贝沙罗汀胶囊

倍他罗汀胶囊的适应症和用法

贝沙罗汀胶囊用于治疗对至少一种先前的全身治疗无效的患者的皮肤T细胞淋巴瘤的皮肤表现。

贝沙罗汀胶囊的剂量和给药

贝沙罗汀胶囊的建议初始剂量为300 mg / m 2 /天（请参阅表1）。贝沙罗汀胶囊应与膳食一起每日口服。有关预防措施，以防止有生育能力的妇女出现妊娠和出生缺陷[见在特定人群中使用（8.1）] 。

剂量调整指南：如果有毒性需要，可以将伯沙罗汀胶囊的300 mg / m 2 /天剂量水平调整为200 mg / m 2 /天，然后调整为100 mg / m 2 /天，或暂时中止。控制毒性后，可以小心地向上调整剂量。如果在治疗八周后没有肿瘤反应，并且初始剂量300 mg / m 2 / day耐受性良好，可以在仔细监测的情况下将剂量提高至400 mg / m 2 / day。

治疗的持续时间：在CTCL的临床试验中，贝沙罗汀胶囊的使用期长达97周。

只要患者获益，就应继续使用倍他罗汀胶囊。

剂型和优势

胶囊：75毫克白色长方形软明胶胶囊，上面印有黑色墨水“ A125”。

禁忌症

4.1怀孕

当给怀孕的女性服用贝沙罗汀会造成胎儿伤害。贝沙罗汀是类维生素A类药物的成员，与人类的先天缺陷有关，在怀孕的女性中禁用。当对怀孕的大鼠口服给药时，贝沙罗汀也具有致畸性，并导致发育死亡。如果在怀孕期间使用该药物或如果患者在服药期间怀孕，则应告知患者胎儿的潜在危险。

4.2过敏

已知对贝沙罗汀或产品的其他成分有严重超敏反应的患者禁用贝沙罗汀胶囊。

警告和注意事项

5.1高脂血症

在大多数患者中，贝沙罗汀可导致脂质大量升高。初次接受≥300 mg / m 2 /天贝沙罗汀的CTCL患者中，约有70％的空腹甘油三酯水平高于正常上限的2.5倍。这些患者中约有55％的值超过800 mg / dL，中位值约为1200 mg / dL。接受初始剂量300 mg / m 2 / day或大于300 mg / m 2 / day的CTCL患者中，胆固醇升高分别超过300 mg / dL。在接受初始剂量300 mg / m 2 / day或大于300 mg / m 2 / day的患者中，约有55％和90％的患者看到高密度脂蛋白（HDL）胆固醇降至25 mg / dL以下，分别是贝沙罗汀。在治疗过程中监测脂质变化并治疗异常。停止治疗对甘油三酸酯，HDL胆固醇和总胆固醇的影响是可逆的，通常可通过减少剂量和/或同时进行抗血脂治疗减轻。

在开始贝沙罗汀治疗之前和每周进行一次空腹血脂测定，直到确定对贝沙罗汀的脂质反应（通常在两到四周内发生），然后每隔八周监测一次。在开始贝沙罗汀治疗之前，空腹甘油三酯应正常或通过适当干预正常化。保持甘油三酸酯水平低于400 mg / dL，以减少临床后遗症的风险[参见警告和注意事项（5.2）] 。如果在治疗过程中空腹甘油三酯升高或升高，应进行抗血脂治疗，必要时减少或中断贝沙罗汀的剂量。在300 mg / m 2 /天的初始剂量组中，60％的患者服用了降脂药。 48％（73/152）的CTCL患者使用了阿托伐他汀。由于可能存在药物相互作用，请避免将吉非贝齐与贝沙罗汀一起使用[请参阅药物相互作用（7）] 。

5.2胰腺炎

据报道，四例CTCL患者和六例非CTCL癌症患者接受贝沙罗汀治疗后发生了急性胰腺炎，包括致命病例。这些病例与空腹血清甘油三酯水平明显升高有关，最低的是一名患者，为770 mg / dL。一名晚期非CTCL癌症患者死于胰腺炎。中断贝沙罗汀并评估是否怀疑胰腺炎。患有胰腺炎危险因素（例如，先前的胰腺炎，不受控制的高脂血症，过量饮酒，不受控制的糖尿病，胆道疾病以及已知会增加甘油三酸酯水平或与胰腺毒性相关的药物）的CTCL患者可能处于较高的风险中与贝沙罗汀相关的胰腺炎[见警告和注意事项（5.1）] 。

