Bijuva的适应症和用法

治疗更年期引起的中度至重度血管舒缩症状

Bijuva剂量和管理

单独或与孕激素联合使用雌激素应限制在可用的最低有效剂量，且持续时间最短，这与治疗目标和个别妇女的风险相符。绝经后妇女应根据临床情况定期重新评估，以确定是否仍然需要治疗。

治疗更年期引起的中度至重度血管舒缩症状。

每天晚上与食物一起口服1粒Bijuva（雌二醇和孕酮）胶囊，每次1 mg / 100 mg。

剂型和优势

Bijuva（雌二醇和孕酮）胶囊1 mg / 100 mg，呈椭圆形，不透明，一侧为浅粉红色，另一侧为深粉红色，并用白色墨水打印“ 1C1”。

禁忌症

Bijuva（雌二醇和孕酮）胶囊1 mg / 100 mg，禁用于患有以下任何一种情况的女性：

• 未确诊的生殖器异常出血
• 已知，怀疑或患有乳腺癌的病史
• 已知或怀疑雌激素依赖性肿瘤
• 活动的DVT，PE或这些情况的历史记录
• 活动性动脉血栓栓塞性疾病（例如中风，MI）或这些病史
• 对Bijuva或其任何成分的已知过敏性反应，血管性水肿或超敏反应
• 已知的肝功能不全或疾病
• 已知的蛋白C，蛋白S或抗凝血酶缺乏症或其他已知的血栓形成性疾病

警告和注意事项

心血管疾病

据报道，雌激素加孕激素治疗会增加PE，DVT，中风和MI的风险。据报道，单独使用雌激素治疗可增加中风和DVT的风险。如果发生或怀疑这些情况，应立即停止治疗。

动脉血管疾病的风险因素（例如，高血压，糖尿病，吸烟，高胆固醇血症和肥胖症）和/或静脉血栓栓塞症（VTE）（例如，VTE的个人病史或家族病史，肥胖症和系统性红斑狼疮）应适当管理。

中风

在妇女健康倡议中，雌激素和孕激素亚组的研究表明，与接受安慰剂的同一年龄组的妇女相比，每天接受CE（0.625 mg）加MPA（2.5 mg）的50至79岁妇女中风的风险显着增加（每10,000个女性年中33个与25个相对） （请参阅临床研究（ 14.4 ）） 。在第一年之后就证明了风险的增加并持续存在。 1如果发生或怀疑中风，应立即停止雌激素加孕激素治疗。

在WHI单独的雌激素亚研究中，与同年龄组接受安慰剂的女性相比，每天接受CE（0.625 mg）的50至79岁女性中有中风的统计学显着性增加（每10,000人中45例与33例相比）妇女年）。风险的增加在第1年得到证实并持续[见临床研究（ 14.4 ）] 。如果发生或怀疑中风，应立即停止单独使用雌激素的治疗​​。

对50至59岁妇女的亚组分析表明，单独接受CE（0.625 mg）的妇女与接受安慰剂的妇女（每10,000妇女年18例中有21例）的卒中风险没有增加。 1个

冠状动脉心脏疾病

在WHI雌激素加孕激素亚研究中，每日接受CE（0.625 mg）加MPA的女性中报告的冠心病（CHD）事件（定义为非致命性MI，沉默MI或CHD死亡）的发生风险在统计学上无显着增加。 （2.5毫克）与接受安慰剂的女性相比（41与10,000名女性年的34名相比）。 1在第1年证明相对风险有所增加，在第2至5年报告了相对风险降低的趋势[请参阅临床研究（ 14.4 ）] 。

在WHI单独的雌激素亚研究中，与安慰剂2相比，未报告单独接受雌激素的妇女对CHD事件的总体影响[见临床研究（ 14.4 ）] 。

对50至59岁女性的亚组分析表明，绝经后不到10年的女性中CHD事件的统计学降低（与安慰剂相比仅CE [0.625 mg] CE）（每10,000女性年中8女性vs 16女性） ）。 1个

