咖啡色（口服）

仅Rx

内容描述

静脉注射的Cafcit®注射剂（柠檬酸咖啡因注射剂，USP）是一种清澈，无色，无菌，无热原，无防腐剂的水溶液，pH调节至4.7。每毫升包含20 mg柠檬酸咖啡因（相当于10 mg咖啡因碱），其溶液是通过将10 mg无水咖啡因添加到5 mg柠檬酸一水合物，8.3 mg柠檬酸钠二水合物和注射用水中制得。

咖啡因是一种中枢神经系统兴奋剂，是无味的白色结晶性粉末或颗粒，味苦。在室温下微溶于水和乙醇。咖啡因的化学名称为3,7-二氢-1,3,7-三甲基-1 H-嘌呤-2,6-二酮。在柠檬酸存在下，它在溶液中形成咖啡因柠檬酸盐。柠檬酸咖啡因的结构式和分子量如下。

柠檬酸咖啡因

C 14 H 18 N 4 O 9 MW 386.31

咖啡色-临床药理学

作用机理

咖啡因在结构上与其他甲基黄嘌呤，茶碱和可可碱有关。它是支气管平滑肌松弛剂，中枢神经系统兴奋剂，心肌兴奋剂和利尿剂。

尽管咖啡因在早产儿呼吸暂停中的作用机理尚不清楚，但已推测了几种机理。其中包括：（1）刺激呼吸中枢；（2）增加分钟通气量；（3）降低高碳酸血症的阈值；（4）增加对高碳酸血症的反应；（5）骨骼肌张力增强；（6）decreased肌疲劳减轻； （7）增加新陈代谢率，以及（8）增加耗氧量。

这些作用中的大多数都归因于咖啡因对A 1和A 2亚型腺苷受体的拮抗作用，这已在受体结合试验中得到证实，并在接近于治疗性浓度的浓度下观察到。

药代动力学

向早产儿口服10 mg咖啡因碱/ kg后，咖啡因的血浆峰值水平（C max ）为6至10 mg / L，达到峰值浓度的平均时间（T max ）为30分钟至2小时。 T max不受配方饲料的影响。但是，未对早产新生儿的绝对生物利用度进行全面检查。

咖啡因迅速分布到大脑中。早产儿脑脊液中的咖啡因水平接近其血浆水平。婴儿中咖啡因的平均分布体积（0.8至0.9 L / kg）略高于成人（0.6 L / kg）。血浆蛋白结合数据不适用于新生儿或婴儿。在成年人中，据报道体外平均血浆蛋白结合约为36％。

肝细胞色素P450 1A2（CYP1A2）参与咖啡因的生物转化。早产儿的咖啡因代谢受其未成熟的肝酶系统的限制。

在早产儿中已经报道了咖啡因和茶碱之间的相互转化。在服用茶碱后，咖啡因水平约为茶碱水平的25％，而服用的咖啡因中约有3％至8％会转化为茶碱。

在幼儿中，由于未成熟的肝和/或肾功能，咖啡因的清除比成人的清除慢得多。婴儿的咖啡因的平均半衰期（T 1/2 ）和尿液中未改变的排泄率（A e ）已被证明与妊娠/受孕年龄成反比。在新生儿中，T 1/2约为3至4天，而A e约为86％（6天内）。到9个月大时，咖啡因的代谢近似于成年人（T 1/2 = 5小时，A e = 1％）。

尚未进行研究咖啡因在患有肝或肾功能不全的新生儿中的药代动力学的研究。对于肾或肝功能受损的早产儿，应谨慎使用咖啡因（柠檬酸咖啡因）。应监测咖啡因的血清浓度，并应调整咖啡因的剂量，以避免对该人群的毒性。

临床研究

一项多中心，随机，双盲试验比较了八十五（85）名早产呼吸暂停的早产儿（胎龄28至<33周）中的Cafcit（柠檬酸咖啡因）与安慰剂的比较。早产呼吸暂停定义为在24小时内至少有6次呼吸暂停发作，持续时间超过20秒，且没有其他可确定的呼吸暂停原因。静脉内施用1 mL / kg（20 mg / kg柠檬酸咖啡因，提供10 mg / kg作为咖啡因碱）负荷剂量，然后以0.25 mL / kg（5 mg / kg柠檬酸咖啡因，提供2.5 mg / kg咖啡因）基本）每日维持剂量，可通过静脉或口服（通常通过饲管）给药。在这项研究中的治疗持续时间限于10到12天。如果在试验的双盲阶段婴儿呼吸暂停不受控制，则该方案允许对婴儿进行柠檬酸咖啡因开放治疗。