5.3肝毒性，胆汁淤积和肝功能衰竭

在接受初始剂量为300 mg / m 2 / day的CTCL患者中，贝沙罗汀导致5％（AST），2％（ALT）和0％（胆红素）肝化学测试（LFTs）升高。相反，当初始剂量大于300 mg / m 2 /天的贝沙罗汀时，LFT升高的发生率较高，分别为7％（SGOT / AST），9％（SGPT / ALT）和6％（胆红素）。两名患者发展为胆汁淤积，包括一名因肝衰竭死亡的患者。在临床试验中，剂量降低或停止治疗后，80％的患者在一个月内即可解决LFT升高。在开始治疗的一，二和四周后获得基线LFT并监测LFT，如果稳定，则在治疗后至少每八周进行一次。如果测试结果超过AST，ALT或胆红素正常值上限的三倍，则中断或终止贝沙罗汀。

5.4甲状腺功能减退

在引起治疗的所有患者中，约克塞罗汀通过引起甲状腺激素（总甲状腺素[总T4]）和促甲状腺激素（TSH）水平的可逆降低而引起甲状腺功能减退。在初始剂量为300 mg / m 2 / day的CTCL患者中，TSH和总T4降低的发生率分别约为60％和45％。据报道甲状腺功能减退是一种不良事件，占29％的患者。对于甲状腺功能减退的患者，考虑补充甲状腺激素。在300 mg / m 2 /天的初始剂量组中，有37％的患者接受了甲状腺激素替代治疗。获得基线甲状腺功能测试，并在治疗期间监测患者。

5.5中性粒细胞减少

接受初始剂量300 mg / m 2 /天的贝沙罗汀的CTCL患者中有18％的白细胞减少症发生在1000至<3000 WBC x 10 6 / L的范围内。初始剂量大于300毫克/米2 /天的贝沙罗汀的患者白细胞减少症的发生率为43％。用贝沙罗汀治疗的CTCL患者中没有白细胞减少症的患者少于1000 WBC x 10 6 / L。白细胞减少症的通常发作时间是开始使用贝沙罗汀后的四到八周。在大多数患者中观察到的白细胞减少症主要是中性白细胞减少症。在300 mg / m 2 /天的初始剂量组中，NCI 3级和4级中性粒细胞减少的发生率分别为12％和4％。减少剂量或停止治疗后，贝沙罗汀治疗期间出现的白细胞减少和中性粒细胞减少症平均在30天内在93％的CTCL患者和82％的非CTCL癌症患者中得到解决。白细胞减少症和中性粒细胞减少症很少与严重的后遗症或严重的不良事件相关。在治疗期间在基线和定期获得全血细胞计数（CBC）。

5.6白内障

在临床前毒性研究中，大鼠和狗每天服用贝沙罗汀，持续6个月后发生囊后白内障。在79例接受连续裂隙灯检查的患者中，有15例发生了新的白内障或以前的白内障恶化。由于高龄人群中白内障的患病率和发病率很高，因此在没有适当对照组的情况下无法确定贝沙罗汀与白内障的关系。用贝沙罗汀治疗的视力障碍患者应进行适当的眼科评估。

5.7维生素A补充危害

在临床研究中，建议患者将维生素A的摄入量限制为≤15,000 IU /天。由于贝沙罗汀与维生素A的关系，应建议患者限制补充维生素A，以避免潜在的附加毒性作用。

5.8糖尿病患者低血糖的风险

在使用胰岛素的患者中，基于作用机理，增强胰岛素分泌的药物（例如磺酰脲类）或胰岛素敏化剂（例如噻唑烷二酮类）会导致贝沙罗汀增强这些药物的作用，从而导致低血糖症。低血糖症与贝沙罗汀单药治疗无关。

5.9光敏性

类视黄醇与光敏性有关。体外测定表明贝沙罗汀是潜在的光敏剂。光毒性表现为晒伤和皮肤对阳光的敏感性发生在接受贝沙罗汀的阳光直射的患者中。建议患者在接受贝沙罗汀治疗时尽量减少阳光和人造紫外线的照射。

5.10实验室测试

在开始贝沙罗汀治疗之前，获取CBC，空腹血脂谱，肝功能检查和甲状腺谱。空腹甘油三酸酯治疗前应正常或通过适当干预使其恢复正常。如上所述，在贝沙罗汀治疗期间监测实验室测试。

高脂血症通常在最初的两到四周内发生。因此，建议在此间隔期间每周测定一次脂质。随后，在非高脂血症患者中，可以减少进行测定的频率[见警告和注意事项（5.1）] 。

应在基线时和治疗期间定期获得具有差异的白细胞计数。在开始治疗的一，二，四周后应获得基线肝功能测试，并应进行仔细监测，如果稳定，则在治疗期间应定期进行监测。应获得基线甲状腺功能检查，然后按指示进行治疗期间的监测[见警告和注意事项（5.3、5.4、5.5、5.6）] 。

