映阿片类药物毒性和阿片类药物停药的体征和症状[请参阅药物相互作用（7） ] 。

肝毒性

Ultracet包含盐酸曲马多和对乙酰氨基酚。对乙酰氨基酚与急性肝功能衰竭相关，有时会导致肝移植和死亡。肝损伤的大多数情况与使用对乙酰氨基酚有关，剂量超过每天4,000毫克，并且经常涉及一种以上含对乙酰氨基酚的产品。由于患者试图获得更多的疼痛缓解或在不知不觉中服用其他含对乙酰氨基酚的产品，过量摄入对乙酰氨基酚可能有意造成自残或无意。

患有潜在肝病的患者和服用对乙酰氨基酚摄入酒精的患者发生急性肝衰竭的风险更高。

指导患者在包装标签上寻找对乙酰氨基酚或APAP，不要使用一种以上含有对乙酰氨基酚的产品。指导患者每天摄入超过4,000毫克的对乙酰氨基酚，即使他们感觉良好，也应立即就医。

与苯二氮卓类或其他中枢神经系统抑制剂同时使用的风险

Ultracet与苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂（例如非苯二氮卓类镇静剂/催眠药，抗焦虑药，镇定剂，肌肉松弛剂，全身麻醉剂，抗精神病药，其他阿片类药物，酒精类药物）并用可能会导致严重的镇静，呼吸抑制，昏迷和死亡。 ）。由于存在这些风险，因此这些药物应同时开处方以供其他治疗选择不充分的患者使用。

观察性研究表明，与单独使用阿片类镇痛药相比，同时使用阿片类镇痛药和苯二氮卓类药物会增加与药物相关的死亡风险。由于具有相似的药理特性，可以合理预期与其他使用阿片类镇痛药的中枢神经系统抑制药同时使用的风险相似[见药物相互作用（7） ] 。

如果决定与阿片类镇痛药同时开具苯二氮杂或其他中枢神经系统抑制剂，则应开出最低有效剂量和最短持续使用时间。在已经接受阿片类镇痛药的患者中，开处方的苯二氮卓类或其他中枢神经系统抑制剂的起始剂量要比不存在阿片类药物时要低，并根据临床反应进行滴定。如果已经服用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂的患者开始使用阿片类镇痛剂，则应开始降低阿片类镇痛剂的初始剂量，并根据临床反应进行滴定。密切关注患者的呼吸抑制和镇静症状和体征。

将Ultracet与苯二氮卓类或其他中枢神经系统抑制剂（包括酒精和非法药物）一起使用时，向患者和护理人员建议有关呼吸抑制和镇静的风险。建议患者不要驾驶或操作重型机械，直到确定同时使用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂为止。筛查患者是否存在滥用药物的风险，包括阿片类药物滥用和滥用，并警告他们与使用其他中枢神经系统抑制剂（包括酒精和非法药物）有关的用药过量和死亡风险[请参阅药物相互作用（7） ，患者咨询信息（ 17） ] 。

5-羟色胺综合征风险

据报道，在与5-羟色胺能药物同时使用期间，使用曲马多（包括Ultracet）可能会危及生命。

血清素能药物包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs），三环抗抑郁药（TCA），曲普坦，5-HT3受体拮抗剂，影响血清素能神经递质系统的药物（例如，米氮平，曲唑酮，曲马多） ，某些肌肉松弛剂（例如环苯扎林，美他沙酮）和会削弱5-羟色胺代谢的药物（包括MAO抑制剂，既用于治疗精神疾病的抑制剂，也包括其他药物，例如利奈唑胺和静脉注射亚甲蓝） [请参阅药物相互作用（7） ]。这可能发生在建议的剂量范围内。

5-羟色胺综合征的症状可能包括精神状态变化（例如，躁动，幻觉，昏迷），自主神经不稳定（例如，心动过速，不稳定的血压，体温过高），神经肌肉畸变（例如，反射亢进，不协调，僵硬）和/或胃肠道症状（例如恶心，呕吐，腹泻）。症状的发作通常在数小时至数天的同时使用中发生，但可能在此之后发生。如果怀疑血清素综合症，请停用Ultracet。