在患有心血管疾病的二级预防（心脏和雌激素/孕激素替代研究[HERS]）的对照临床试验中，患有心血管病的绝经后妇女（n = 2,763），平均年龄为66.7岁，每天接受CE（0.625 mg ）和MPA（2.5毫克）对心血管没有益处。在平均4.1年的随访中，CE加MPA的治疗并未降低患有冠心病的绝经后妇女的CHD事件总发生率。在第1年中，CE加MPA治疗组的CHD事件多于安慰剂组，但随后几年没有。最初的HERS试验中的202名女性（2,321名）同意参加原始HERS的开放标签扩展，即HERS II。 HERS II的平均随访时间为2.7年，总计6.8年。 CE + MPA组和HERS，HERS II和总体的安慰剂组女性的CHD事件发生率相当。

静脉血栓栓塞

在WHI雌激素加孕激素亚研究中，与接受安慰剂的女性相比，每天接受CE（0.625 mg）加MPA（2.5 mg）的女性的VTE（DVT和PE）的统计学显着性高2倍（35比17 10,000妇女年）。 DVT（每10,000女性年26对13个风险）和PE（每10,000女性年18对8个风险）的统计学显着增加。 VTE风险的增加在第一年就得到证实，并持续3 [见临床研究（ 14.4 ）] 。如果发生或怀疑发生VTE，应立即停止雌激素加孕激素治疗。

在WHI单独的雌激素亚研究中，与安慰剂相比，每天单独接受CE（0.625 mg）的女性的VTE风险增加了（每10,000妇女年30相比22），尽管只有DVT的增加风险才具有统计学意义（每10,000个女性年23个相对于15个）。在VTE风险增加期间第2年4证实[见临床研究（ 14.4 ）]。如果发生或怀疑有VTE，应立即停止单独使用雌激素的治疗​​。

如果可行，应该在与血栓栓塞风险增加相关的类型的外科手术前至少4至6周或在长期固定期间停用雌激素。

恶性肿瘤

乳腺癌

提供雌激素加孕激素使用者乳腺癌信息的最重要的随机临床试验是每日CE（0.625 mg）加MPA（2.5 mg）的WHI研究。平均随访5.6年后，雌激素加孕激素亚研究显示，每天服用CE加MPA的女性患浸润性乳腺癌的风险增加。在该子研究中，有26％的妇女报告过单独使用雌激素或雌激素加孕激素疗法。 CE + MPA与安慰剂相比，浸润性乳腺癌的相对风险为1.24，绝对风险为41例，相对于每10,000妇女年33例。在接受过激素治疗的女性中，CE + MPA与安慰剂相比，浸润性乳腺癌的相对风险为1.86，绝对风险为46，而每10,000女性-年为25例。在未曾使用激素疗法的妇女中，浸润性乳腺癌的相对风险为1.09，相对于安慰剂，CE + MPA的绝对风险为40例，每10,000妇女年中36例。在同一研究中，与安慰剂组相比，CE（0.625 mg）加MPA（2.5 mg）组的浸润性乳腺癌更大，更有可能呈淋巴结阳性，并被诊断为更晚期。转移性疾病很少见，两组之间无明显差异。其他预后因素，如组织学亚型，等级和激素受体状态在两组之间没有差异[ 5 ]（见临床研究（ 14.4 ）） 。

提供单独的雌激素使用者有关乳腺癌信息的最重要的随机临床试验是每天单独的CE（0.625 mg）的WHI亚研究。在WHI单独的雌激素亚研究中，平均随访7.1年后，每天单独使用CE并不会增加浸润性乳腺癌的风险[相对风险（RR）0.80] 6 [请参阅临床研究（ 14.4 ）] 。