5.11药物/实验室测试的相互作用

贝沙罗汀治疗可能会增加卵巢癌患者的CA125测定值。

不良反应

在处方信息的其他部分中，将更详细地讨论以下严重不良反应：

• 高脂血症[请参阅警告和注意事项（5.1）]
• 胰腺炎[请参阅警告和注意事项（5.2）]
• 肝毒性，胆汁淤积和肝功能衰竭[参见警告和注意事项（5.3）]
• 甲状腺功能减退症[参见警告和注意事项（5.4）]
• 中性粒细胞减少症[请参阅警告和注意事项（5.5）]
• 白内障[请参阅警告和注意事项（5.6）]
• 补充维生素A的危险[请参阅警告和注意事项（5.7）]
• 糖尿病患者低血糖的风险[见警告和注意事项（5.8）]
• 光敏性[请参阅警告和注意事项（5.9）]
• 实验室测试[请参阅警告和注意事项（5.10）]
• 药物/实验室测试的相互作用[请参阅警告和注意事项（5.11）]

6.1临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在152例接受贝沙罗汀治疗长达97周的CTCL患者的临床试验中，对贝沙罗汀的安全性进行了两项临床评估；在其他试验中，对352例患者进行了评估。 152例CTCL患者的平均治疗时间为166天。表2显示了在初始剂量为300 mg / m 2 /天的贝沙罗汀治疗下的CTCL患者中，发生率最高为10％的最常见不良事件。至少与治疗相关的事件是脂质异常（甘油三酸酯升高，总胆固醇和LDL胆固醇升高以及HDL胆固醇降低），甲状腺功能减退，头痛，乏力，皮疹，白细胞减少症，贫血，恶心，感染，外周水肿，腹痛和皮肤干燥。在开始剂量大于300 mg / m 2 / day的患者中，大多数不良事件的发生率更高（参见表2）。

导致至少2例患者减少或停用贝沙罗汀剂量的不良反应为高血脂，中性粒细胞减少/白细胞减少症，腹泻，疲劳/嗜睡，甲状腺功能减退，头痛，肝功能检查异常，皮疹，胰腺炎，恶心，贫血，过敏反应，肌肉痉挛，肺炎和混乱。

在初始剂量为300 mg / m 2 /天的贝沙罗汀治疗的两名或以上CTCL患者中报告的NCI 3级和NCI 4级不良反应（见表3）为高甘油三酸酯血症，瘙痒，头痛，外周水肿，白细胞减少，皮疹和高胆固醇血症。大多数这些中度或重度的不良事件在起始剂量大于300毫克/米2 /天比在300毫克/米2 /天的起始剂量治疗的患者的治疗的患者中发生的更高的速率。

在接受初始剂量300 mg / m 2 /天的CTCL患者中，甘油三酯和总胆固醇的NCI 3级或4级升高的发生率分别为28％和25％（表4）。相反，在接受大于300 mg / m 2 /天的CTCL患者中，NCI 3或4级甘油三酸酯和总胆固醇的发生率分别为45％和45％。其他3级和4级实验室异常见表3。

除了参加两项CTCL试验的152名患者外，还有352名接受贝沙罗汀作为各种晚期恶性肿瘤单一疗法的患者，剂量从5 mg / m 2 / day至1000 mg / m 2 / day。常见的不良反应（发生率大于10％）与CTCL患者相似。

在接受贝沙罗汀单药治疗的504名患者（CTCL和非CTCL）中，致命的药物相关严重不良反应为急性胰腺炎，硬脑膜下血肿和肝功能衰竭，每例一名患者。

在接受初次剂量为300 mg / m 2 /天贝沙罗汀的CTCL患者中，不良反应的发生率低于10％，并且未在表2-4中列出或在标签的其他部分中讨论过，并且可能与治疗方法如下：

身体整体：发冷，蜂窝组织炎，胸痛，乳房痛，败血症和念珠菌感染。

心血管疾病：出血，高血压，心绞痛，右心衰竭，晕厥和心动过速。

消化系统：便秘，口干，肠胃气胀，结肠炎，消化不良，唇炎，肠胃炎，牙龈炎，肝衰竭和黑便。

血和淋巴：嗜酸性粒细胞增多，血小板增多，凝血时间增加，淋巴细胞增多和血小板减少。

代谢和营养： LDH增加，肌酐增加，低蛋白血症，高血糖症，体重减轻，体重增加和淀粉酶增加。

肌肉骨骼：关节痛，肌痛，骨痛，肌无力和关节病。

神经：抑郁，躁动，共济失调，脑血管意外，意识模糊，头晕，感觉异常，感觉异常和神经病。

呼吸道：咽炎，鼻炎，呼吸困难，胸腔积液，支气管炎，咳嗽增加，肺水肿，咯血和缺氧。

皮肤及附属物：皮肤溃疡，痤疮，脱发，结节，黄斑丘疹，脓疱疹，浆液性引流和水疱性大疱疹。

特殊感觉：干眼症，结膜炎，耳痛，睑缘炎，角膜病变，角膜炎，外耳道炎和视野缺损。

泌尿生殖系统：蛋白尿，血尿，尿失禁，尿路感染，尿急，尿痛和肾功能异常。

一项批准后的试验（有59位受试者）的安全性概况与关键性试验大致相同，除了严重的不良事件，高甘油三酯血症，中性粒细胞减少和骨髓衰竭，在贝沙罗汀300 mg / m 2 /中更常见天组比贝沙罗汀150 mg / m 2 /天组。