癫痫发作的风险增加

据报道，在推荐剂量范围内接受曲马多的患者会出现癫痫发作。上市后的自发报告表明，曲马多的剂量超过推荐范围会增加癫痫发作的风险。

曲马多的同时使用会增加服用患者的癫痫发作风险： [见药物相互作用（7） ] 。

• 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）抗抑郁药或厌食药，
• 三环抗抑郁药（TCA）和其他三环化合物（例如环苯扎林，异丙嗪等），
• 其他阿片类药物
• MAO抑制剂[请参阅警告和注意事项（5.9） ，药物相互作用（7） ]
• 抗精神病药，或
• 降低癫痫发作阈值的其他药物。

癫痫患者，有癫痫病史的患者或有公认癫痫发作风险的患者（如头部外伤，代谢紊乱，酒精和药物停药，CNS感染）的癫痫发作风险也可能增加。

在曲马多过量时，服用纳洛酮可能会增加癫痫发作的风险。

自杀风险

• 请勿为容易自杀或上瘾的患者开处方Ultracet。对于自杀或抑郁的患者，应考虑使用非麻醉镇痛药[见药物滥用和依赖性（9） ]。
• 对于有滥用历史和/或目前正在服用中枢神经系统活性药物（包括镇静剂，抗抑郁药或过量酒精）以及患有情绪障碍或抑郁症的患者，谨慎地开处方Ultracet [请参阅药物相互作用（7） ] 。
• 告知患者不要超过推荐剂量，并限制饮酒[见剂量和用法（2） ，警告和注意事项（ 5.7，5.8） ] 。

肾上腺功能不全

据报道，使用阿片类药物导致肾上腺皮质功能不全的病例，多于使用一个月以上。肾上腺功能不全的表现可能包括非特异性症状和体征，包括恶心，呕吐，厌食，疲劳，虚弱，头晕和低血压。如果怀疑肾上腺功能不全，请尽快通过诊断测试确认诊断。如果诊断出肾上腺功能不全，请使用生理替代剂量的皮质类固醇治疗。使患者断奶，以使肾上腺功能恢复，并继续皮质类固醇治疗直至肾上腺功能恢复。可以尝试使用其他阿片类药物，因为有些病例报道使用了其他阿片类药物，但没有肾上腺功能不全的复发。可用的信息不能确定任何特定的阿片类药物更可能与肾上腺功能不全有关。

慢性肺病患者或老年人，恶病质或虚弱患者的危及生命的呼吸抑制

禁止在没有监测的情况下或在没有复苏设备的情况下，在急性或重度支气管哮喘患者中使用Ultracet [见禁忌症（4） ] 。

慢性肺病患者：经超声治疗的患有严重慢性阻塞性肺疾病或肺心病的患者，以及呼吸储备，低氧血症，高碳酸血症或先前存在呼吸抑制症状显着降低的患者，其呼吸驱动力下降的风险增加，包括呼吸暂停，即使使用Ultracet的推荐剂量[请参阅警告和注意事项（5.3） ] 。

老人，恶病质，或体弱者：危及生命的呼吸抑制更可能发生在老年人，恶病质或虚弱的病人发生，因为他们可能已经改变的药代动力学，或改变间隙，相比年轻，更健康的患者[见警告和注意事项（5.3 ） ] 。

密切监视此类患者，尤其是在开始和滴定Ultracet以及与其他抑制呼吸作用的药物同时给予Ultracet时[请参见警告和注意事项（5.8） ，药物相互作用（7） ] 。或者，考虑在这些患者中使用非阿片类镇痛药。

严重低血压

Ultracet可能会导致非卧床患者的严重低血压，包括体位性低血压和晕厥。降低血压或同时服用某些中枢神经系统抑制药（例如吩噻嗪或全身麻醉剂）已经损害了维持血压能力的患者的风险增加[见药物相互作用（7） ] 。在开始或滴定Ultracet剂量后，监测这些患者的低血压迹象。对于循环休克的患者，Ultracet可能会引起血管舒张，从而进一步降低心输出量和血压。循环休克患者应避免使用Ultracet。

颅内压增高，脑肿瘤，头部受伤或意识受损的患者使用的风险

在可能易受CO 2保留的颅内作用的患者（例如，那些有颅内压升高或脑肿瘤的证据的患者）中，Ultracet可能会降低呼吸驱动力，并且所产生的CO 2保留会进一步增加颅内压。监视此类患者的镇静和呼吸抑制迹象，尤其是在开始使用Ultracet治疗时。

