比瓦尔森

拜华森的适应症和用法

Byvalson适用于治疗高血压，降低血压。

降低血压可降低致命和非致命性心血管事件（主要是中风和心肌梗塞）的风险。在许多药理学类别的降压药对照试验中已经看到了这些益处，包括奈必洛尔主要所属的β受体阻滞剂类别和缬沙坦主要所属的ARB类别。没有对照试验证明使用Byvalson可以降低风险。

高血压的控制应成为全面心血管风险管理的一部分，包括适当地控制血脂，控制糖尿病，抗血栓治疗，戒烟，运动和限制钠摄入量。许多患者需要多种药物才能达到血压目标。有关目标和管理的具体建议，请参见已发布的指南，例如国家高血压教育计划的全国预防，检测，评估和治疗高血压联合委员会（JNC）的指南。

随机对照试验显示，来自各种药理学类别且作用机制不同的多种降压药可降低心血管疾病的发病率和死亡率，可以得出结论，这是降低血压，而不是降低其某些药理特性。药物，这是造成这些好处的主要原因。最大和最一致的心血管结局获益是降低中风风险，但也经常观察到心肌梗塞和心血管死亡率的降低。

收缩压或舒张压升高会增加心血管疾病的风险，而在较高的血压下，每毫米汞柱的绝对危险度增加更大，因此，即使是轻度降低严重的高血压也可以带来实质性的益处。在绝对风险不同的人群中，降低血压带来的相对风险降低是相似的，因此，相对于高血压独立处于较高风险中的患者（例如糖尿病或高脂血症患者），绝对收益更大。受益于更积极的治疗以降低血压目标。

一些抗高血压药对黑人患者的血压影响较小（如单一疗法），许多抗高血压药具有其他批准的适应症和作用（例如，对心绞痛，心力衰竭或糖尿病肾病）。这些考虑因素可以指导治疗的选择。

Byvalson可单独使用或与其他降压药联合使用。

Byvalson用法用量

作为初始治疗，对于不能充分控制缬沙坦80 mg或奈必洛尔至10 mg（含10 mg）的患者，Byvalson的推荐剂量为1片，每天口服5 mg / 80 mg（奈必洛尔/缬沙坦）。在2至4周内可获得最大的降压效果。增加Byvalson的剂量不会导致任何有意义的血压进一步降低[参见临床研究（ 14 ）] 。

在已经接受5毫克奈必洛尔和80毫克缬沙坦的患者中，Byvalson可以代替其成分。

剂型和优势

Byvalson可作为紫色胶囊状薄膜包衣片剂获得，其FL1的一侧凹陷，含有5 mg奈必洛尔和80 mg缬沙坦。

禁忌症

在以下情况下，Byvalson是禁忌的：

• 严重心动过缓
• 心脏传导阻滞大于一级
• 心源性休克患者
• 代偿性心力衰竭
• 病态鼻窦综合症（除非有永久性起搏器）
• 严重肝功能不全的患者（Child-Pugh> B）
• 对本产品任何成分过敏的患者。
• 在糖尿病患者中，请勿将阿利吉仑与拜沃森同时使用[见药物相互作用（ 7 ）] 。

警告和注意事项

胎儿毒性

缬沙坦

在妊娠的中期和晚期使用药物作用于肾素-血管紧张素系统会降低胎儿的肾功能，并增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率。羊水过少可能与胎儿肺发育不全和骨骼变形有关。潜在的新生儿不良反应包括颅骨发育不全，无尿，低血压，肾功能衰竭和死亡。当检测到怀孕时，应尽快终止Byvalson [请参阅在特定人群中使用（ 8.1 ）] 。

低血压

在肾素-血管紧张素-醛固酮系统被激活的患者中，例如体量和/或盐分减少的患者（例如，接受高剂量利尿剂的患者），接受Byvalson的患者可能会出现症状性低血压。在服用Byvalson之前纠正这些状况，或在密切的医疗监督下开始治疗。

如果发生过度的低血压，应将患者仰卧，必要时静脉输注生理盐水。短暂性降压反应不是进一步治疗的禁忌症，一旦血压稳定，通常可以毫无困难地继续治疗。

突然停止治疗

奈比洛尔

请勿在冠心病患者中突然停用Byvalson。据报道，突然停止使用β-受体阻滞剂治疗后，冠心病患者会出现严重的心绞痛加重，心肌梗塞和室性心律失常。心肌梗塞和室性心律失常可伴有或不伴有心绞痛的急性发作。与其他β受体阻滞剂疗法一样，当计划停用Byvalson时，请仔细观察并建议患者减少体育锻炼。如果可能，使用单一疗法逐渐减少奈必洛尔1至2周。如果心绞痛恶化，应立即（至少暂时）重新开始奈必洛尔。

心脏衰竭

奈比洛尔

在奈必洛尔治疗期间，由于其β阻滞作用，可能会使心力衰竭或体液滞留恶化。根据当前指南，考虑使用利尿剂治疗并适当治疗心力衰竭。

支气管痉挛性疾病

奈比洛尔

通常，患有支气管痉挛疾病的患者不应接受β受体阻滞剂。

麻醉与大手术

奈比洛尔

在大手术之前，不应常规停用长期给予β受体阻滞剂的治疗，但是，心脏对反射性肾上腺素能刺激的反应能力减弱可能会增加全身麻醉和手术程序的风险。当使用会降低心肌功能的麻醉剂（例如乙醚，环丙烷和三氯乙烯）时，请密切监视患者。

糖尿病和低血糖

奈比洛尔

β受体阻滞剂可能掩盖了某些低血糖表现，特别是心动过速。非选择性β受体阻滞剂可能会增强胰岛素引起的低血糖，并延迟血清葡萄糖水平的恢复。尚不清楚奈必洛尔是否具有这些作用。向患有自发性低血糖症的患者和接受胰岛素或口服降糖药的糖尿病患者提供有关这些可能性的建议。