在低剂量组的任何受试者中均未见严重的高甘油三酯血症（≥800mg / dL）。

在贝沙罗汀300或150 mg / m 2 /天的治疗组中，按优选术语最常见的AEs如下：高甘油三酯血症（分别为18名受试者[62.1％]和17名受试者[56.7％]）；甲状腺功能减退（分别为15名受试者[51.7％]和13名受试者[43.3％]）；头痛（分别为9名受试者[31.0％]和7名受试者[23.3％]）；高胆固醇血症（分别为8名受试者[27.6％]和7名受试者[23.3％]）；中性粒细胞减少症（分别为7名受试者[24.1％]和2名受试者[6.7％]）；和皮肤脱落（分别为5名受试者[17.2％]和5名受试者[16.7％]）。

300 mg / m 2 /天的贝沙罗汀组的受试者发生SAE的比例高于150 mg / m 2 /天的贝沙罗汀（分别为13名受试者[44.8％]和11名受试者[36.7％]）。

在特别引起关注的SAE中，贝沙罗汀300 mg / m 2 / day组的发生率高于贝沙罗汀150 mg / m 2 / day组的骨髓衰竭发生率（分别为3 [10.3％]和1 [3.3％] ]），中性粒细胞减少症（分别为3 [10.3％]和0 [0％]）和高甘油三酯血症（分别为9 [31％]和2 [6.7％]）。

药物相互作用

其他药物对贝沙罗汀的作用

吉非贝齐：贝沙罗汀和吉非贝齐的并用导致血浆血浆中贝沙罗汀的浓度增加。不建议将吉非贝齐与贝沙罗汀同时使用。

倍他罗汀对其他药物的影响

贝沙罗汀可能是CYP3A4酶的诱导剂，并可能降低被CYP3A4代谢的其他底物的血浆浓度。可能受影响的药物包括口服或其他全身性激素避孕药。因此，如果将贝沙罗汀治疗用于具有生殖潜力的女性，则强烈建议考虑使用非激素避孕药[请参见“在特定人群中使用（8.3），临床药理学（12.3）” 。

实验室测试干扰

贝沙罗汀治疗可能会增加卵巢癌患者的CA125测定值。

在特定人群中的使用

8.1怀孕

风险摘要

根据动物研究的结果，当给怀孕的女性服用贝沙罗汀时，它是一种类维生素A，可能引起胎儿伤害，并且在怀孕期间禁用。倍他罗汀具有致畸性，并在器官发生过程中口服后引起大鼠发育死亡[见数据] 。不得将贝沙罗汀给予孕妇或打算怀孕的女性。如果在用贝沙罗汀治疗期间确实发生了怀孕，请立即停药并告知怀孕的女性可能对胎儿造成危险。

对于所指出的人群，主要出生缺陷和流产的背景风险尚不清楚。但是，在美国一般人群中，主要的先天缺陷的背景风险是临床公认的怀孕的2％至4％，流产是15％至20％。

数据

动物资料

当在妊娠的第7至17天口服给予妊娠大鼠贝沙罗汀会引起畸形。发育异常包括4 mg / kg /天的不完全骨化和c裂，眼球隆起/小眼症和16 mg / kg /天的小耳朵。在建议的日剂量下，大鼠每天4 mg / kg的贝沙罗汀血浆AUC约为人AUC的三分之一。剂量大于10 mg / kg /天时，贝沙罗汀会导致发育死亡。对大鼠的胎儿影响的无影响剂量为1 mg / kg /天（以推荐的人类每日剂量产生的AUC约为AUC的六分之一）。

8.2哺乳

风险摘要

没有关于人乳中贝沙罗汀的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的信息。由于许多药物会从人乳中排出，并且由于哺乳期贝沙罗汀可能会引起严重的不良反应，因此在用贝沙罗汀治疗期间应停止母乳喂养。

8.3生殖潜力的男性和女性

验孕

在贝沙罗汀治疗前一周内获得阴性的血清妊娠试验（例如，血清β-人绒毛膜促性腺激素[β-HCG]），其敏感性至少为50 mlU / L。当患者继续使用贝沙罗汀时，每月间隔进行一次妊娠试验。