与WHI临床试验一致，观察性研究还报道了使用数年后，雌激素加孕激素治疗的乳腺癌风险增加，而单纯雌激素治疗的风险较小。风险随着使用时间的延长而增加，并且在停止治疗后约5年内似乎恢复到基线（仅观察性研究具有关于停止后风险的大量数据）。观察性研究还表明，与单纯雌激素疗法相比，雌激素加孕激素疗法的患乳腺癌的风险更大，并且更早出现。但是，这些研究通常没有发现在不同雌激素与孕激素的组合，剂量或给药途径之间，患乳腺癌的风险有显着差异。

据报道，单独使用雌激素和雌激素加孕激素疗法会导致乳房X线照片异常增加，需要进一步评估。

在一项为期一年的试验中，在1684名接受雌二醇加孕酮联合治疗的妇女中（1 mg雌二醇加100 mg孕酮或0.5 mg雌二醇加100 mg孕酮或0.5 mg雌二醇加50 mg孕酮或0.25 mg雌二醇加50 mg孕酮）或安慰剂（n = 151），诊断出6例新的乳腺癌病例，其中2例发生在415例Bijuva（雌二醇和孕酮）胶囊（1 mg / 100 mg）治疗的女性中。在接受安慰剂治疗的151名女性中，没有诊断出新的乳腺癌病例。

所有妇女均应接受医护人员的年度乳房检查，并每月进行一次乳房自我检查。此外，应根据患者年龄，危险因素和先前的乳房X线照片结果安排乳房X线照片检查。

子宫内膜癌

据报道，Bijuva（雌二醇和孕酮）胶囊1 mg / 100 mg的子宫内膜增生（子宫内膜癌的可能前体）发生率约为1％或更低。

据报道，在患有子宫的妇女中使用抗雌激素治疗会增加子宫内膜癌的风险。据报道，未使用雌激素的女性中子宫内膜癌的危险性比未使用雌激素的女性高约2至12倍，而且似乎取决于治疗的持续时间和雌激素的剂量。大多数研究表明，使用雌激素少于1年并没有显着增加的风险。最大的风险似乎与长期使用有关，在5至10年或更长时间内风险增加15至24倍，并且已证明这种风险在雌激素治疗停止后至少持续8至15年。

使用单独的雌激素或雌激素加孕激素疗法对所有妇女进行临床监测很重要。应当采取适当的诊断措施，包括在有指征时进行定向或随机子宫内膜取样，以排除绝经后女性，未确诊的持续性或复发性生殖器大出血的恶性肿瘤。

没有证据表明使用天然雌激素会导致与等效雌激素剂量的合成雌激素不同的子宫内膜风险。绝经后妇女在雌激素治疗中添加孕激素可降低子宫内膜增生的风险，子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的先兆。

卵巢癌

WHI雌激素和孕激素亚组的研究表明，卵巢癌的危险性在统计学上没有显着增加。经过平均5.6年的随访，CE + MPA与安慰剂相比，卵巢癌的相对风险为1.58（95％置信区间[CI]为0.77至3.24）。与安慰剂相比，CE + MPA的绝对风险为每10,000妇女年4例与3例。 7

对17项前瞻性和35项回顾性流行病学研究的荟萃分析发现，使用激素疗法治疗更年期症状的女性患卵巢癌的风险增加。使用病例对照比较的主要分析包括来自17项前瞻性研究的12,110例癌症病例。与目前使用激素疗法相关的相对风险为1.41（95％CI，1.32至1.50）；根据暴露持续时间（在癌症诊断之前，使用少于5年[中位数3年]与使用5年以上[中位数10年]相比，风险估计没有差异）。与当前和最近合并使用（癌症诊断前5年内停用）相关的相对风险为1.37（95％CI，1.27至1.48），并且升高的风险对于单独使用雌激素和雌激素加孕激素的产品都是显着的。然而，使用激素疗法与卵巢癌风险增加有关的确切持续时间是未知的。

