比法沃

Byfavo的适应症和用法

Byfavo™适用于进行持续30分钟或更短程序的成年人中的程序镇静诱导和维持。

Byfavo剂量和给药

重要剂量和管理说明

Byfavo可以抑制呼吸。使用二氧化碳描记法，脉搏血氧饱和度法和临床评估持续监测患者的换气不足，气道阻塞和呼吸暂停的早期迹象。

只有经过程序镇静管理培训的人员，并且不参与诊断或治疗程序的执行，才可以使用Byfavo。

必须对管理人员进行气道阻塞，换气不足和呼吸暂停的检测和管理方面的培训，包括维持气道通畅，支持性通气和进行心血管复苏。

在Byfavo给药期间，必须立即提供补充氧气，复苏药以及适合年龄和体型的袋/阀/面罩辅助通气设备。苯二氮卓类逆转剂应立即可用。

在镇静期间和恢复期间持续监测生命体征[请参阅警告和注意事项（5.1）] 。

在最初的1分钟内，静脉内注射5 mg的Byfavo静脉注射约3至3.5分钟后，镇静达到高峰[见临床药理学（12.2）]。

根据临床判断和镇静深度评估，滴定Byfavo的后续剂量。如果维持镇静程序不足，请考虑使用其他药物[见临床研究（14）] 。

基本加药信息

• 个性化Byfavo剂量并滴定至所需的临床反应。
• 在临床研究中，在首次服用Byfavo之前先给予25至75 mcg芬太尼镇痛。根据镇痛需要补充剂量的芬太尼[见临床研究（14）] 。
• 推荐剂量指南：

制备

注射用Byfavo（remimazolam）的重组

• 在处理Byfavo时，必须保持严格的无菌技术。
• 该产品不含防腐剂。
• 从包装中取出后，请避开小瓶。
• 每个单人使用小瓶均包含20毫克Byfavo冻干粉，以进行重建。使用前必须立即准备好产品。
• 要重构，请向小瓶中添加8.2 mL无菌0.9％氯化钠注射液USP，将溶液流引向小瓶壁。轻轻旋转小瓶（请勿摇动），直至内容物完全溶解。重构的产品将最终浓度为2.5 mg / mL的Byfavo溶液。
• 给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物和变色。复溶后，溶液应为澄清，无色至浅黄色溶液。如果发现颗粒物或变色，则丢弃。
• 如果不立即使用，在控制的室温下（20°C至25°C（68°F至77°F）），重构的Byfavo可以在小瓶中最多保存8小时。 8小时后，必须丢弃所有未使用的部分。

使用其他液体进行管理

• Byfavo已证明与以下液体兼容：0.9％氯化钠注射液，USP，5％葡萄糖注射液，USP，20％葡萄糖注射液，USP，5％葡萄糖和0.45％氯化钠注射液，USP和林格氏液。服用前请勿将Byfavo与其他药物或液体混合。
• Byfavo与其他代理的兼容性尚未得到充分评估。