避孕

女性

当给怀孕的女性服用贝沙罗汀会造成胎儿伤害[见在特定人群中使用（8.1）] 。当使用贝沙罗汀时，应建议具有生殖能力的女性避免怀孕。有效的避孕方法必须在治疗开始前一个月，治疗期间以及中止治疗后至少一个月内使用；除非选择戒酒，否则建议同时使用两种可靠的避孕方式。贝沙罗汀可以潜在地诱导代谢酶，从而从理论上降低口服或其他全身性激素避孕药的血浆浓度[见药物相互作用（7）] 。因此，如果将贝沙罗汀用于有生殖潜能的女性，则强烈建议两种可靠的避孕方式之一应该是非荷尔蒙。贝沙罗汀治疗应在正常月经期的第二天或第三天开始。不应给患者提供超过一个月的贝沙罗汀供应，以便可以评估妊娠试验的结果，并可以加强避免妊娠和出生缺陷的咨询。

雄性

患有性伴侣的男性患者，如果怀孕，可能怀孕或可能怀孕，则必须在性交过程中服用贝沙罗汀时使用安全套，并且必须在最后一剂药物后至少一个月使用避孕套。

8.4小儿使用

尚未确定贝沙罗汀在儿科患者中的安全性和有效性。

8.5老年用途

在贝沙罗汀临床试验中所有CTCL患者中，有64％年龄在60岁以上，而33％年龄在70岁以上。在70岁以上和较年轻的患者之间未观察到安全性的总体差异，但不能排除某些老年患者对贝沙罗汀的敏感性更高。在所有年龄段的十年中都观察到了对贝沙罗汀的反应，而没有优先考虑任何年龄段的个人。

8.6肝功能不全

没有关于贝沙罗汀对肝功能不全患者的具体研究。预计肝功能不全会导致清除率降低[参见临床药理学（12.3）] 。如果肝功能不全的患者使用贝沙罗汀，请监测可能由于暴露增加而引起的毒性迹象。

过量

在短期试验中，对晚期癌症患者没有急性毒性作用的贝沙罗汀剂量高达1000 mg / m 2 /天。分别耐受大鼠和狗单次剂量1500 mg / kg和720 mg / kg无明显毒性。以mg / m 2为基础，这些剂量分别约为推荐人剂量的30倍和50倍。

贝沙罗汀胶囊说明

贝沙罗汀胶囊包含贝沙罗汀，这是类视黄醇亚类的成员，可选择性激活类视黄醇X受体（RXR）。这些类视黄醇受体具有不同于视黄酸受体（RAR）的生物活性。

贝沙罗丁的化学名称为4- [1-（5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基）乙烯基]苯甲酸，其结构式如下：

贝沙罗汀是灰白色至白色粉末，分子量为348.48，分子式为C 24 H 28 O 2 。它不溶于水，微溶于植物油和乙醇，USP。

每个贝沙罗汀胶囊含有75毫克贝沙罗汀口服。它还包含以下非活性成分：丁基羟基茴香醚，聚乙二醇400，聚山梨酯20和聚维酮。胶囊壳包含明胶，甘油，纯净水，山梨糖醇脱水山梨糖醇溶液和二氧化钛。压印油墨包含氢氧化铵，氧化铁黑，异丙醇，正丁醇，丙二醇和虫胶釉。

贝沙罗汀胶囊-临床药理学

12.1行动机制

贝沙罗汀选择性结合并激活类视黄醇X受体亚型（RXRα，RXRβ，RXRγ）。 RXR可以与各种受体伴侣形成异二聚体，例如视黄酸受体（RAR），维生素D受体，甲状腺受体和过氧化物酶体增殖物激活剂受体（PPAR）。一旦激活，这些受体就可以作为转录因子，调节控制细胞分化和增殖的基因的表达。贝沙罗汀抑制某些造血和鳞状细胞起源的肿瘤细胞系的体外生长。在某些动物模型中，它还可以诱导体内肿瘤消退。贝沙罗汀治疗皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）的确切作用机制尚不清楚。

12.3药代动力学

贝沙罗汀的终末半衰期约为7小时。对晚期恶性肿瘤患者的研究表明，单剂量线性在治疗范围内。

吸收性

口服贝沙罗汀后，贝沙罗汀的最大吸收时间约为2小时。含脂肪的餐后，从75到300 mg剂量产生的血浆苯并戊烯的AUC和C max值分别比葡萄糖溶液高35％和48％。

分配

贝沙罗汀与血浆蛋白高度结合（> 99％）。尚未阐明贝沙罗汀结合的血浆蛋白，尚未研究贝沙罗汀置换结合到血浆蛋白的药物的能力以及药物置换贝沙罗汀结合的能力。

消除

代谢

在血浆中已鉴定出四种贝沙罗丁代谢产物：6-羟基和-7-羟基贝沙罗丁以及6-和7-氧代贝沙罗丁。体外研究表明，细胞色素P450 3A4是负责形成氧化代谢产物的主要细胞色素P450，并且氧化代谢产物可能被葡萄糖醛酸糖化。氧化代谢产物在类维生素A受体激活的体外测定中具有活性，但是母体和任何代谢产物对贝沙罗汀的功效和安全性的相对贡献尚不清楚。