甲状腺毒症

奈比洛尔

β受体阻滞剂可能掩盖甲亢的临床体征，例如心动过速。 β受体阻滞剂突然停用可能会加剧甲状腺功能亢进症的症状，或引发甲状腺风暴。

周边血管疾病

奈比洛尔

β受体阻滞剂可导致或加重外周血管疾病患者的动脉供血不足症状。

非二氢吡啶钙通道阻滞剂

奈比洛尔

由于在维拉帕米和地尔硫卓类型的β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂治疗的患者中存在明显的负性肌力和变时性作用，因此应监测同时使用这些药物治疗的患者的心率和血压。

肾功能受损

缬沙坦

抑制肾素-血管紧张素系统的药物和利尿剂可引起包括急性肾功能衰竭在内的肾功能变化。肾功能可能部分取决于肾素-血管紧张素系统活性的患者（例如，患有肾动脉狭窄，慢性肾脏疾病，严重充血性心力衰竭或容量减少的患者）在缬沙坦上可能会出现急性肾衰竭的风险。定期监测这些患者的肾功能。对于在缬沙坦上肾功能出现临床上显着下降的患者，请考虑停药或中止治疗[见药物相互作用（ 7 ）] 。

过敏反应的风险

奈比洛尔

服用β受体阻滞剂时，对多种过敏原有严重过敏反应史的患者可能对反复的意外，诊断或治疗挑战更具反应性。这类患者可能对通常用于治疗过敏反应的肾上腺素剂量无反应。

嗜铬细胞瘤

奈比洛尔

在已知或怀疑嗜铬细胞瘤的患者中，在使用任何β受体阻滞剂之前应先启动α受体阻滞剂。

高钾血症

缬沙坦

在高血压患者中，在接受缬沙坦治疗的患者中，有4.4％的患者血钾升高了20％以上，而在接受安慰剂治疗的患者中为2.9％。可能需要终止Byvalson。

不良反应

标签的“警告和注意事项”部分更详细地包含以下严重不良反应：

• 低血压[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]
• 高钾血症[请参阅警告和注意事项（ 5.14 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

比瓦尔森

Byvalson已被评估在高血压患者中的安全性。在为期8周的试验中，总共1,664名患者接受了至少1剂量的奈必洛尔/缬沙坦固定剂量组合治疗。在一项开放性安全性研究中，共有807名患者接受了至少1剂奈必洛尔和缬沙坦的治疗；其中，621例患者完成了奈必洛尔和缬沙坦的180天开放治疗，476例患者完成了360天的开放标签治疗。

在为期8周的安慰剂对照试验的前4周内，评估了5 mg / 80 mg奈必洛尔/缬沙坦的安全性。在4周的时间内，用Byvalson 5 mg / 80 mg治疗的不良事件的总发生率与安慰剂和单个成分（奈比洛尔5 mg和缬沙坦80 mg）相似。由于临床不良事件而导致的治疗中止发生在2.0％的接受Byvalson 5 mg / 80 mg治疗的患者中，而3.2％的接受安慰剂的患者和大约1％的奈必洛尔5 mg或缬沙坦80 mg作为单一疗法的患者发生了。

上市后经验

在奈必洛尔或缬沙坦的批准后使用过程中已确认出现以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

奈比洛尔

在上市后的经验中报告了以下不良反应：

心脏：房室传导阻滞（二级和三级），心肌梗塞

中枢神经系统：嗜睡，晕厥，眩晕

循环系统：雷诺现象，外周缺血/ lau行，血小板减少

皮肤病：瘙痒，牛皮癣，各种皮疹和皮肤疾病

消化系统：呕吐

肝：肝功能异常（包括AST，ALT和胆红素升高）

超敏反应：超敏反应（包括荨麻疹，过敏性血管炎和血管水肿的罕见报道）

肾脏：急性肾衰竭

呼吸道：急性肺水肿，支气管痉挛

性功能障碍：勃起功能障碍

缬沙坦

上市后的经验中还报告了以下其他不良反应：

过敏：血管性水肿。

消化系统：肝酶升高，肝炎

肾：肾功能受损，肾衰竭

临床实验室检查：高钾血症

皮肤病：脱发，大疱性皮炎

血液和淋巴管炎：血小板减少

血管：血管炎

药物相互作用

尚未对Byvalson和其他药物进行药物相互作用研究。下面描述了有关奈必洛尔和缬沙坦成分的研究。

奈比洛尔

CYP2D6抑制剂：避免将奈必洛尔与CYP2D6抑制剂（奎尼丁，普罗帕酮，氟西汀，帕罗西汀等）同时使用[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

降压药：不要将奈必洛尔与其他β受体阻滞剂一起使用。密切监测正在接受儿茶酚胺消耗药物（如利血平或胍乙胺）的患者，因为增加的奈必洛尔的β阻滞作用可能会导致交感神经活动过度降低。对于正在接受奈必洛尔和可乐定的患者，在逐渐减少可乐定之前，应停用奈必洛尔几天。

洋地黄苷：同时使用会增加心动过缓的风险。洋地黄苷和β受体阻滞剂都会减慢房室传导并降低心率。监测心动过缓。

钙通道阻滞剂：奈必洛尔可以加重心肌抑制药或AV传导抑制剂的作用，例如某些钙拮抗剂（尤其是苯烷基胺[维拉帕米]和苯并硫氮杂[diltiazem]类的钙拮抗剂）或抗心律不齐药，例如双吡yr胺。监视对心率和心脏传导的影响。