剂型和强度

单人用小瓶：每次注射Byfavo（雷米马唑仑）的玻璃单人用小瓶包含20 mg雷米马唑仑白色至灰白色冻干粉末，相当于27.2 mg苯磺酸雷马马唑仑。

禁忌症

有对右旋糖酐40或含有右旋糖酐40的产品有严重超敏反应史的患者禁用Byfavo [请参阅警告和注意事项（5.3）]。

警告和注意事项

监测和复苏的人员和设备

在Byfavo的3期研究中观察到了临床上明显的缺氧，心动过缓和低血压。在镇静过程中和整个恢复期间不断监测生命体征。

只有经过程序镇静管理培训的人员，并且不参与诊断或治疗程序的执行，才可以使用Byfavo。

必须对管理人员进行气道阻塞，换气不足和呼吸暂停的检测和管理方面的培训，包括维持气道通畅，支持性通气和进行心血管复苏。

在Byfavo给药期间，必须立即使用复苏药以及适合年龄和大小的袋子/阀门/面罩辅助通气设备[请参阅剂量和用法（2.1）] 。

在与其他具有相同潜能的药物（例如，阿片类镇痛药或其他镇静催眠药）同时使用Byfavo之前，请考虑可能使心肺抑郁恶化的可能性[请参阅药物相互作用（7.1）]。

在恢复期期间，给镇静的患者补充氧气。

服用Byfavo期间，应立即提供苯二氮卓类逆转剂（氟马西尼） [请参阅过量（10）]。

与阿片类镇痛药和其他镇静催眠药同时使用的风险

并用苯二氮卓类药物（包括Byfavo）和阿片类镇痛药可能会导致严重的镇静作用，呼吸抑制，昏迷和死亡[请参阅药物相互作用（7.1）]。

可以同时服用中枢神经系统抑制剂，包括其他苯二氮卓类药物和异丙酚，来增强静脉内Byfavo的镇静作用。

与阿片类镇痛药和镇静催眠药合用时，按剂量滴定Byfavo，以达到所需的临床反应。

持续监测镇静患者的低血压，气道阻塞，通气不足，呼吸暂停和氧饱和度下降。患有阻塞性睡眠呼吸暂停的患者，老年人和ASA-PS III或IV患者更可能发生这些心肺功能。

过敏反应

Byfavo含有右旋糖酐40，会引起过敏反应，包括皮疹，荨麻疹，瘙痒和过敏反应。在对右旋糖酐40或含有右旋糖酐40的产品有严重超敏反应史的患者中禁用Byfavo [参见禁忌症（4），不良反应（6）]。

新生儿镇静

在妊娠后期使用苯二氮卓类药物可导致新生儿出现镇静作用（呼吸抑制，嗜睡，肌张力低下）。观察新生儿的镇静迹象并进行相应处理[请参见在特定人群中使用（8.1，8.4）]。

小儿神经毒性

公开的动物研究表明，阻断NMDA受体和/或增强GABA活性的麻醉药和镇静药的使用会增加发育中大脑的神经元凋亡，并在使用时间超过3小时后导致长期认知缺陷。

这些发现的临床意义尚不清楚。但是，根据现有数据，这些变化的脆弱性窗口被认为与生命的头三个月的妊娠中期有关，但在人类中可能会延续至大约三岁[请参阅使用在特定人群（8.1，8.4），非临床药理学（13.2）] 。

在儿童中发表的一些研究表明，在生命早期反复或长期接触麻醉剂后，可能会出现类似的缺陷，并可能导致不良的认知或行为影响。这些研究有很大的局限性，尚不清楚观察到的效果是否是由于麻醉/镇静药物的使用或其他因素（例如手术或潜在疾病）引起的。

麻醉和镇静药物是需要手术，其他程序或不能延误的检查的儿童护理的必要组成部分，没有证据表明特定药物比其他药物更安全。关于需要麻醉的任何选择性手术的时间安排的决定，应考虑到该手术的益处和潜在风险。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在对630例行结肠镜检查（两项研究）或支气管镜检查（一项研究）的患者进行的三项前瞻性，随机，双盲，多中心，平行组临床研究中评估了Byfavo的安全性。结肠镜检查研究1和支气管镜检查研究评估了美国麻醉师学会身体状况（ASA-PS）I至III类患者，结肠镜检查研究2对ASA-PS III和IV类患者进行了评估。

与安慰剂联合咪达唑仑抢救和咪达唑仑开放治疗的安慰剂相比，三项研究均评估了Byfavo的安全性。患者服用的总剂量为5至30毫克的Byfavo。在这些研究中，Byfavo给药后最常见的不良反应（发生率大于10％）是低血压，高血压，舒张期高血压，收缩期高血压，低氧和舒张期低血压。有两名患者出现不良反应，导致研究药物停药。支气管镜检查中Byfavo臂中的一名患者由于心动过缓，高血压，低血压，缺氧和呼吸频率增加而中断了治疗。结肠镜检查研究2的开张咪达唑仑臂中的一名患者由于呼吸性酸中毒而停药。研究期间没有死亡报告。