排泄

在2型糖尿病患者中检查了贝沙罗汀及其代谢产物的肾脏清除作用。尿中贝沙罗汀及其已知代谢产物的清除是一个较小的排泄途径（小于给药剂量的1％）。

特定人群的药代动力学

年龄：根据对232≥65岁的患者和343≤65岁的343位患者的总体药代动力学分析，年龄对贝沙罗汀的药代动力学无统计学意义。

体重和性别：基于对614例体重在26至145 kg范围内的患者进行的群体药代动力学分析，贝沙罗汀的表观清除率随体重的增加而增加。性别对贝沙罗汀药代动力学没有统计学上的显着影响。

种族：根据对540名高加索人和44名黑人患者的数据进行的药代动力学分析，贝沙罗汀的药代动力学在黑人和高加索人中相似。没有足够的数据来评估其他种族的倍沙罗汀药代动力学的潜在差异。

肾功能不全：尚未对贝沙罗汀进行肾功能不全患者的正式研究。尿中贝沙罗汀及其已知代谢产物的清除是一个较小的排泄途径（小于给药剂量的1％），但是由于肾功能不全会导致蛋白质结合发生明显变化，因此肾功能不全患者的药代动力学可能会发生变化。

肝功能不全：尚未对贝沙罗汀进行肝功能不全患者进行具体研究。由于不到1％的剂量原样排泄到尿中，并且有体外证据表明广泛的肝脏对消除伯沙罗汀有贡献，因此，肝脏损害将导致清除率大大降低。

药物相互作用

其他药物对贝沙罗汀的作用

CYP3A4抑制剂/诱导剂：在一项临床研究中，同时给药多剂量的酮康唑与贝沙罗汀不会改变贝沙罗汀的血浆浓度。 This suggests that bexarotene elimination is not dependent on CYP3A4 metabolism.

Paclitaxel plus Carboplatin: The co-administration of paclitaxel (200 mg/m 2 IV dose over 3 hours) plus carboplatin (at a dose expected to achieve an AUC of 6 mg•min/mL) with bexarotene (400 mg/m 2 orally once daily) increased the exposure to bexarotene (AUC 0-24 and C max ) by 2-fold compared to bexarotene alone.

Atorvastatin: Bexarotene concentrations were not affected by concomitant atorvastatin administration.

Effect of Bexarotene on Other Drugs

Bexarotene did not significantly inhibit the following enzymes in human liver microsomes: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 and CYP3A4. In vitro data suggested a potential for bexarotene to inhibit CYP2C8 and induce CYP3A4.

Atorvastatin: The exposure (AUC) to atorvastatin (a substrate for CYP3A4) decreased by half when atorvastatin was co-administered with bexarotene (400 mg/m 2 orally once daily).

Tamoxifen: Based on interim data, concomitant administration of bexarotene and tamoxifen resulted in approximately a 35% decrease in plasma concentrations of tamoxifen, possibly through induction of CYP3A4 by bexarotene.

Paclitaxel: The exposure (AUC) to paclitaxel (a substrate for CYP3A4 and CYP2C8) decreased by 19% when paclitaxel (200 mg/m 2 IV dose over 3 hours) was co-administered with bexarotene (400 mg/m 2 orally once daily).

Carboplatin: The co-administration of bexarotene (400 mg/m 2 orally once daily) had no effect on the exposure to free or total carboplatin.

非临床毒理学

13.1致癌，诱变，生育力受损

Long-term studies in animals to assess the carcinogenic potential of bexarotene have not been conducted. Bexarotene is not mutagenic to bacteria (Ames assay) or mammalian cells (mouse lymphoma assay). Bexarotene was not clastogenic in vivo (micronucleus test in mice).

No formal fertility studies were conducted with bexarotene. Bexarotene caused testicular degeneration when oral doses of 1.5 mg/kg/day were given to dogs for 91 days (producing an AUC of

对于消费者

适用于贝沙罗汀：口服胶囊，口服胶囊液体灌装

需要立即就医的副作用

除其所需的作用外，贝沙罗汀可能会引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

由于这种药物的剂量不同，因此实际的副作用频率可能会有所不同。通常，低剂量的副作用比高剂量的副作用少。

服用贝沙罗汀时，如有任何以下副作用，请尽快与医生联系：

比较普遍;普遍上

• 不寻常的疲倦或虚弱
• 皮疹或其他皮肤和粘膜损伤
• 发热
• 脂质或胆固醇水平升高
• 寒冷，干燥，皮肤浮肿或体重增加
• 发冷，咳嗽，声音嘶哑，下背部或侧面疼痛或排尿疼痛或困难
• 手臂，脚，手或腿肿胀