缬沙坦

血清钾增加的药物：缬沙坦与其他阻断肾素-血管紧张素系统的药物，保钾利尿剂（例如，螺内酯，氨苯蝶啶，阿米洛利），钾补充剂，含钾盐替代品或其他可能增加钾水平的药物（例如肝素）可能会导致高钾血症。监测此类患者的血钾。

非甾体类抗炎药，包括选择性环氧合酶2抑制剂（COX-2抑制剂）：在年老，体虚（包括利尿剂治疗）或肾功能不佳的老年患者中，NSAID联合给药包括选择性COX-2抑制剂与血管紧张素II受体拮抗剂（包括缬沙坦）可能导致肾功能恶化，包括可能的急性肾衰竭。这些影响通常是可逆的。定期监测接受缬沙坦和NSAID治疗的患者的肾功能。

包括缬沙坦的血管紧张素II受体拮抗剂的抗高血压作用可能会被包括选择性COX-2抑制剂在内的NSAID减弱。

与其他肾素血管紧张素系统抑制剂合用：与单一疗法相比，血管紧张素受体阻滞剂与ACE抑制剂或阿利吉仑合用会增加低血压，高钾血症和肾功能变化（包括急性肾衰竭）的风险。与单一疗法相比，大多数接受两种RAS抑制剂联合治疗的患者没有获得任何其他益处。密切监测使用缬沙坦和ACE抑制剂或阿利吉仑治疗的患者的血压，肾功能和电解质。

在糖尿病患者中，请勿将阿利吉仑与Byvalson并用。肾功能不全（GFR <60 mL / min）的患者应避免将阿利吉仑和Byvalson并用。

锂：在同时给予包括缬沙坦在内的血管紧张素II受体拮抗剂锂的过程中，血清锂浓度和锂毒性有所增加。伴随使用期间监测血清锂水平。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

对孕妇服用拜华森可引起胎儿伤害。在妊娠中期和中期，使用作用于肾素-血管紧张素系统的药物会降低胎儿的肾功能，并增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率。大多数在孕早期使用血管紧张素受体阻滞剂后检查胎儿异常的流行病学研究都没有将影响肾素-血管紧张素系统的药物与其他降压药区分开。在具有缬沙坦的大鼠和兔子中进行的研究表明，仅在母体毒性剂量下才具有胎儿毒性[见数据]。当奈比洛尔在器官发生期间以大约等于MRHD的剂量给予妊娠大鼠时，已观察到胚胎-胎儿和围产期致死率。已发表的报告包括接受缬沙坦治疗的孕妇的羊水过少和羊水过少的病例。如果检测到怀孕，请尽快终止Byvalson。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

妊娠高血压会增加孕妇患先兆子痫，妊娠糖尿病，早产和分娩并发症的风险（例如，需要剖腹产和产后出血）。高血压会增加胎儿受到宫内生长受限和宫内死亡的风险。患有高血压的孕妇应予以认真监测和相应管理。

胎儿/新生儿不良反应

奈比洛尔

在妊娠期接受β受体阻滞剂治疗的高血压妇女的新生儿，患低血压，心动过缓，低血糖和呼吸抑制的风险可能增加。观察新生儿的低血压，心动过缓，低血糖和呼吸抑制症状，并进行相应处理。

缬沙坦

孕妇羊水过少，在妊娠中期和晚期使用会影响肾素-血管紧张素系统的药物导致以下情况：胎儿肾功能下降导致无尿和肾衰竭，胎儿肺发育不全和骨骼变形，包括头骨发育不全，低血压和死亡。在特殊情况下，除了针对特定患者的影响肾素-血管紧张素系统的药物治疗之外，没有其他适当的替代方法，请告知母亲母亲对胎儿的潜在风险。

比瓦尔森

对于在怀孕期间服用Byvalson的患者，进行连续超声检查以评估羊膜内环境。根据孕周，可能需要进行胎儿检查。但是，患者和医生应该意识到，羊水过少可能要等到胎儿遭受不可逆转的伤害之后才会出现。密切观察有子宫内暴露于Byvalson的低血压，少尿和高钾血症病史的婴儿。如果有子宫内Byvalson病史的新生儿发生少尿或低血压，请支持血压和肾灌注。可能需要进行交换输血或透析，以逆转低血压并替代肾功能紊乱。

数据

动物资料

奈必洛尔和缬沙坦联用尚无生殖动物毒性研究。已经对奈必洛尔和缬沙坦单独进行了生殖动物毒性研究。

奈比洛尔

奈必洛尔被证明可以以最大推荐人剂量（MRHD）的1.2倍或40 mg /天（以mg / m 2为基础）增加大鼠的胚胎-胎儿和围产期致死率。在围生期（妊娠，分娩和哺乳期）暴露时，大鼠的幼犬体重降低，分别为1.25和2.5 mg / kg。在5 mg / kg和更高剂量（MRHD的1.2倍）下，会产生延长的妊娠，难产和减少产妇护理，相应地增加晚期胎儿死亡和死产并降低出生体重，活产仔数和幼仔存活率。这些事件仅在围产期（妊娠后期，分娩和哺乳期）给予奈比洛尔时发生。幼崽数量不足5 mg / kg，无法评估后代的繁殖性能。

在研究中，在怀孕的老鼠在器官发生过程中服用奈必洛尔时，在母体毒性剂量为20和40 mg / kg / day（是MRHD的5和10倍）时，观察到胎儿体重减少，并且胸骨和胸骨骨化相关的可逆延迟小胎儿体重减少，并且每天40 mg / kg / day（MRHD的10倍）的吸收发生少量增加。