表1-3总结了在使用Byfavo进行的三项3期研究中，每项常见的不良反应。

结肠镜检查研究1和支气管镜检查研究的不良反应数据是根据伴随的芬太尼的累积剂量（<100 mcg，100-150 mcg和> 150 mcg）进行分析的，表明某些不良反应随着芬太尼剂量的增加而增加，例如低血压，高血压，心动过缓，缺氧和呼吸频率增加（参见表4和表5）。在结肠镜检查研究2中，每个芬太尼层中的患者太少，无法进行此分析。

药物相互作用

阿片类镇痛药和其他镇静催眠药

可以同时服用中枢神经系统抑制药，包括阿片类镇痛药，其他苯二氮卓类药物和异丙酚，来加强静脉内Byfavo的镇静作用。在镇静期间和整个恢复期间持续监测生命体征。当与阿片类镇痛药和镇静催眠药合用时，应按剂量调整Byfavo的剂量，以达到所需的临床反应[见警告和注意事项（5.2）]。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

据报道，妊娠后期使用苯二氮卓类药物的母亲所生的婴儿会出现镇静症状[见警告和注意事项（5.4），临床考虑]。尽管尚无关于使用Byfavo对孕妇的影响的数据，但已发表的对暴露于其他苯并二氮杂pregnant的孕妇的观察性研究的可用数据尚未确定与药物相关的重大先天缺陷，流产或不良的母婴后果的风险（参见数据）。

在动物研究中，在一项器官形成过程中，对怀孕的兔子进行了静脉内治疗，其最大推荐人剂量（MRHD）为30毫克的4倍，在这项动物研究中，胎儿​​的体重减轻了，但没有发现畸形或胚胎致死率的证据。尚未完成充分的啮齿动物生殖和发育毒理学研究以全面评估Byfavo的作用。

已发表的关于怀孕灵长类动物的研究表明，在大脑发育高峰期，阻断NMDA受体和/或增强GABA活性的麻醉药和镇静药的使用时间超过3小时，会增加后代发育中大脑的神经元凋亡。没有关于人类妊娠晚期之前的灵长类动物妊娠暴露的数据（见数据） 。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项

胎儿/新生儿不良反应

苯二氮卓类药物穿过胎盘，可能在新生儿中引起呼吸抑制和镇静作用。监测在妊娠和分娩期间接触苯二氮卓类药物的新生儿是否有镇静和呼吸抑制的迹象，并进行相应处理[见警告和注意事项（5.4）]。

数据

人数据

关于怀孕期间使用苯二氮卓类药物的观察性研究的公开数据未报告与苯二氮卓类药物和主要的出生缺陷有明显关联。尽管早期的研究报道了地西m和氯地西oxide先天性畸形的风险增加，但是并没有发现一致的规律。此外，最近对怀孕期间使用苯二氮卓类药物的病例对照和队列研究中的大多数，由于对酒精，烟草和其他药物的混杂暴露进行了调整，因此并未证实这些发现。目前尚无有关瑞马咪唑对妊娠的特定影响的数据。据报道，在妊娠晚期或分娩期间接触苯二氮卓类的婴儿表现出镇静和新生儿戒断症状。

动物资料

在一项研究中，从妊娠第6天到第20天，对怀孕的兔子进行了5 mg / kg雷米马唑仑静脉内治疗（基于AUC的MRHD，为30 mg /天，约为MRHD的4倍），该研究发现胎儿体重减轻但没有畸形或胚胎致死的迹象。存在母体毒性（减少食物摄入和减轻体重）。

在一项未测试在整个器官发生期间的MRHD相当于每天30 mg MRHD的暴露的研究中，从妊娠第6天到第17天处理雌性大鼠时，早期吸收增加（胚高），但没有畸形的迹象。在存在母体毒性（一次中剂量和一个高剂量水坝抽搐）的情况下，通过静脉推注最多30 mg / kg的remimazolam（在给药间隔结束时约为基于AUC的MRHD的MRHD的0.3倍）。