可能的痴呆

在WHIMS的雌激素加孕激素辅助研究中，将4532名65至79岁的绝经后妇女人群随机分配为每日服用CE（0.625毫克）加MPA（2.5毫克）或安慰剂。平均随访4年后，CE加MPA组的40位女性和安慰剂组的21位女性被诊断出患有痴呆症。与安慰剂相比，CE加MPA可能导致痴呆的相对风险为2.05（95％CI，1.21至3.48）。 CE + MPA与安慰剂相比，可能发生痴呆的绝对风险为45例，而每10,000名妇女-年22例8 [请参阅在特定人群中使用（ 8.5 ）和临床研究（ 14.5 ）] 。

在WHIMS的仅WHIMS雌激素辅助研究中，将2947名经子宫切除的65岁至79岁女性人群随机分配到每天单独服用CE（0.625 mg）或安慰剂。平均随访5.2年后，仅雌激素组的28名妇女和安慰剂组的19名妇女被诊断出患有痴呆症。单纯使用CE与安慰剂相比，可能发生痴呆的相对风险为1.49（95％CI，0.83至2.66）。仅使用CE的患者与使用安慰剂的痴呆症的绝对风险分别为37例和25例，每10,000名女性-年8 [请参阅特定人群的使用情况（ 8.5 ）和临床研究（ 14.5 ）] 。

在WHIMS方案中按计划收集来自WHIMS单独雌激素和雌激素加孕激素辅助研究的两个人群的数据时，报告的可能痴呆的总体相对风险为1.76（95％CI，1.19至2.60）。由于两项辅助研究均在65至79岁的女性中进行，因此尚不清楚这些发现是否适用于绝经后的年轻女性[ 8] （请参阅“在特定人群中使用（ 8.5 ）”和“临床研究”（ 14.5 ）） 。

胆囊疾病

据报道，接受雌激素的绝经后妇女胆囊疾病需要手术的风险增加了2到4倍。

高钙血症

患有乳腺癌和骨转移的女性服用雌激素可能会导致严重的高钙血症。如果发生高钙血症，应停止使用该药物，并采取适当措施降低血清钙水平。

视觉异常

据报道，接受雌激素的女性视网膜血管血栓形成。如果突然部分或完全失去视力，或突然出现眼球突出，复视或偏头痛，应停止用药等待检查。如果检查发现乳头水肿或视网膜血管病变，应永久停用雌激素。

妇女未进行子宫切除术时添加孕激素

在雌激素给药周期的10天或更长时间或连续使用雌激素每天连续10天或更长时间添加孕激素的研究表明，子宫内膜增生的发生率比单独使用雌激素治疗的发生率要低。子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的前兆。

但是，与单独使用雌激素的方案相比，将孕激素与雌激素一起使用可能存在一些风险。这些包括增加患乳腺癌的风险。

血压升高

在少数病例报告中，血压的大幅升高归因于对雌激素的特异反应。在一项大型，随机，安慰剂对照的临床试验中，未观察到雌激素对血压的普遍影响。

高甘油三酯血症

在患有高甘油三酸酯血症的女性中，雌激素治疗可能与血浆甘油三酸酯升高有关，从而导致胰腺炎。如果发生胰腺炎，请考虑终止治疗。

肝功能障碍和/或胆汁淤积性黄疸的既往史

肝功能受损的女性体内的雌激素可能代谢不良。对于有胆汁性黄疸病史且曾使用过雌激素或怀孕的妇女，应格外小心，如果复发，则应停止用药。

甲状腺功能减退

服用雌激素会导致甲状腺结合球蛋白（TBG）水平升高。甲状腺功能正常的女性可以通过制造更多的甲状腺激素来弥补TBG的增加，从而将游离的T 4和T 3血清浓度维持在正常范围内。依赖甲状腺激素替代疗法的女性也正在接受雌激素，可能需要增加剂量的甲状腺替代疗法。这些妇女应监测其甲状腺功能，以将其游离甲状腺激素水平维持在可接受的范围内。