在将奈必洛尔以高达20 mg / kg /天的剂量（为MRHD的10倍）给予怀孕兔子的研究中，未观察到对胚胎-胎儿活力，性别，体重或形态的不利影响。

缬沙坦

当将缬沙坦以最高600 mg / kg /天的口服剂量施用于怀孕的小鼠和大鼠，以及以最高10 mg / kg /天的口服剂量施予怀孕的兔子时，未观察到致畸作用。但是，在口服，母体有毒（降低体重增加和食物消耗）剂量的缬沙坦治疗的亲本大鼠中，观察到胎儿体重，幼仔出生体重，幼仔成活率显着降低，并且发育里程碑略有延迟。在器官发生或妊娠后期和哺乳期每天摄入600毫克/千克/天。在兔子中，以5和10 mg / kg / day的剂量观察到与母体毒性（死亡率）相关的胎儿毒性（即吸收，垫料流失，流产和体重低）。在小鼠，大鼠和兔子中未观察到的600、200和2 mg / kg / day的不良反应剂量分别代表以mg / m 2为基础的最大推荐人剂量的9倍，6倍和0.1倍。计算假设口服剂量为320毫克/天，患者为60公斤。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中Byvalson或其各个成分的信息，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的信息。奈比洛尔和缬沙坦存在于大鼠乳汁中[见数据]。由于β受体阻滞剂可能在哺乳婴儿中产生严重的不良反应，尤其是心动过缓，并且缬沙坦有可能影响哺乳婴儿的产后肾脏发育，因此建议哺乳妇女在用Byvalson治疗期间不要母乳喂养。

数据

在哺乳期大鼠中，单次和重复剂量为2.5 mg / kg /天后4小时观察到最大牛奶水平的奈必洛尔不变。对于不变的奈必洛尔，大鼠幼崽摄入的日剂量（mg / kg体重）为水坝剂量的0.3％。对于缬沙坦，在给予3 mg / kg剂量后15分钟，在哺乳期大鼠的乳汁中检测到药物。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

比瓦尔森

在Byvalson的临床试验中，使用Byvalson治疗的204位患者（8.3％）≥65岁，≥16岁的16位患者（0.6％）≥​​75岁。

在老年患者和年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，其他报告的临床经验也未发现老年患者和年轻患者之间的反应差异，但是不能排除某些老年患者的敏感性更高。

肾功能不全

尚未研究Byvalson在中度和重度肾功能不全（肌酐清除率[CrCl]≤60 mL / min）患者中的安全性和有效性。轻度或中度肾功能不全的患者无需调整剂量。

不建议在严重肾功能不全的患者中使用Byvalson作为初始治疗方法，因为该人群中奈必洛尔的推荐起始剂量（每天一次2.5 mg）低于Byvalson中所含奈必洛尔的剂量。

肝功能不全

尚无关于肝功能不全患者的Byvalson研究。轻度肝功能不全的患者无需调整初始剂量。

不建议将Byvalson作为中度肝功能不全患者的初始治疗，因为尚无推荐的奈比洛尔起始推荐剂量2.5毫克每天一次。

不建议在严重肝功能不全的患者中使用Byvalson [请参阅禁忌症（ 4 ）] 。

过量

奈比洛尔

在临床试验和全球上市后的经验中，有奈必洛尔用药过量的报道。与奈必洛尔剂量过量相关的最常见体征和症状是心动过缓和低血压。奈必洛尔过量服用引起的其他重要不良反应包括心力衰竭，头晕，低血糖，疲劳和呕吐。与β-受体阻滞剂过量相关的其他不良反应包括支气管痉挛和心脏传导阻滞。

全世界最大已知的奈必洛尔的摄入量涉及一名患者，该患者自杀尝试摄入了多达500毫克奈必洛尔和几百毫克乙酰水杨酸片。该患者经历了过度水解，面色苍白，意识水平下降，运动减退，低血压，窦性心动过缓，低血糖，低钾血症，呼吸衰竭和呕吐。病人康复了。

由于药物广泛结合血浆蛋白，因此血液透析不会提高奈比洛尔清除率。

如果发生用药过量，请提供一般的支持性和特定的对症治疗。根据预期的药理作用和对其他β受体阻滞剂的建议，在临床需要时考虑采取以下一般措施，包括停用奈必洛尔：

心动过缓：静脉注射阿托品。如果反应不充分，可以谨慎服用异丙肾上腺素或其他具有正变时性的药物。在某些情况下，可能需要经胸或经静脉起搏器放置。

低血压：管理静脉输液和升压药。静脉内胰高血糖素可能是有用的。

心脏传导阻滞（二级或三级）：监测并用异丙肾上腺素输注治疗。在某些情况下，可能需要经胸或经静脉起搏器放置。

充血性心力衰竭：开始用洋地黄苷和利尿剂治疗。在某些情况下，请考虑使用正性肌力药和血管扩张药。

支气管痉挛：进行支气管扩张剂治疗，例如吸入短效的β2-激动剂和/或氨茶碱。

低血糖症：静脉注射葡萄糖。可能需要重复剂量的IV葡萄糖或胰高血糖素。

支持措施应持续到临床稳定为止。低剂量奈必洛尔的半衰期为12-19小时。

缬沙坦

关于人类过量的可用数据有限。药物过量的最可能的表现是低血压和心动过速。心动过缓可能由副交感神经（迷走神经）刺激引起。据报道意识水平低下，循环衰竭和休克。如果出现症状性低血压，应采取支持治疗。

血液透析不会从血浆中清除缬沙坦。

缬沙坦在大鼠中最高口服剂量为2000 mg / kg，在mar猴中最高口服剂量为1000 mg / kg，单次口服剂量没有明显的不良影响，除了大鼠的唾液和腹泻以及and猴在最高剂量下呕吐（60和31分别以mg / m 2为基础的最大推荐人剂量）。 （计算假设口服剂量为320毫克/天，患者为60公斤。）