在一项产前和产后发育研究中，在整个治疗期间均未测试可与MRHD每天30 mg / d的暴露量相提并论的结果，当妊娠大鼠接受至多30 mg / d的剂量时，对后代的存活或发育没有不利影响从妊娠第6天到哺乳第20天静脉推注静脉给予雷米马唑仑（在妊娠期末小于MRHD的0.3倍），对母体毒性（镇静）的证据极少。

没有观察到妊娠兔子出生的幼犬对身体发育，功能观察行为评估或生育能力有不利影响的证据，这些幼犬通过静脉内输注高达20 mg / kg /天的雷马马唑仑治疗（约为MRHD的19倍）尽管存在母体毒性（镇静，抽搐和死亡），但从交配前14天到哺乳期30天为止（在AUC上）。本研究未评估第一代后代的学习和记忆。

在灵长类动物的一项已发表研究中，在妊娠第122天给予麻醉剂量的氯胺酮24小时可增加胎儿发育中大脑的神经元凋亡。在其他已发表的研究中，在妊娠第120天给予异氟烷或丙泊酚5小时会导致后代发育中的大脑神经元和少突胶质细胞凋亡增加。关于大脑发育，该时间段对应于人类妊娠的晚期。这些发现的临床意义尚不清楚。然而，对幼年动物的研究表明，神经细胞凋亡与长期的认知缺陷有关[见警告和注意事项（5.4），特定人群的使用（8.4），非临床毒理学（13.2）]。

哺乳期

风险摘要

没有关于雷马唑唑在人乳中的作用，对母乳喂养的婴儿的影响或对牛奶产量的影响的数据。雷米马唑仑存在于动物奶中（参见数据） 。当动物乳中存在某种药物时，很可能会在人乳中存在一种药物。有报道说，通过母乳接触苯二氮卓类药物的婴儿有镇静作用。监视通过母乳暴露于Byfavo的婴儿的镇静，呼吸抑制和喂养问题。哺乳期妇女可以考虑在治疗期间和Byfavo给药后5个小时（大约5个消除半衰期）中断母乳喂养，抽乳和丢弃母乳，以最大程度地减少对母乳喂养婴儿的药物暴露。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Byfavo的临床需求以及Byfavo或潜在母体状况对母乳喂养孩子的任何潜在不利影响。

数据

从交配前的第14天到哺乳期第30天，每天分别以12.5和20 mg / kg /天的剂量静脉滴注雷马唑仑的兔子，在输液结束后第10天或第11天获得的牛奶样品中存在雷马唑仑和代谢产物CNS7054。哺乳期。在哺乳第10天或第11天早晨从兔子试剂盒中获得的血浆样品中，雷马咪唑仑无法定量。但是，在5个样本中，有2个样本的代谢物CNS7054含量较低。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。在任何儿科人群中都没有可用的研究，并且无法将成人有效性数据外推到儿科人群中。

少年动物研究表明，麻醉和镇静药物（例如Byfavo）的给药会在快速的大脑生长或突触形成期间阻断NMDA受体或增强GABA的活性，导致发育中的广泛神经元和少突胶质细胞损失大脑以及突触形态和神经发生的变化。根据不同物种之间的比较，这些变化的脆弱性窗口被认为与生命的头三个月的妊娠晚期有关，但在人类中可能会延续到大约3岁。

在灵长类动物中，暴露于3小时的氯胺酮中会产生轻度的麻醉手术平面，并不会增加神经元细胞的损失。但是，异氟醚5小时或更长时间的治疗方案会增加神经元细胞的损失。来自异氟烷处理过的啮齿动物和氯胺酮处理过的灵长类动物的数据表明，神经元和少突胶质细胞的损失与学习和记忆力的长期认知缺陷有关。这些非临床发现的临床意义尚不清楚，医疗保健提供者应在需要进行手术的孕妇，新生儿和幼儿中适当麻醉的益处与非临床数据所建议的潜在风险进行平衡[见警告和注意事项（5.4） ，在特定人群中使用（8.1），非临床毒理学（13.2）]。