体液潴留

雌激素和孕激素可能导致一定程度的体液retention留。患有可能受该因素影响的妇女，例如心脏或肾脏功能障碍，在开具雌激素和孕激素的处方时应仔细观察。

低钙血症

甲状旁腺功能低下的女性应谨慎使用雌激素治疗，因为可能发生雌激素引起的低钙血症。

子宫内膜异位症恶化

子宫内膜切除术后仅接受雌激素治疗的妇女中，已有几例残留子宫内膜植入物发生恶变的报道。对于已知在子宫切除术后残留子宫内膜异位症的妇女，应考虑添加孕激素。

遗传性血管性水肿

外源性雌激素可能加重遗传性血管性水肿妇女的血管性水肿症状。

其他情况的恶化

雌激素治疗可能会加剧哮喘，糖尿病，癫痫，偏头痛，卟啉症，系统性红斑狼疮和肝血管瘤，在这些情况下的女性应谨慎使用。

实验室测试

尚未显示血清卵泡刺激素（FSH）和雌二醇水平可用于中度至重度血管舒缩症状的治疗。

药物实验室测试互动

凝血酶原时间加快，部分凝血活酶时间和血小板凝集时间加快；血小板计数增加；因子II，VII抗原，VIII抗原，VIII凝血活性，IX，X，XII，VII-X复合物，II-VII-X复合物和β-血球蛋白增加;抗凝血因子Xa和抗凝血酶III的水平降低，抗凝血酶III的活性降低；纤维蛋白原水平和纤维蛋白原活性增加；增加纤溶酶原抗原和活性。

甲状腺结合球蛋白（TBG）水平升高，导致循环总甲状腺激素水平升高，这可以通过蛋白结合碘（PBI），T 4水平（通过色谱柱或放射免疫分析法）或T 3水平（通过放射免疫分析法）进行测量。 T 3树脂的吸收减少，反映了TBG的升高。游离T 4和游离T 3的浓度不变。接受甲状腺替代疗法的女性可能需要更高剂量的甲状腺激素。

血清中的其他结合蛋白可能会升高，例如皮质类固醇结合球蛋白（CBG），性激素结合球蛋白（SHBG），分别导致总循环皮质类固醇和性类固醇增加。游离激素浓度，例如睾丸激素和雌二醇，可能会降低。其他血浆蛋白可能会增加（血管紧张素原/肾素底物，α-1-抗胰蛋白酶，铜蓝蛋白）。

血浆高密度脂蛋白（HDL）和HDL 2胆固醇亚组分浓度升高，低密度脂蛋白（LDL）胆固醇浓度降低，甘油三酯水平升高。

葡萄糖耐量受损。

不良反应

标签中其他地方还讨论了以下严重不良反应：

• 心血管疾病[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]。
• 恶性肿瘤[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）] 。

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

一项为期1年的3期试验评估了雌二醇和孕酮胶囊的安全性，该试验包括1,835名绝经后妇女（每天对1,684例雌二醇和孕酮胶囊进行治疗，而151名妇女接受了安慰剂）。积极治疗组中的大多数女性（〜70％）接受了≥326天的治疗。

表1列出了Bijuva（雌二醇和孕酮）胶囊1 mg / 100 mg组中与治疗相关的不良反应，发生率≥3％，其数值高于安慰剂组。

药物相互作用

Bijuva尚未进行药物相互作用研究。

代谢相互作用

其他药物对雌激素和孕激素的影响

体外和体内研究表明，雌激素和孕激素被细胞色素P450 3A4（CYP3A4）代谢。因此，CYP3A4的诱导剂或抑制剂可能影响雌激素和孕激素药物的代谢。 CYP3A4的诱导剂，例如圣约翰草（贯叶连翘）制剂，苯巴比妥，卡马西平和利福平，可能会降低血浆雌激素和孕激素的浓度，可能导致治疗效果下降和/或子宫出血情况改变。 CYP3A4的抑制剂，例如红霉素，克拉霉素，酮康唑，伊曲康唑，利托那韦和葡萄柚汁，可能会增加雌激素或孕激素或两者的血浆浓度，并可能导致副作用。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