使用Cafcit的患者在治疗第2天（负荷后24至48小时）无呼吸暂停的百分比明显高于安慰剂。下表总结了本研究评估的临床相关终点：

在接受药物治疗的85名患者中，有1名患者中有3名未纳入疗效分析，因为他们在基线时每24小时的呼吸暂停发作次数少于6次。

在这项10到12天的试验中，Cafcit组中出现零呼吸暂停事件的平均天数为3天，而安慰剂组为1.2天。 Cafcit组呼吸暂停事件的平均天数比基线减少50％，Cafcit组为6.8天，安慰剂组为4.6天。

咖啡因的适应症和用法

咖啡因（柠檬酸咖啡因）适用于治疗早产儿呼吸暂停。

禁忌症

咖啡因（柠檬酸咖啡因）是禁忌症，对任何成分均显示超敏反应。

警告事项

坏死性小肠结肠炎

在双盲，安慰剂对照的临床试验中，研究的85名婴儿（咖啡因= 46，安慰剂= 39）中有6例坏死性小肠结肠炎发生，其中3例导致死亡。在6例坏死性小肠结肠炎患者中，有5例被随机分配或已接触Cafcit（柠檬酸咖啡因）。

尽管尚未建立甲基黄嘌呤使用与坏死性小肠结肠炎之间的因果关系，但已发表文献中的报告提出了关于使用甲基黄嘌呤与坏死性小肠结肠炎之间可能存在的联系的问题。在一项已发表的随机，安慰剂对照的临床试验中，研究了大约2000名患者在早产儿呼吸暂停中使用柠檬酸咖啡因，与安慰剂相比，咖啡因治疗的患者坏死性小肠结肠炎并不常见。与所有早产儿一样，接受Cafcit治疗的患者应仔细监测坏死性小肠结肠炎的发展。

预防措施

一般

早产儿呼吸暂停被排除在外。在开始Cafcit（柠檬酸咖啡因）治疗之前，应排除呼吸暂停的其他原因（例如中枢神经系统疾病，原发性肺部疾病，贫血，败血症，代谢紊乱，心血管异常或阻塞性呼吸暂停）或适当治疗。

咖啡因是中枢神经系统的刺激物，如果咖啡因过量，会引起癫痫发作。癫痫发作的婴儿应谨慎使用咖啡因。

在安慰剂对照试验中，早产呼吸暂停的治疗时间限制为10至12天。尚未确定Cafcit在更长时间内的疗效。尚未确定Cafcit在预防性治疗婴儿猝死综合症（SIDS）或在机械通气婴儿中拔管之前的安全性和有效性。

心血管的

尽管在安慰剂对照试验中未报告有心脏毒性的病例，但已发表的研究表明咖啡因可增加心率，左心室输出和中风量。因此，在患有心血管疾病的婴儿中应谨慎使用Cafcit。

肾和肝系统

肾功能或肝功能受损的婴儿应谨慎使用卡菲。应监测咖啡因的血清浓度，并应调整咖啡因的剂量，以避免对该人群的毒性。 （请参阅临床药理学，消除和特殊人群。）

实验室测试

在开始使用Cafcit（柠檬酸咖啡因）之前，应测量先前用茶碱治疗的婴儿的咖啡因基线血清水平，因为早产儿将茶碱代谢成咖啡因。同样，应在分娩前食用咖啡因的母亲所生的婴儿中测定咖啡因的基线血清水平，因为咖啡因很容易穿过胎盘。

在安慰剂对照的临床试验中，咖啡因水平为8至40 mg / L。从安慰剂对照的临床试验无法确定咖啡因的治疗性血浆浓度范围。血清咖啡因水平超过50 mg / L时，已有文献报道严重毒性。在整个治疗过程中可能需要定期监测咖啡因的血清浓度，以避免毒性。

在文献报道的临床研究中，已经观察到低血糖和高血糖的情况。因此，接受Cafcit的婴儿可能需要定期监测血清葡萄糖。

药物相互作用

细胞色素P450 1A2（CYP1A2）是咖啡因代谢中涉及的主要酶。因此，咖啡因具有与CYP1A2底物的药物相互作用，抑制CYP1A2或诱导CYP1A2的潜能。

关于早产儿与咖啡因的药物相互作用的数据很少。根据成人数据，在共同服用减少咖啡因消除的药物（例如西咪替丁和酮康唑）后，可能需要降低咖啡因的剂量，而在增加咖啡因消除作用的药物（例如，苯巴比妥和苯妥英钠）合用后，可能需要更高的咖啡因剂量。苯妥英钠）。