Byvalson说明

比瓦尔森

Byvalson TM可作为口服片剂使用。每片含5.45 mg奈必洛尔盐酸盐（相当于5 mg奈必洛尔游离碱）和80 mg缬沙坦。在片剂中的非活性成分是乳糖一水合物，微晶纤维素，共聚维酮，羧甲基纤维素钠，胶体二氧化硅，硬脂酸镁，滑石，氧化铁，羟丙甲纤维素，聚山梨酯80，和欧巴代®II紫色薄膜包衣。所述欧巴代®II是由水解的聚乙烯醇-的一部分，二氧化钛，滑石，聚乙二醇，氧化铁红，和四氧化三铁/氧化铁黑的。

奈比洛尔

Byvalson TM片剂含有奈比洛尔盐酸盐作为两种有效成分之一。奈比洛尔盐酸盐的化学描述为（1RS，1'RS）-1,1'-[（2RS，2'SR）-双（6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基） ] -2,2'-亚氨基二乙醇盐酸盐。盐酸奈必洛尔以d-奈必洛尔盐酸盐和1-奈必洛尔盐酸盐的外消旋混合物形式存在，其立体化学名称分别为[SRRR]-奈必洛尔盐酸盐和[RSSS]-奈必洛尔盐酸盐。两种形式的分子式均为C 22 H 25 F 2 NO 4 •HCl，其结构式如下：

（SRRR）-或d-奈必洛尔盐酸盐

（RSSS） -或升-nebivolol盐酸盐
分子量：441.90克/摩尔

盐酸奈比洛尔是白色至几乎白色的粉末，可溶于甲醇，二甲基亚砜和N，N-二甲基甲酰胺，微溶于乙醇，丙二醇和聚乙二醇，极微溶于己烷，二氯甲烷和甲基苯。

缬沙坦

缬沙坦是Byvalson中的另一种活性成分，化学上被描述为N- （1-氧戊基） -N -[[2´-（1 H-四唑-5-基）[1,1´-联苯] -4-基]甲基] -L-缬氨酸。分子式为C24H29N5O3，分子量为435.52，结构式为：

缬沙坦是白色或几乎白色的细粉。它可自由溶于无水乙醇，微溶于二氯甲烷，几乎不溶于水。

Byvalson-临床药理学

作用机理

奈比洛尔

奈比洛尔是一种β-肾上腺素受体阻断剂。在大量代谢者（大多数人群）中，且剂量小于或等于10 mg，奈必洛尔优先选择β1。在代谢不良且剂量较高的情况下，奈必洛尔同时抑制β1-和β2-肾上腺素能受体。奈比洛尔在治疗相关浓度时缺乏内在的拟交感神经和膜稳定活性。临床相关剂量，奈必洛尔并不表明α肾上腺素能受体阻断活性。各种代谢物，包括葡糖醛酸苷，都有助于β受体阻滞活性。

尚未确定奈必洛尔的降压反应的作用机制。可能涉及的因素包括：（1）心率降低，（2）心肌收缩力降低，（3）交感神经活动降低，（4）肾素活性抑制和（5）血管舒张和外周血管阻力降低。

缬沙坦

血管紧张素II是在血管紧张素转化酶（ACE，激肽酶II）催化的反应中由血管紧张素I形成的。血管紧张素II是肾素-血管紧张素系统的主要升压剂，其作用包括血管收缩，刺激醛固酮合成和释放，心脏刺激和肾脏对钠的重吸收。缬沙坦通过选择性地阻断血管紧张素II与AT 1受体在许多组织（例如血管平滑肌和肾上腺）中的结合，来阻断血管紧张素II的血管收缩和醛固酮分泌作用。因此，其作用独立于血管紧张素II的合成途径。

在许多组织中也发现了AT 2受体，但不知道AT 2与心血管稳态有关。缬沙坦具有大得多的亲和力（约20000倍）对AT 1受体比对AT 2受体。缬沙坦阻断AT 1受体后，血管紧张素II的血浆水平升高可能会刺激未阻断的AT 2受体。缬沙坦的主要代谢产物基本上无活性，对AT 1受体的亲和力约为缬沙坦本身的200倍。

用ACE抑制剂阻断肾素-血管紧张素系统，该抑制剂抑制血管紧张素I从血管紧张素II的生物合成，被广泛用于治疗高血压。 ACE抑制剂还抑制缓激肽的降解，这也是ACE催化的反应。由于缬沙坦不抑制ACE（激肽酶II），因此不影响对缓激肽的反应。尚不清楚这种差异是否具有临床意义。缬沙坦不结合或阻断已知对心血管调节重要的其他激素受体或离子通道。

血管紧张素II受体的阻滞抑制了血管紧张素II对肾素分泌的负调节反馈，但是导致的血浆肾素活性增加和血管紧张素II循环水平并未克服缬沙坦对血压的影响。

药效学

比瓦尔森

在安慰剂对照的高血压患者研究中，缬沙坦与PRA升高有关（增加60-73％），而奈比洛尔与PRA降低51-65％相关。奈必洛尔与缬沙坦联用可降低PRA（降低3-39％）。 Nebivolol，valsartan和Byvalson会降低血浆醛固酮水平。对原发性高血压患者使用Byvalson可显着降低坐姿，站立时舒张压和收缩压。在Byvalson和nebivolol治疗组中，也观察到脉搏速率自基线下降。

药代动力学

吸收与分布

比瓦尔森

Following oral administration of Byvalson, peak plasma nebivolol concentrations are reached approximately 1 to 6 hours post-dosing. Peak plasma valsartan concentrations are reached in approximately 2 to 4 hours post-dosing. The rate and extent of absorption of nebivolol and valsartan from Byvalson are the same as when administered separately. Food had a minor impact on the pharmacokinetics of nebivolol, nebivolol glucuronides and valsartan. Byvalson may be administered without regard to meals. Byvalson demonstrates dose-proportional increases in exposure over the clinical dosing range.