不常见

• 严重的胃部不适，恶心或呕吐
• 气促
• 眼睛或皮肤发黄

不需要立即就医的副作用

贝沙罗汀可能会发生一些副作用，通常不需要医治。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 腹痛
• 脱发
• 食欲不振
• 失去力量或精力，疲倦或虚弱
• 背疼
• 腹泻
• 皮肤干燥
• 普遍感到不适或生病
• 睡觉有麻烦
• 头痛
• 恶心或呕吐

对于医疗保健专业人员

适用于贝沙罗汀：口服胶囊

新陈代谢

非常常见（10％或更多）：HDL胆固醇降低（最高90％），高脂血症（最高79％），胆固醇升高（最高75％），甘油三酸酯升高（最高70％），高胆固醇血症（最高62％） ％），低胆固醇血症（最高28％），厌食症（最高23％），乳酸脱氢酶增加（最高13％）

常见（1％至10％）：体重增加，低蛋白血症

罕见（0.1％至1％）：痛风

未报告频率：LDL胆固醇升高，体重减轻，脱水，碱性磷酸酶升高，高钙血症，低钙血症，高钠血症，低钠血症，高钾血症，低钾血症，低脂血症，低镁血症，食欲增加，口渴，血容量不足^[参考]

内分泌

非常常见（10％或更多）：TSH降低（最高60％），甲状腺功能减退（最高53％），总T4降低（最高45％）

常见（1％至10％）：甲状腺疾病，激素水平改变

罕见（0.1％至1％）：甲状腺功能亢进

未报告频率：高血糖，性欲降低，促性腺激素生成激素增加和减少^[参考]

血液学

非常常见（10％或更多）：白细胞减少症（高达47％），贫血（高达25％），低色素性贫血（高达13％）

常见（1％至10％）：淋巴瘤样反应，淋巴结肿大

罕见（0.1％至1％）：血液异常，凝血障碍，凝血时间增加，血小板减少，血小板增多，嗜酸性粒细胞增多，白细胞增多，淋巴细胞增多，红细胞异常

未报告频率：中性粒细胞减少症，凝血活酶减少，骨髓抑制，绝对中性粒细胞减少，绝对淋巴细胞减少，白细胞减少，血红蛋白减少^[参考]

其他

非常常见（10％或更多）：虚弱（最高45％），感染（最高23％），发烧（最高17％），细菌感染（最高13％），发冷（最高13％），流感综合征（高达13％），周围水肿（高达13％），疼痛（高达12％）

常见（1％至10％）：耳聋

罕见（0.1％至1％）：耳部疾病，寄生虫感染，水肿，粘膜疾病，实验室检查异常

未报告频率：胸痛，乳房痛，乳房增大，脓毒症，耳痛，外耳道炎，耳鸣，不适，病毒感染^[参考]

胃肠道

非常常见（10％或更多）：腹泻（最高42％），恶心（最高16％），呕吐（最高13％），腹痛（最高11％）

常见（1％至10％）：唇炎，便秘，口干，肠胃胀气

罕见（0.1％至1％）：胰腺炎，胃肠道疾病

未报告频率：结肠炎，黑便膜，消化不良，胃肠炎，牙龈炎，淀粉酶增加，脂肪酶增加，口腔炎，大便异常，里急后重，骨盆痛，发情，腹部增大，吞咽困难，吞咽困难，口腔溃疡，口腔念珠菌病，牙龈炎^[参考]

神经系统

很常见（10％或更多）：头痛（高达42％）

常见（1％到10％）：头晕，过敏

罕见（0.1％至1％）：共济失调，神经病，眩晕，感觉异常

未报告频率：晕厥，脑血管意外，硬膜下血肿，偏头痛，周围神经炎，感觉异常，嗜睡，木僵，周围感觉异常，味觉变态^[参考]

皮肤科

非常常见（10％或更多）：剥脱性皮炎（最高28％），皮疹（最高23％），瘙痒（最高20％），皮肤干燥（最高17％），脱发（最高11％）

常见（1％至10％）：皮肤溃疡，皮肤肥大，皮肤结节，痤疮，出汗，皮肤疾病

罕见（0.1％至1％）：紫癜，浆液引流，单纯疱疹，脓疱疹，蜂窝织炎，皮肤变色，头发异常，指甲异常

未报告频率：黄斑皮疹，水疱性大疱疹，瘀斑，瘀斑，苍白，牛皮癣，皮肤癣，接触性皮炎，带状疱疹，皮脂溢，苔藓样皮炎，光敏反应，面部浮肿，体臭^[参考]

眼科

非常常见（10％或更多）：白内障/镜头混浊（高达19％）

常见（1％至10％）：眼睛干涩，眼部疾病

罕见（0.1％至1％）：弱视，视野缺损，角膜病变，视力异常，睑缘炎，结膜炎

未报告频率：角膜炎，夜盲，眼球震颤，流泪障碍，眼痛^[参考]