阿片类药物也可能使头部受伤患者的临床病情变得模糊。避免在意识障碍或昏迷患者中使用Ultracet。

严重的皮肤反应

对乙酰氨基酚很少会引起严重的皮肤反应，例如急性全身性皮疹性脓疱病（AGEP），史蒂文斯-约翰逊综合症（SJS）和中毒性表皮坏死溶解（TEN），这可能是致命的。应告知患者严重的皮肤反应征兆，并在出现皮疹或其他任何超敏反应征兆时停止使用该药物。

胃肠道疾病患者的使用风险

在已知或疑似胃肠道梗阻（包括麻痹性肠梗阻）的患者中禁用Ultracet [见禁忌症（4） ] 。

Ultracet中的曲马多可能引起Oddi括约肌痉挛。阿片类药物可能导致血清淀粉酶增加。监测包括急性胰腺炎在内的胆道疾病患者的症状是否恶化。

过敏反应和其他超敏反应

据报道，接受曲马多治疗的患者发生严重的极少见的致命过敏反应。当这些事件确实发生时，通常是在第一剂之后。其他报道的过敏反应包括瘙痒，荨麻疹，支气管痉挛，血管性水肿，毒性表皮坏死和史蒂文斯-约翰逊综合征。有对曲马多和其他阿片类药物有过敏反应史的患者，其风险可能较高，因此不应接受Ultracet。如果发生过敏反应或其他超敏反应，请立即停止Ultracet的给药，永久终止Ultracet，并且不得使用任何曲马多制剂进行挑战。如果患者出现任何超敏反应症状，建议他们立即就医[参见禁忌症（4） ，患者信息（17） ] 。

上市后有对乙酰氨基酚使用引起过敏和过敏反应的报道。临床体征包括面部，口腔和喉咙肿胀，呼吸窘迫，荨麻疹，皮疹，瘙痒和呕吐。很少有关于危及生命的过敏反应需要紧急医疗救护的报道。指导患者立即终止Ultracet并在遇到这些症状时就医。对于对乙酰氨基酚过敏的患者，请勿开处方Ultracet。

并用其他含对乙酰氨基酚的产品会增加肝毒性的风险

由于对乙酰氨基酚的肝毒性可能高于推荐剂量，因此Ultracet不应与其他对乙酰氨基酚产品同时使用。

退出

请勿在物理上依赖阿片类药物的患者中突然停用Ultracet。在对身体有依赖性的患者中停用Ultracet时，逐渐减少剂量。在身体上依赖阿片类药物的患者中，曲马多和对乙酰氨基酚的快速递减可能会导致戒断综合症和疼痛的恢复[参见剂量和用法（2.4） ，药物滥用和依赖性（9.3） ]。

另外，在正在接受包括阿美司他在内的全阿片类激动剂镇痛剂的患者中，避免使用混合的激动剂/拮抗剂（例如喷他佐辛，纳布啡和丁吗啡醇）或部分激动剂（例如丁丙诺啡）。在这些患者中，混合的激动剂/拮抗剂和部分激动剂镇痛药可能会降低镇痛作用和/或可能引起戒断症状[见药物相互作用（7） ] 。

驾驶和操作机械

Ultracet可能会损害执行潜在危险活动（如驾驶汽车或操作机器）所需的智力或身体能力。警告患者不要驾驶或操作危险的机器，除非他们能够容忍Ultracet的作用并且知道他们将如何对药物做出反应[请参阅患者咨询信息（17） ] 。

不良反应

在其他部分中讨论或详细描述了以下严重不良反应：

• 上瘾，滥用和滥用[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 危及生命的呼吸抑制[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 曲马多的超快速代谢和其他威胁儿童生命的呼吸抑制危险因素[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 新生儿阿片类药物戒断综合征[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 肝毒性[请参阅警告和注意事项（5.7） ]
• 与苯二氮卓类或其他中枢神经系统抑制剂的相互作用[见警告和注意事项（5.8） ]
• 5-羟色胺综合征[请参阅警告和注意事项（5.9） ]
• 癫痫发作[请参阅警告和注意事项（5.10） ]
• 自杀[请参阅警告和注意事项（5.11） ]
• 肾上腺功能不全[请参阅警告和注意事项（5.12） ]
• 严重低血压[请参阅警告和注意事项（5.14） ]
• 胃肠道不良反应[请参阅警告和注意事项（5.17） ]
• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.18） ]
• 提款[请参阅警告和注意事项（5.20） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在临床试验中，出现治疗不良事件的最常见发生率（≥3.0％）是便秘，腹泻，恶心，嗜睡，厌食，头晕和出汗增加。