Nebivolol

Exposure to l -nebivolol is higher than to d -nebivolol but l -nebivolol contributes little to the drug's β-blocking activity as d-nebivolol's β-receptor affinity is > 1,000-fold higher than l-nebivolol.

For the same dose, CYP2D6 poor metabolizers (PMs) attain a 5-fold higher C max and 10-fold higher AUC of nebivolol than do extensive metabolizers (EMs). With repeated once-daily dosing of Byvalson, nebivolol accumulates about 1.2-fold in EMs and 3-fold in PMs, respectively; valsartan accumulates about 1.5-fold.

The in vitro human plasma protein binding of nebivolol is approximately 98%, mostly to albumin, and is independent of nebivolol concentrations.

Valsartan

The steady state volume of distribution of valsartan after intravenous administration is 17 L indicating that valsartan does not distribute into tissues extensively. Valsartan is highly bound to serum proteins (95%), mainly serum albumin.

Metabolism and Elimination

Nebivolol

Nebivolol is predominantly metabolized via direct glucuronidation of parent and to a lesser extent via N-dealkylation and oxidation via cytochrome P450 2D6. d -Nebivolol, has an effective half-life of about 12 hours in CYP2D6 EMs, and 19 hours in PMs and exposure to d -nebivolol is substantially increased in PMs. The difference in d -nebivolol exposure between EMs and PMs is not considered important because nebivolol metabolites, including the hydroxyl metabolite and glucuronides (the prominent circulating metabolites) contribute to the pharmacologic activity.

After a single oral administration of 14 C-nebivolol, 38% of the dose was recovered in urine and 44% in feces for EMs and 67% in urine and 13% in feces for PMs. Essentially all nebivolol was excreted as multiple oxidative metabolites or their corresponding glucuronide conjugates.

Valsartan

Valsartan, when administered as an oral solution, is primarily recovered in feces (about 83% of dose) and urine (about 13% of dose). Valsartan shows bi-exponential decay kinetics following intravenous administration with an average elimination half-life of about 6 hours. The recovery is mainly as unchanged drug, with only about 20% of dose recovered as metabolites. The primary metabolite, accounting for about 9% of dose, is valeryl-4-hydroxy valsartan. In vitro metabolism studies involving recombinant CYP450 enzymes indicated that the CYP2C9 isozyme is responsible for the formation of valeryl-4-hydroxy valsartan. Valsartan does not inhibit CYP450 isozymes at clinically relevant concentrations. CYP450 mediated drug interactions between valsartan and co-administered drugs are unlikely because of the low extent of metabolism.

Following intravenous administration, plasma clearance of valsartan is about 2 L/h and its renal clearance is 0.62 L/h (about 30% of total clearance).

特定人群

肝功能不全

Nebivolol

d- Nebivolol peak plasma concentration increased 3-fold, exposure (AUC) increased 10-fold, and the apparent clearance decreased by 86% in patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class B). No formal studies have been performed in patients with severe hepatic impairment; nebivolol is contraindicated for these patients [see Use in Specific Population ( 8.7 )].

Valsartan

On average, patients with mild-to-moderate chronic liver disease have twice the exposure (measured by AUC values) to valsartan of healthy volunteers (matched by age, sex and weight). In general, no dosage adjustment is needed in patients with mild-to-moderate liver disease.

肾功能不全

Nebivolol

The apparent clearance of nebivolol was unchanged following a single 5 mg dose of nebivolol in patients with mild renal impairment (CrCl 50 to 80 mL/min, n=7), and it was reduced negligibly in patients with moderate renal impairment (CrCl 30 to 50 mL/min, n=9), but clearance was reduced by 53% in patients with severe renal impairment (CrCl <30 mL/min, n=5). No studies have been conducted in patients on dialysis [see Use in Specific Population ( 8.6 )] .

Valsartan

There is no apparent correlation between renal function (measured by CrCl) and exposure (measured by AUC) to valsartan in patients with different degrees of renal impairment. Consequently, dose adjustment is not required in patients with mild-to-moderate renal dysfunction. No studies have been performed in patients with severe impairment of renal function (CrCl <10 mL/min). Valsartan is not removed from the plasma by hemodialysis [see Use in Specific Population ( 8.6 )] .

药物相互作用

Nebivolol

Drugs that inhibit CYP2D6 can be expected to increase plasma levels of nebivolol. When nebivolol is co-administered with an inhibitor or an inducer of this enzyme, monitor patients closely and adjust the nebivolol dose according to blood pressure response. In vitro studies have demonstrated that at therapeutically relevant concentrations, d - and l -nebivolol do not inhibit any cytochrome P450 pathways.

Fluoxetine: Fluoxetine, a CYP2D6 inhibitor, administered at 20 mg per day for 21 days prior to a single 10 mg dose of nebivolol to 10 healthy adults, led to an 8-fold increase in the AUC and 3-fold increase in C max for d -nebivolol [see Drug Interactions ( 7 )] .

Digoxin: Concomitant administration of nebivolol (10 mg once daily) and digoxin (0.25 mg once daily) for 10 days in 14 healthy adult individuals resulted in no significant changes in the pharmacokinetics of digoxin or nebivolol [see Drug Interactions ( 7 )] .

Warfarin: Administration of nebivolol (10 mg once daily for 10 days) led to no significant changes in the pharmacokinetics of nebivolol or R- or S-warfarin following a single 10 mg dose of warfarin. Similarly, nebivolol has no significant effects on the anticoagulant activity of warfarin, as assessed by Prothrombin time and INR profiles from 0 to 144 hours after a single 10 mg warfarin dose in 12 healthy adult volunteers.