肌肉骨骼

很常见（10％或更多）：背痛（高达11％）

常见（1％至10％）：关节痛，肌痛，骨痛

罕见（0.1％至1％）：重症肌无力

未报告的频率：关节炎，肌酸酐磷酸激酶升高，高渗，腿抽筋，步态异常，关节炎，关节疾病^[参考]

精神科

很常见（10％或更多）：失眠（高达11％）

罕见（0.1％至1％）：抑郁，躁动

未报告的频率：焦虑，情绪不稳，思维异常，困惑，神经质^[Ref]

一般

由于其主要的类视黄醇X受体（RXR）结合活性，该药物不太可能引起视黄酸受体（RAR）结合剂引起的不良反应（关节痛，肌痛以及皮肤，指甲和头发的毒性）。 ^[参考]

肝的

常见（1％至10％）：SGPT / ALT升高，SGOT / AST升高，胆红素升高

罕见（0.1％至1％）：胆红素血症，肝衰竭

未报告频率：胆汁淤积，胆囊炎，肝损害，黄疸^[参考]

免疫学的

常见（1％至10％）：过敏反应^[参考]

肾的

常见（1％至10％）：肌酐升高

罕见（0.1％至1％）：BUN升高，肾功能异常^[参考]

心血管的

罕见（0.1％至1％）：心动过速，出血，高血压，血管舒张，静脉曲张

未报告频率：心绞痛，右心衰竭，心律不齐，外周血管疾病，凝血酶原减少，充血性心力衰竭，心itation，血管异常，血管疾病^[参考]

泌尿生殖

罕见（0.1％至1％）：蛋白尿

未报告频率：血尿，尿失禁，尿路感染，尿急，排尿困难，念珠菌感染，高尿酸血症，尿retention留，排尿障碍，多尿，夜尿症，尿液异常^[参考]

肿瘤的

罕见（0.1％至1％）：肿瘤

未报告频率：癌^[参考]

呼吸道

未报告频率：咽炎，鼻炎，呼吸困难，胸腔积液，支气管炎，咳嗽增加，肺水肿，咯血，缺氧，肺炎，鼻窦炎，鼻epi，呼吸系统疾病，肺部疾病，胸膜疾病，喉炎^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

皮肤T细胞淋巴瘤的常规成人剂量

300 mg / m2 /天，每天一次，含餐

治疗时间：只要患者受益，就应继续使用该药物。在CTCL患者的临床试验中，该药物的使用期长达118周。

注释：如果治疗8周后无肿瘤反应，并且初始剂量耐受良好，则可在谨慎监测下将剂量提高至400 mg / m2 /天。

用途：在至少一种先前的全身疗法难以治疗的患者中治疗皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）的皮肤表现。

肾脏剂量调整

不建议调整；但是，由于肾功能不全可能会引起药物蛋白结合的显着变化，因此建议谨慎。

肝剂量调整

不建议调整；但是，由于可能会大大降低药物清除率，因此建议您谨慎使用。

剂量调整

如果发生毒性：
-将剂量降低至200 mg / m2 /天，然后降低至100 mg / m2 /天，或暂时中止治疗。
-当控制毒性时，小心地向上重新调整剂量。

如果在治疗期间空腹甘油三酸酯升高或升高：
-研究所抗血脂治疗。
-如有必要，将剂量降低至200 mg / m2 /天，然后降至100 mg / m2 /天，或停止治疗。

预防措施

美国盒装警告：不应将此药物用于孕妇，因为它是类视黄醇，与人类先天缺陷有关的一类药物。它还引起了怀孕大鼠的先天缺陷。

未确定18岁以下患者的安全性和疗效。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用

其他的建议

行政建议：
-对于有生殖能力的女性患者，应在正常月经期的第二天或第三天开始使用这种药物。
-药物胶囊应完全吞服，不可咀嚼。

储存要求：
-该药物应在2至25摄氏度（36至77华氏度）之间存储，并远离光，热和湿气。

一般：
-不应给予超过1个月的这种药物供应，以便可以评估妊娠试验的结果。

监控：
-内分泌：甲状腺功能检查（基线，治疗期间至少每月一次），血糖水平
-肝：LFT（基线；开始治疗1、2、4周后；如果稳定，则至少此后每8周一次）
-血液学：CBC伴有差异性和血红蛋白（基线，第一个月每周一次，此后每月一次）
-新陈代谢：空腹血脂（开始治疗前，每周一次，直到确定对该药物的脂质反应为止，此后每隔8周间隔一次）

患者咨询：
-在治疗期间避免吃葡萄柚和喝葡萄柚汁。
-该药物可能会引起副作用，例如头晕和视力问题，可能会影响您进行某些活动的能力；除非您知道这种药物如何影响您，否则请避免驾驶和可能危险的活动，例如操作机械。