表1显示了在临床试验中使用Ultracet的五天中，≥2.0％的受试者中报告的治疗紧急不良事件的发生率（受试者平均每天服用至少6片）。

发病率至少1％，因果关系至少可能或更大：

以下列出了Ultracet单剂量或重复剂量临床试验中发生的不良反应，发生率至少为1％。

身体整体–虚弱，疲劳，潮热

中枢和周围神经系统–头晕，头痛，震颤

胃肠系统–腹痛，便秘，腹泻，消化不良，肠胃气胀，口干，恶心，呕吐

精神病–厌食症，焦虑症，精神错乱，欣快感，失眠，神经质，嗜睡

皮肤和附件–瘙痒，皮疹，多汗

所选不良事件的发生率低于1％：

以下列出了在Ultracet临床试验中发生的与临床相关的不良反应，发生率低于1％。

身体整体–胸痛，僵硬，晕厥，戒断综合症

心血管疾病–高血压，重度高血压，低血压

中枢和周围神经系统–共济失调，惊厥，高渗，偏头痛，偏头痛加重，不自主的肌肉收缩，感觉异常，木僵，眩晕

胃肠系统–吞咽困难，黑便，舌头浮肿

听力和前庭疾病–耳鸣

心律和心律失常–心律不齐，心pa，心动过速

肝胆系统-肝功能异常

代谢和营养失调–体重减轻

精神病–健忘症，人格解体，抑郁症，药物滥用，情绪低落，幻觉，阳,、轻狂，异常思维

红细胞疾病–贫血

呼吸系统–呼吸困难

泌尿系统–蛋白尿，排尿障碍，少尿，尿retention留

视力障碍–视力异常

上市后经验

在批准使用含曲马多的产品后，已确认下列不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

5-羟色胺综合症：在与阿片类药物同时使用5-羟色胺能药物的过程中，已经报告了5-羟色胺综合症的病例，这可能危及生命。

肾上腺皮质功能不全：有报告称使用阿片类药物会导致肾上腺皮质功能不全，使用时间超过一个月以上。

过敏反应：据报道，Ultracet中含有过敏性物质。

雄激素缺乏症：长期使用阿片类药物已引起雄激素缺乏症[见临床药理学（12.2） ] 。

QT延长/尖端扭转型室速：已报告使用曲马多的QT延长和/或尖端扭转型室速的病例。这些病例中有许多是在服用另一种标记了QT延长的药物的患者，有QT延长的危险因素（例如，低血钾）或服用过量的患者中报道的。

眼疾–瞳孔缩小，瞳孔散大

代谢和营养失调–服用曲马多的患者很少有发生低血糖的案例。大多数报告针对的是具有易感风险因素（包括糖尿病或肾功能不全）的患者，或老年患者。

神经系统疾病–运动障碍，言语障碍

精神疾病– ir妄

Other clinically significant adverse experiences previously reported with tramadol hydrochloride:

Other events which have been reported with the use of tramadol products and for which a causal association has not been determined include: vasodilation, orthostatic hypotension, myocardial ischemia, pulmonary edema, allergic reactions (including anaphylaxis and urticaria, Stevens-Johnson syndrome/TENS), cognitive dysfunction, difficulty concentrating, depression, suicidal tendency, hepatitis, liver failure, and gastrointestinal bleeding. Reported laboratory abnormalities included elevated creatinine and liver function tests. Serotonin syndrome (whose symptoms may include mental status change, hyperreflexia, fever, shivering, tremor, agitation, diaphoresis, seizures, and coma) has been reported with tramadol when used concomitantly with other serotonergic agents such as SSRIs and MAOIs.

药物相互作用

Table 2 includes clinically significant interactions with Ultracet.