Diuretics: No pharmacokinetic interactions were observed in healthy adults between nebivolol (10 mg daily for 10 days) and furosemide (40 mg single dose), hydrochlorothiazide (25 mg once daily for 10 days), or spironolactone (25 mg once daily for 10 days).

Ramipril: Concomitant administration of nebivolol (10 mg once daily) and ramipril (5 mg once daily) for 10 days in 15 healthy adult volunteers produced no pharmacokinetic interactions.

Losartan: Concomitant administration of nebivolol (10 mg single dose) and losartan (50 mg single dose) in 20 healthy adult volunteers did not result in pharmacokinetic interactions.

Valsartan: Concomitant administration of nebivolol (20 mg once daily) and valsartan (320 mg once daily) in 30 healthy adult volunteers did not result in clinically significant pharmacokinetic interactions.

Histamine-2 Receptor Antagonists: The pharmacokinetics of nebivolol (5 mg single dose) were not affected by the co-administration of ranitidine (150 mg twice daily). Cimetidine (400 mg twice daily) causes a 23% increase in the plasma levels of d -nebivolol.

Charcoal: The pharmacokinetics of nebivolol (10 mg single dose) were not affected by repeated co-administration (4, 8, 12, 16, 22, 28, 36, and 48 hours after nebivolol administration) of activated charcoal (Actidose-Aqua®).

Sildenafil: The co-administration of nebivolol and sildenafil decreased AUC and C max of sildenafil by 21 and 23% respectively. The effect on the C max and AUC for d -nebivolol was also small (< 20%). The effect on vital signs (eg, pulse and blood pressure) was approximately the sum of the effects of sildenafil and nebivolol.

Other Concomitant Medications: Utilizing population pharmacokinetic analyses using data derived from hypertensive patients, the following drugs are not expected to have an effect on the pharmacokinetics of nebivolol: acetaminophen, acetylsalicylic acid, atorvastatin, esomeprazole, ibuprofen, levothyroxine sodium, metformin, sildenafil, simvastatin, or tocopherol.

Protein Binding: No meaningful changes in the extent of in vitro binding of nebivolol to human plasma proteins were noted in the presence of high concentrations of diazepam, digoxin, diphenylhydantoin, enalapril, hydrochlorothiazide, imipramine, indomethacin, propranolol, sulfamethazine, tolbutamide, or warfarin. Additionally, nebivolol did not significantly alter the protein binding of the following drugs: diazepam, digoxin, diphenylhydantoin, hydrochlorothiazide, imipramine, or warfarin at their therapeutic concentrations.

Valsartan

No clinically significant pharmacokinetic interactions were observed when valsartan was co-administered with nebivolol, amlodipine, atenolol, cimetidine, digoxin, furosemide, glyburide, hydrochlorothiazide, or indomethacin.

Co-administration of valsartan and warfarin did not change the pharmacokinetics of valsartan or the time-course of the anticoagulant properties of warfarin.

Transporters: The results from an in vitro study with human liver tissue indicate that valsartan is a substrate of the hepatic uptake transporter OATP1B1 and the hepatic efflux transporter MRP2. Co-administration of inhibitors of the uptake transporter (rifampin, cyclosporine) or efflux transporter (ritonavir) may increase the systemic exposure to valsartan.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

Nebivolol

In a two-year study of nebivolol in mice, a statistically significant increase in the incidence of testicular Leydig cell hyperplasia and adenomas was observed at 40 mg/kg/day (5 times the maximally recommended human dose of 40 mg on a mg/m 2 basis). Similar findings were not reported in mice administered doses equal to approximately 0.3 or 1.2 times the maximum recommended human dose. No evidence of a tumorigenic effect was observed in a 24-month study in Wistar rats receiving doses of nebivolol 2.5 mg/kg/day, 10 mg/kg/day and 40 mg/kg/day (equivalent to 0.6, 2.4, and 10 times the maximally recommended human dose). Co-administration of dihydrotestosterone reduced blood LH levels and prevented the Leydig cell hyperplasia, consistent with an indirect LH-mediated effect of nebivolol in mice and not thought to be clinically relevant in man.

A randomized, double-blind, placebo- and active-controlled, parallel-group study in healthy male volunteers was conducted to determine the effects of nebivolol on adrenal function, luteinizing hormone, and testosterone levels. This study demonstrated that 6 weeks of daily dosing with 10 mg of nebivolol had no significant effect on ACTH-stimulated mean serum cortisol AUC 0-120 min , serum LH, or serum total testosterone.

Effects on spermatogenesis were seen in male rats and mice at ≥ 40 mg/kg/day (10 and 5 times the MRHD, respectively). For rats the effects on spermatogenesis were not reversed and may have worsened during a four week recovery period. The effects of nebivolol on sperm in mice, however, were partially reversible.

Mutagenesis: Nebivolol was not genotoxic when tested in a battery of assays (Ames, in vitro mouse lymphoma TK +/- , in vitro human peripheral lymphocyte chromosome aberration, in vivo Drosophila melanogaster sex-linked recessive lethal, and in vivo mouse bone marrow micronucleus tests).

Valsartan

There was no evidence of carcinogenicity when valsartan was administered in the diet to mice and rats for up to 2 years at doses up to 160 and 200 mg/kg/day, respectively. These doses in mice and rats are about 2.6 and 6 times, respectively, the maximum recommended human dose on a mg/m 2 basis. (Calculations assume an oral dose of 320 mg/day and a 60-kg patient.)

Mutagenicity assays did not reveal any valsartan-related effects at either the gene or chromosome level. These assays included bacterial mutagenicity tests with Salmonella (Ames) and E coli ; a gene mutation test with Chinese hamster V79 cells; a cytogenetic test with Chinese hamster ovary cells; and a rat micronucleus test.