不建议在孕妇中使用Bijuva（雌二醇和孕酮）胶囊1 mg / 100 mg。尚无孕妇使用Bijuva的数据，但是，流行病学研究和荟萃分析尚未发现暴露于联合激素后生殖器或非生殖器出生缺陷（包括心脏异常和四肢复位缺陷）的风险增加。怀孕前或怀孕初期的避孕药（雌激素和孕激素）。

哺乳期

风险摘要

Bijuva（雌二醇和孕酮）胶囊1 mg / 100 mg，未指示用于具有生殖潜力的女性。雌激素存在于人乳中，可以减少母乳喂养女性的产奶量。这种减少可以随时发生，但是一旦确定母乳喂养就不太可能发生。

儿科用

儿童未使用Bijuva（雌二醇和孕酮）胶囊1 mg / 100 mg。尚未在儿科人群中进行临床研究。

老人用

尚无足够的老年妇女参与使用Bijuva（雌二醇和孕激素）1 mg / 100 mg胶囊的临床研究，以确定65岁以上的老年人对Bijuva的反应是否与年轻女性不同。

妇女健康倡议研究

在WHI雌激素加孕激素亚研究（每天使用CE [0.625 mg]加MPA [2.5 mg]与安慰剂相比）中，年龄大于65岁的女性发生非致命性中风和浸润性乳腺癌的相对风险较高[请参阅临床研究（ 14.4 ）] 。

在WHI单独的雌激素亚研究（每天单独使用CE [0.625 mg]与安慰剂相比）中，年龄在65岁以上的女性中风的相对危险性更高[参见临床研究（ 14.4 ）] 。

妇女健康倡议记忆研究

在WHIMS的65至79岁绝经后妇女的辅助研究中，与安慰剂相比，接受雌激素加孕激素或单独使用雌激素的妇女发生痴呆症的风险增加[见警告和注意事项（ 5.3 ），以及临床研究。 （ 14.5 ）] 。

由于两项辅助研究均在65至79岁的女性中进行，因此尚不清楚这些发现是否适用于绝经后的年轻女性[ 8] （请参见“警告和注意事项（ 5.3 ）”和“临床研究（ 14.5 ）”） 。

过量

过量服用雌激素和孕激素可能会导致恶心，呕吐，乳房压痛，腹痛，嗜睡和疲劳，并且女性可能会出现抽血。过量的治疗包括停用Bijuva（雌二醇和孕酮）胶囊1 mg / 100 mg，并给予适当的对症治疗。

Bijuva说明

Bijuva（雌二醇和孕酮）是一种椭圆形的不透明胶囊，一侧为浅粉红色，另一侧为深粉红色，并用白色墨水打印“ 1C1”。

雌二醇（雌二醇，1,3,5（10）-三烯-3,17β-二醇），分子量为272.38，化学式为C 18 H 24 O 2 。

孕酮（pregn-4-ene-3，20-dione）的分子量为314.47，化学式为C 21 H 30 O 2 。

结构式如下：

雌二醇

黄体酮

每个Bijuva（雌二醇和孕酮）胶囊1 mg / 100 mg，包含以下非活性成分：氢氧化铵，乙醇，乙酸乙酯，FD＆C Red＃40，明胶，甘油，水解明胶，异丙醇，月桂酰聚氧32-甘油酯，卵磷脂，中链甘油单酯和甘油二酯，中链甘油三酯，聚乙二醇，邻苯二甲酸乙二酯乙酸酯，丙二醇，纯净水和二氧化钛。

Bijuva-临床药理学

作用机理

内源性雌激素主要负责女性生殖系统的发育和维持以及第二性征。尽管循环雌激素存在于代谢相互转化的动态平衡中，但雌二醇是细胞内主要的人类雌激素，在受体水平上远比其代谢产物雌酮和雌三醇更有效。