Table 2: Clinically Significant Drug Interactions with Ultracet

Inhibitors of CYP2D6
临床影响：	The concomitant use of Ultracet and CYP2D6 inhibitors may result in an increase in the plasma concentration of tramadol and a decrease in the plasma concentration of M1, particularly when an inhibitor is added after a stable dose of Ultracet is achieved. Since M1 is a more potent µ-opioid agonist, decreased M1 exposure could result in decreased therapeutic effects, and may result in signs and symptoms of opioid withdrawal in patients who had developed physical dependence to tramadol. Increased tramadol exposure can result in increased or prolonged therapeutic effects and increased risk for serious adverse events including seizures and serotonin syndrome. After stopping a CYP2D6 inhibitor, as the effects of the inhibitor decline, the tramadol plasma concentration will decrease and the M1 plasma concentration will increase which could increase or prolong therapeutic effects but also increase adverse reactions related to opioid toxicity, and may cause potentially fatal respiratory depression [see Clinical Pharmacology (12.3) ] .
介入：	If concomitant use of a CYP2D6 inhibitor is necessary, follow patients closely for adverse reactions including opioid withdrawal, seizures and serotonin syndrome. If a CYP2D6 inhibitor is discontinued, consider lowering Ultracet dosage until stable drug effects are achieved. Follow patients closely for adverse events including respiratory depression and sedation.
Examples	Quinidine, fluoxetine, paroxetine and bupropion
CYP3A4抑制剂
临床影响：	The concomitant use of Ultracet and CYP3A4 inhibitors can increase the plasma concentration of tramadol and may result in a greater amount of metabolism via CYP2D6 and greater levels of M1. Follow patients closely for increased risk of serious adverse events including seizures and serotonin syndrome, and adverse reactions related to opioid toxicity including potentially fatal respiratory depression, particularly when an inhibitor is added after a stable dose of Ultracet is achieved. After stopping a CYP3A4 inhibitor, as the effects of the inhibitor decline, the tramadol plasma concentration will decrease [see Clinical Pharmacology (12.3) ] , resulting in decreased opioid efficacy and possibly signs and symptoms of opioid withdrawal in patients who had developed physical dependence to tramadol.
介入：	If concomitant use is necessary, consider dosage reduction of Ultracet until stable drug effects are achieved. Follow patients closely for seizures and serotonin syndrome, and signs of respiratory depression and sedation at frequent intervals. If a CYP3A4 inhibitor is discontinued, consider increasing the Ultracet dosage until stable drug effects are achieved and follow patients for signs and symptoms of opioid withdrawal.
Examples:	Macrolide antibiotics (eg, erythromycin), azole-antifungal agents (eg ketoconazole), protease inhibitors (eg, ritonavir)
CYP3A4诱导剂
临床影响：	The concomitant use of Ultracet and CYP3A4 inducers can decrease the plasma concentration of tramadol [see Clinical Pharmacology (12.3) ] , resulting in decreased efficacy or onset of a withdrawal syndrome in patients who have developed physical dependence to tramadol. After stopping a CYP3A4 inducer, as the effects of the inducer decline, the tramadol plasma concentration will increase [see Clinical Pharmacology (12.3) ] , which could increase or prolong both the therapeutic effects and adverse reactions, and may cause serious respiratory depression, seizures and serotonin syndrome.