Valsartan had no adverse effects on the reproductive performance of male or female rats at oral doses up to 200 mg/kg/day. This dose is 6 times the maximum recommended human dose on a mg/m 2 basis. (Calculations assume an oral dose of 320 mg/day and a 60-kg patient.)

临床研究

Byvalson was studied in a Phase 3, double-blind, placebo-controlled, dose-escalating, 8-week study in 4,161 patients with Stage 1 or 2 hypertension. Patients were initially randomized to 1 of 8 treatment groups including: 3 fixed-dose combinations (FDC) of nebivolol and valsartan (5 mg/ 80 mg, 5 mg/ 160 mg, 10 mg/ 160 mg), nebivolol monotherapy (5 mg, 20 mg), valsartan monotherapy (80 mg, 160 mg), or placebo. After 4 weeks of treatment, all doses were doubled in the FDC groups (to 10 mg/ 160 mg, 10 mg/ 320 mg, and 20 mg/ 320 mg), nebivolol monotherapy groups (to 10 mg, 40 mg), and valsartan monotherapy groups (to 160 mg, 320 mg).

Mean baseline systolic blood pressure was 155 mm Hg and mean baseline diastolic blood pressure was 100 mm Hg. Approximately 56% of patients were male, 85% were Caucasian, 10% were Black, 41% were Hispanic, 15% were diabetic, and 9% were 65 years of age or older.

Treatment with Byvalson 5 mg/ 80 mg for 4 weeks resulted in placebo-adjusted reductions from baseline in systolic (SBP) and diastolic (DBP) blood pressure of -8.3 and -7.2 mmHg, respectively. Treatment with Byvalson 5 mg/ 80 mg resulted in greater reductions in SBP and DBP than did treatment with nebivolol 5 mg alone (p<0.0001 for both SBP and DBP) or valsartan 80 mg, alone (p=0.0007 for SBP and p<0.0001 for DBP).

Table 1. Placebo-Corrected Change from Baseline in Blood Pressure at Week 4

Change From Baseline	Byvalson 5mg/ 80mg mmHg (95% CI)	Valsartan 80 mg mmHg (95% CI)	Valsartan 160 mg mmHg (95% CI)	Nebivolol 5 mg mmHg (95% CI)	Nebivolol 20 mg mmHg (95% CI)	Byvalson 5mg/160mg mmHg (95% CI)	Byvalson 10mg/160mg mmHg (95% CI)
DBP	-7.2<b 药物相互作用（531） 酒精/食物相互作用（4） 疾病相互作用（26） 已知共有531种药物与Byvalson相互作用（奈必洛尔/缬沙坦）。 47种主要药物相互作用 471中等程度的药物相互作用 13种次要药物相互作用 在数据库中显示可能与Byvalson相互作用的所有药物（奈必洛尔/缬沙坦）。 检查互动 输入药物名称以检查与Byvalson（nebivolol / valsartan）的相互作用。 最常检查的互动 查看Byvalson（奈必洛尔/缬沙坦）与下列药物的相互作用报告。 阿比鲁肽 氨氯地平 巴氯芬 布立西坦 可乐定 达巴万星 达格列净 恩格列净 英夫拉（infliximab） 奥洛他特罗 奥利万星 羟考酮 拟甲状腺素（左甲状腺素） 替佐利 泰诺（对乙酰氨基酚） Venclexta（venetoclax） Xiidra（利福列汀眼药） Xtampza ER（羟考酮） Zinbryta（达克珠单抗） Zonegran（zonisamide） 拜瓦尔森（奈比洛尔/缬沙坦）酒精/食物相互作用 与Byvalson（内比洛尔/缬沙坦）有4种酒精/食物相互作用 拜沃森（奈比洛尔/缬沙坦）疾病相互作用 与Byvalson（奈必洛尔/缬沙坦）有26种疾病相互作用，包括： 糖尿病 血管性水肿 低血压 缓慢性心律失常/房室传导阻滞 心源性休克/低血压 瑞士法郎 糖尿病 过敏症 缺血性心脏病 聚偏二氟乙烯 肝功能不全 瑞士法郎 高钾血症 肾动脉狭窄 肾功能不全 脑血管功能不全 青光眼 高脂血症 甲亢 重症肌无力 嗜铬细胞瘤 银屑病 心动过速 哮喘/ COPD 肾功能不全 肾/肝病 药物相互作用分类 这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体之间的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。 重大的 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 中等 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 次要 临床意义不大。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 未知 没有可用的互动信息。 药物状态 可用性 已停产 怀孕和哺乳 现有风险数据 CSA时间表* 不是管制药物 审批历史 FDA的药物史 相关药物 美托洛尔 拉西克斯 络活喜 氨氯地平 美国日本医生 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 Bert Hepner DO 经验：11-20年 Gregory Aaen MD 经验：11-20年 Kristopher Aalderink MD 经验：11-20年 渡邊剛 经验：21年以上 村上和成 教授 经验：21年以上 中山秀章 教授 经验：21年以上 村田朗 经验：21年以上 溝上裕士 医院教授 经验：21年以上 临床试验 纪念碑可减少中枢神经系统肿瘤儿科患者放射治疗后的认知障碍 SCI患者的Exoatlet II（Exoatlet2Sci） 视觉依赖和多感官平衡练习 通过习惯存储的习惯 运动对睡眠和大脑健康的影响 双相情感障碍中omega-3多不饱和脂肪酸的预防试验 幽门螺杆菌幽门螺杆菌消除了不同的二氮四核治疗疗法 资深耳朵针灸飞行员项目（SAAAPP） 2型糖尿病患者的24小时血压动力学和自主肾上腺素能调节 评估皮下TRV250的疗效，安全性和耐受性的试验