咖啡因与酮洛芬同时使用可减少四名健康志愿者的尿量。这种相互作用在早产新生儿中的临床意义尚不清楚。

在早产儿中已经报道了咖啡因和茶碱之间的相互转化。不建议同时使用这些药物。

致癌，诱变，生育力受损

在对Sprague-Dawley大鼠进行的为期2年的研究中，饮用水中的咖啡因（作为咖啡碱）在雄性大鼠中最高102 mg / kg的剂量或在雌性大鼠中最大剂量170 mg / kg（大约）没有致癌性以mg / m 2为基础，分别为婴儿建议的最大静脉负荷量的2倍和4倍）。在一项对C57BL / 6小鼠进行的为期18个月的研究中，在最高55 mg / kg的饮食剂量（低于以mg / m 2为基础的婴儿建议的最大静脉内剂量）下，没有发现致瘤性证据。

在体内小鼠中期分析中，咖啡因（以咖啡碱为基础）增加了姐妹染色单体交换（SCE）SCE /细胞中期（取决于暴露时间）。咖啡因还增强了已知诱变剂的遗传毒性，并增强了叶酸缺乏小鼠的微核形成（5倍）。但是，咖啡因在体外中国仓鼠卵巢细胞（CHO）和人类淋巴细胞测定中不会增加染色体畸变，并且在体外CHO /次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶（HGPRT）基因突变测定中不致突变，除了在细胞毒性浓度下。另外，在体内小鼠微核试验中，咖啡因不是致死的。

与未经治疗的雌性交配前，对雄性大鼠皮下给予咖啡因（以咖啡碱为基础）的剂量为50 mg / kg /天，皮下注射（约等于以mg / m 2为基础的婴儿建议的最大静脉内注射剂量），持续4天。雄性生殖能力除引起胚胎毒性外。此外，长期暴露于高剂量咖啡因（7周内3 g）对生精细胞变性有明显的毒性。

怀孕

怀孕类别C

当向婴儿服用时，咖啡因的致畸性并不重要。在成年动物中进行的研究中，咖啡因（以咖啡碱为基础）以50 mg / kg（小于以mg / m 2为基础的婴儿建议的最大静脉注射剂量）的缓释微丸形式给予妊娠小鼠。器官发生，导致胎儿pa裂和脑小脑的发生率低。没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。

不良反应

总体而言，Cafcit（柠檬酸咖啡因）组和安慰剂组在双盲对照试验中报告的不良事件数量相似。下表显示了在对照试验的双盲期间发生的不良事件，并且在接受Cafcit治疗的患者中其发生频率高于安慰剂。

除上述情况外，在研究的开放标签阶段，接受Cafcit（柠檬酸咖啡因）的患者中还诊断出3例坏死性小肠结肠炎。

在试验期间发展为坏死性小肠结肠炎的婴儿中有3人死亡。所有的人都暴露于咖啡因。 2名被随机分配到咖啡因中，一名安慰剂患者因未控制的呼吸暂停而被“开放式”咖啡因“救治”。

公开文献中描述的不良事件包括：中枢神经系统刺激（即烦躁，不安，紧张不安），心血管效应（即心动过速，左心室输出增加和中风量增加），胃肠道影响（即胃吸出物增加，胃肠道不耐受），血糖变化（即低血糖和高血糖）和肾功能（即尿流率增加，肌酐清除率增加以及钠和钙排泄增加）。已发表的长期随访研究尚未显示咖啡因会对神经系统发育或生长参数产生不利影响。

一项已发表的随机，安慰剂对照的临床试验，对体重为500-1250克的早产儿进行研究，研究了柠檬酸咖啡因对早产呼吸暂停的安全性（NCT00182312）。该试验将大约2000名平均胎龄为27周的早产儿随机分组。咖啡因治疗的中位时间为37天。与安慰剂相比，在咖啡因柠檬酸盐组中死亡，超声检查，脑损伤的超声征象和坏死性小肠结肠炎并不常见。在接受校正的18个月和5岁的随访时，与安慰剂相比，咖啡因柠檬酸治疗组的死亡并不常见，柠檬酸咖啡因的使用也不会对神经发育结果产生不利影响。