介入：	If concomitant use is necessary, consider increasing the Ultracet dosage until stable drug effects are achieved. Follow patients for signs of opioid withdrawal. If a CYP3A4 inducer is discontinued, consider Ultracet dosage reduction and monitor for seizures and serotonin syndrome, and signs of sedation and respiratory depression. Patients taking carbamazepine, a CYP3A4 inducer, may have a significantly reduced analgesic effect of tramadol. Because carbamazepine increases tramadol metabolism and because of the seizure risk associated with tramadol, concomitant administration of Ultracet and carbamazepine is not recommended.
Examples:	Rifampin, carbamazepine, phenytoin
Benzodiazepines and Other Central Nervous System (CNS) Depressants
临床影响：	Due to additive pharmacologic effect, the concomitant use of benzodiazepines or other CNS depressants, including alcohol, can increase the risk of hypotension, respiratory depression, profound sedation, coma, and death.
介入：	保留这些药物的处方，以供其他治疗选择不足的患者使用。将剂量和持续时间限制在所需的最低限度。 Follow patients closely for signs of respiratory depression and sedation [see Warnings and Precautions (5.8) ] .
Examples:	苯二氮卓类和其他镇静剂/催眠药，抗焦虑药，镇定剂，肌肉松弛剂，全身麻醉药，抗精神病药，其他阿片类药物，酒精。
血清素药物
临床影响：	The concomitant use of opioids with other drugs that affect the serotonergic neurotransmitter system has resulted in serotonin syndrome.
介入：	如果需要同时使用，请仔细观察患者，尤其是在治疗开始和剂量调整期间。 Discontinue Ultracet if serotonin syndrome is suspected.
Examples:	Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs), tricyclic antidepressants (TCAs), triptans, 5-HT3 receptor antagonists, drugs that affect the se 药物相互作用（581） 酒精/食物相互作用（1） 疾病相互作用（13） 已知共有581种药物与Ultracet（对乙酰氨基酚/曲马多）相互作用。 298种主要药物相互作用 268种中等程度的药物相互作用 15种次要药物相互作用 在数据库中显示可能与Ultracet相互作用的所有药物（对乙酰氨基酚/曲马多）。 检查互动 输入药物名称以检查与Ultracet（对乙酰氨基酚/曲马多）的相互作用。 最常检查的互动 查看Ultracet（对乙酰氨基酚/曲马多）与以下药物的相互作用报告。 Advil（布洛芬） Aleve（萘普生） 阿司匹林 Celebrex（塞来昔布） Crestor（瑞舒伐他汀） 环苯扎林 mb（度洛西汀） Flexeril（环苯扎林） 加巴喷丁 加巴喷丁 氢可酮 布洛芬 左甲状腺素 Lexapro（依他普仑） 赖诺普利 抒情诗（普瑞巴林） 二甲双胍 萘普生 神经元（加巴喷丁） Nexium（艾美拉唑） 奥美拉唑 羟考酮 扑热息痛（对乙酰氨基酚） 强的松 Singulair（孟鲁司特） Suboxone（丁丙诺啡/纳洛酮） 曲马多 曲马多 曲唑酮 泰诺（对乙酰氨基酚） Ultram（曲马多） 钡（地西p） 维生素D3（胆钙化固醇） Xanax（阿普唑仑） Zoloft（舍曲林） Ultracet（对乙酰氨基酚/曲马多）酒精/食物相互作用 Ultracet（对乙酰氨基酚/曲马多）与酒精/食物有1种相互作用 Ultracet（对乙酰氨基酚/曲马多）疾病的相互作用 与Ultracet（对乙酰氨基酚/曲马多）有13种疾病相互作用，包括： 酗酒 肝病 胃肠道阻塞 急性酒精中毒 药物依赖 肝病 肾功能不全 癫痫发作 北大 急性腹部疾病 颅内压 呼吸抑制 自杀的 药物相互作用分类 这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。 重大的 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 中等 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 次要 临床意义不大。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 未知 没有可用的互动信息。 药物状态 可用性 仅处方 怀孕和哺乳 现有风险数据 CSA时间表* 潜在的滥用 审批历史 FDA的药物史 相关药物 Percocet 对乙酰氨基酚 曲马多 泰诺 萘普生 羟考酮 美国日本医生 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 Bert Hepner DO 经验：11-20年 渡邊剛 经验：21年以上 宮崎総一郎 中部大学特聘教授 经验：21年以上 百村伸一 教授 经验：21年以上 村上和成 教授 经验：21年以上 中山秀章 教授 经验：21年以上 临床试验 使用TMS疗法治疗英国重度抑郁症 与肠易激综合征有关的治疗腹痛治疗中乙糖胺和五氧化氨基林 纪念碑可减少中枢神经系统肿瘤儿科患者放射治疗后的认知障碍 在中国受试者中使用锆酸钠环氧化钠的氧化透析过度高钾血症的发生率（拨打中国） 脑力和心脏保护含有临界先天性心脏病的新生儿，需要心肺旁路（关键）心脏手术（关键） 深度脑刺激（DBS）用于治疗难治性强迫症（OCD） 与ropivacaine与麦豆制胺结合术后肋间神经阻滞对胸手术后慢性疼痛的影响 抑郁症中对氯胺酮反应的生物标志物：开放标签前后的MRI和血液测定 早期的血管调整以防止先兆子痫 经皮针电解与手术治疗腕管综合征