在正常骑自行车的成年女性中，雌激素的主要来源是卵巢卵泡，根据月经周期的阶段，其每天分泌70-500 mcg雌二醇。绝经后，大多数内源性雌激素是由肾上腺皮质分泌的雄烯二酮转化为周围组织中的雌酮而产生的。因此，雌酮和硫酸盐结合形式的硫酸雌酮是绝经后妇女中最丰富的循环雌激素。

雌激素通过与雌激素反应性组织中的核受体结合而起作用。迄今为止，已经鉴定出两种雌激素受体。这些在组织之间的比例不同。

循环雌激素通过负反馈机制调节促性腺激素，黄体生成激素（LH）和FSH的垂体分泌。雌激素的作用是减少绝经后妇女体内这些激素的升高。

内源性孕酮由卵巢，胎盘和肾上腺分泌。在存在足够的雌激素的情况下，孕酮将增生的子宫内膜转化为分泌的子宫内膜。

孕酮通过降低雌激素受体水平，增加雌激素的局部代谢成活性较低的代谢物或诱导使对雌激素的细胞反应钝化的基因产物来增强雌激素的作用，并通常抵抗雌激素的作用。孕酮通过与靶基因中与孕激素反应元件相互作用的特定孕激素受体结合而在靶细胞中发挥作用。已在女性生殖道，乳房，垂体，下丘脑和中枢神经系统中鉴定出孕酮受体。

药效学

没有对Bijuva（雌二醇和孕酮）胶囊1 mg / 100 mg进行任何具体的药效学研究。

药代动力学

吸收性

雌二醇和孕酮的口服吸收都经过首过代谢。在多次服用Bijuva（雌二醇和孕酮）胶囊1 mg / 100 mg后，雌二醇的t max （达到最大浓度的时间）约为5小时，孕酮约为3小时（图1 ，图2 ，以及下面的表2 ）。 Bijuva的雌二醇和孕酮成分以及雌二醇的主要代谢产物雌酮的稳态均在7天内达到。

图1：每日口服1 mg雌二醇/ 100 mg孕酮后的平均稳态血清雌二醇浓度（在第7天调整基线）

图2：每日口服1 mg雌二醇/ 100 mg孕酮后的平均稳态血清孕酮浓度（基线调整，第7天）

食物效应

相对于禁食状态，以100 mg的剂量服用时，同时进食食物会增加Bijuva孕酮成分的AUC和C max 。在一项研究中，在开始高脂饮食后30分钟内，以1 mg雌二醇/ 100 mg孕酮的剂量给绝经后妇女服用Bijuva，相对而言，孕酮的C max和AUC分别高162％和79％进入禁食状态。伴随食物摄入对Bijuva雌二醇成分的AUC没有影响，但C max降低了约54％，t max延迟至12小时。

分配

雌二醇

外源性雌激素的分布与内源性雌激素的分布相似。雌激素广泛分布在体内，并且通常在性激素靶器官中以较高浓度存在。血液中循环的雌激素主要与SHBG和白蛋白结合。

黄体酮

孕酮与血清蛋白的结合约为96％至99％，主要与血清白蛋白（50％至54％）和跨皮质素（43％至48％）结合。

消除

用Bijuva（雌二醇和孕酮）胶囊1 mg / 100 mg重复给药后，雌二醇的半衰期约为26小时。重复给药后，孕酮的半衰期约为10小时。

代谢

雌二醇

外源性雌激素的代谢方式与内源性雌激素相同。循环雌激素存在于代谢相互转化的动态平衡中。这些转化主要发生在肝脏中。雌二醇可逆地转化为雌酮，两者都可以转化为雌三醇，即主要的尿代谢产物。雌激素还通过肝中的硫酸盐和葡糖醛酸苷缀合，胆汁中结合物的胆汁分泌到肠中以及肠道中的水解然后再吸收而经历肠肝循环。在绝经后妇女中，循环中的雌激素有很大一部分以硫酸盐结合物的形式存在，尤其是硫酸雌酮，它可作为循环储库以形成更多活性雌激素。