老人用

在临床研究中，通过程序性镇静用Byfavo治疗的受试者总数中，有649名<65岁的受试者，221名> 65岁的受试者，171名65-74岁的受试者和50名> 75岁的受试者。年龄。

在这些受试者和较年轻的受试者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年和较年轻患者的反应差异。一些数据表明，一些年长的个体具有更高的敏感性（更快的意识丧失发作和更长的镇静时间）。

缓慢给予Byfavo补充剂量以达到手术所需的镇静水平，并监视所有患者的心肺并发症。

肝功能不全

在严重肝功能不全的患者中，应谨慎调整Byfavo的剂量以达到效果。根据患者的整体状况，可能需要较低频率的补充剂量才能达到手术所需的镇静水平。应监测所有患者镇静相关的心肺并发症[见临床药理学（12.3）] 。

药物滥用和依赖性

受控物质

[本部分直到禁毒署根据《管制物质法》完成调度行动后才能完成。]

滥用

Byfavo含有苯并二氮杂，雷马马唑仑。苯二氮卓类是一类镇静药物，已知有滥用的可能。滥用是指药物出于其理想的心理或生理效果而故意（非治疗）使用（甚至一次）。在一项对休闲镇静剂滥用者（n = 39）进行的潜在的人类滥用研究中，雷马马唑仑（5和10 mg，IV）对积极的主观措施产生了回应，例如“吸毒”，“整体吸毒”，“再次吸毒” ”和“良好药物作用”在统计学上与镇静性咪达唑仑（2.5和5 mg）所产生的相似，并在统计学上大于安慰剂对这些措施产生的反应。

依存关系

身体依赖性是由于对重复使用药物作出反应而引起的生理适应而发展起来的一种状态，表现为突然停药或药物剂量明显减少后的戒断症状和体征。在猴子的身体依赖性研究中，长期服用雷马马唑仑会产生戒断症状，​​如震颤，肌肉僵硬，躁动不安，运动能力减退和停药后食物消耗减少。在这项研究中，一只六只猴子表现出全身性抽搐和与环境的分离。这些行为与苯二氮卓类药物戒断是一致的，这表明雷马马唑仑产生身体依赖性。

过量

临床表现

过量可能导致中枢神经系统抑制，并引起嗜睡，神志不清和嗜睡，并可能发展为共济失调，呼吸抑制和低血压。

药物过量管理

氟马西尼是一种特殊的苯并二氮杂antagonist受体拮抗剂，适用于逆转苯并二氮杂the的镇静作用，可用于已知或怀疑过量服用Byfavo的情况。在给予氟马西尼之前，应采取必要的措施以确保气道安全，并确保充分的通气，充氧和静脉通路。氟马西尼旨在作为苯二氮卓过量的适当管理方法的辅助而不是替代。氟马西尼只会逆转苯二氮卓类药物引起的作用，而不会逆转阿片类镇痛药等其他药物的作用。在使用前，请查阅氟马西尼的完整包装说明书，包括禁忌症，警告和注意事项。

监测接受氟马西尼治疗的患者的镇静，呼吸抑制和其他残留的苯二氮卓类药物作用。在临床试验中，未给予氟马西尼后未观察到Byfavo重新镇静作用。

Byfavo说明

每个注射用的玻璃瓶，一次性使用的无菌小瓶Byfavo（remimazolam）含20 mg remimazolam，相当于27.2 mg remimazolam besylate。

雷米唑仑是苯二氮卓类。它的化学描述是4H-咪唑[1,2-a] [1,4]苯并二氮杂-4-丙酸，8-溴-1-甲基-6-（2-吡啶基）-（4S）-，甲酯，苯磺酸盐（1：1）。结构式如下所示。

Byfavo（