黄体酮

孕酮主要通过肝脏代谢为孕二醇和孕烷酮。孕烷二醇和孕烷酮在肝脏中与葡糖醛酸和硫酸盐代谢物结合。在胆汁中排泄的孕酮代谢物可以被还原，并可以通过还原，脱羟基和差向异构化在肠道中进一步代谢。

排泄

雌二醇

雌二醇，雌酮和雌三醇与葡糖醛酸苷和硫酸盐结合物一起排入尿液。

黄体酮

孕烯二醇和孕烯醇酮的葡糖醛酸化物和硫酸盐结合物在胆汁和尿液中排出。孕酮代谢物主要通过肾脏消除。在胆汁中排泄的孕酮代谢物可能经历肠肝循环或在粪便中排泄。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未进行非临床毒性研究以确定Bijuva（雌二醇和孕酮）胶囊1 mg / 100 mg引起致癌或致突变性的潜力。 Bijuva对生育力的影响尚未在动物中评估。

在某些动物物种中长期连续施用天然和合成雌激素会增加乳腺癌，子宫癌，子宫颈癌，阴道癌，睾丸癌和肝癌的发生频率。

尚未通过口服途径对动物体内的孕酮进行过致癌性测试。当将黄体酮植入雌性小鼠体内时，会产生乳腺癌，卵巢颗粒细胞瘤和子宫内膜间质肉瘤。在犬中，长期肌内注射会产生结节性增生以及良性和恶性乳腺肿瘤。皮下注射或肌注黄体酮减少了以前用化学致癌物治疗的大鼠的潜伏期并增加了乳腺肿瘤的发生率。

在体外研究中，孕酮未显示出针对点突变或染色体损伤的遗传毒性证据。染色体损伤的体内研究在口服剂量为1000 mg / kg和2000 mg / kg的小鼠中产生了积极的结果。已经显示，外用孕激素在许多物种中均能抑制排卵，并且预期长期服用高剂量会损害生育能力，直到停止治疗为止。

临床研究

对血管舒缩症状的影响

在一项为期12周的随机，双盲，安慰剂对照亚组研究中，研究了Bijuva（雌二醇和孕酮）胶囊1 mg / 100 mg对中度至重度绝经引起的血管舒缩症状（潮热）的有效性和安全性。一项为期52周的安全性研究。总共726名绝经后妇女被随机分配到雌二醇，孕酮和安慰剂的多种剂量组合中。这些女性年龄在40至65岁之间（平均54.6岁），基线时每周至少有50次中度至重度血管舒缩症状。自上次月经以来的平均年限为5.9年，所有妇女均经历了自然绝经。主要功效人群包括自我识别种族的妇女：白人（67％），黑人/非裔美国人（31％）和“其他”（2.1％）。在评估对中度至重度血管舒缩症状影响的亚研究中，共有141名妇女接受Bijuva（雌二醇和孕激素）胶囊，1 mg / 100 mg胶囊，还有135名妇女接受安慰剂。

评估的主要共同疗效终点包括：1）与安慰剂相比，Bijuva在第4和12周平均每周减少中度至重度血管舒缩症状的频率；应用降低血管舒缩症状频率的临床意义上的阈值，定义为在安慰剂上方每周有14血管舒缩症状，并且2）在第4和12周，与安慰剂相比，Bijuva平均每周减轻中度至重度血管舒缩症状的严重性。

总体而言，与安慰剂相比，Bijuva（雌二醇和孕酮）胶囊1 mg / 100 mg与基线相比，在统计学上显着降低了中度至重度血管舒缩症状的发生频率和严重性，与安慰剂组相比在第4周和第12周降低了临床意义。血管舒缩每周症状以上安慰剂没有证明为Bijuva（雌二醇和孕酮）胶囊，1毫克/ 100毫克，直到5周从基线的频率和观察到的血管舒缩症状的严重程度和与安慰剂的差异的变化被示出表分别参见图3和表4 。