过量

服药过量后，血清咖啡因水平范围从约24 mg / L（上市后自发病例报告，其中婴儿表现出烦躁，进食不良和失眠）至350 mg / L。血清水平超过50 mg / L会引起严重的毒性反应（请参见预防措施，实验室测试和剂量与管理）。文献报道的早产儿咖啡因过量使用后的体征和症状包括发烧，呼吸急促，抖动，失眠，四肢细微震颤，肌张力亢进，眼泪，强直-阵挛性运动，无意识的下颚和嘴唇运动，呕吐，高血糖，血尿素升高氮和总白细胞浓度升高。过量服用也会引起癫痫发作。据报道，一例咖啡因过量并发脑室内出血和长期神经系统后遗症。另一例咖啡因柠檬酸盐过量（来自新西兰；非Cafcit），在40分钟内服用估计600毫克柠檬酸咖啡因（约322 mg / kg），并发心动过速，ST抑郁，呼吸窘迫，心力衰竭，胃胀，酸中毒，在周围静脉注射部位严重外渗烧伤，组织坏死。尚无早产儿因咖啡因过量而导致死亡的报道。

咖啡因过量的治疗主要是对症和支持。交换输血后，咖啡因水平降低。抽搐可以通过静脉注射地西epa或巴比妥酸盐如戊巴比妥钠来治疗。

剂量和给药

在开始使用Cafcit（柠檬酸咖啡因）之前，应测量先前用茶碱治疗的婴儿的咖啡因基线血清水平，因为早产儿将茶碱代谢成咖啡因。同样，应在分娩前食用咖啡因的母亲所生的婴儿中测定咖啡因的基线血清水平，因为咖啡因很容易穿过胎盘。

建议遵循Cafcit的负荷剂量和维持剂量。

*使用注射器输液泵
**从加载剂量开始24小时

请注意，咖啡因碱的剂量是柠檬酸咖啡因的一半（例如20毫克柠檬酸咖啡因等于10毫克咖啡因碱）。

在整个治疗过程中可能需要定期监测咖啡因的血清浓度，以避免毒性。血清水平超过50 mg / L会引起严重的毒性反应。

服用前应目测检查咖啡因是否有颗粒物质和变色。含有变色溶液或可见颗粒物质的小瓶应丢弃。

药物相容性

为了测试药物与普通静脉内溶液或药物的相容性，将20 mL的Cafcit注射液与20 mL的溶液或药物混合，但掺和物除外，混合量为80 mL / 80 mL。评价合并溶液的物理外观是否沉淀。将混合物混合10分钟，然后分析咖啡因。然后将混合物连续混合24小时，并在2、4、8和24小时进一步取样进行咖啡因测定。

根据此测试，与以下测试产品结合使用时，60 mg / 3 mL的Cafcit注射液在室温下化学稳定24小时。

•葡萄糖注射液，USP 5％

•50％葡萄糖注射液USP

•Intralipid®20％IV脂肪乳液

•Aminosyn®8.5％结晶氨基酸溶液

•多巴胺盐酸盐注射液，USP 40 mg / mL，用右旋糖注射液稀释至0.6 mg / mL，USP 5％

•葡萄糖酸钙注射液，USP 10％（0.465 mEq / Ca +2 / mL）

•肝素钠注射液，USP 1000单位/ mL，用葡萄糖注射液稀释至1单位/ mL，USP 5％

•柠檬酸芬太尼注射液，USP 50 mcg / mL，用右旋糖注射液稀释至10 mcg / mL，USP 5％

如何提供咖啡因

Cafcit®注射剂（柠檬酸咖啡因注射剂，USP）在3 mL无色玻璃小瓶中以透明，无色，无菌，无热原，无防腐剂的水溶液形式提供。样品瓶用特氟隆表面的灰色橡胶塞和铝制密封垫密封，并带有白色翻页，上面印有红色的“仅供静脉使用”。

小瓶包含3 mL浓度为20 mg / mL柠檬酸咖啡因（60 mg /小瓶）的溶液，相当于10 mg / mL咖啡因碱（30 mg /小瓶）。

Cafcit®注射液（柠檬酸咖啡因注射液，USP）的提供方式为：

NDC 0641-6164-10，3毫升单剂量瓶装，以10纸箱包装

存放在20°至25°C（68°至77°F）[请参阅USP控制的室温]。

不是用天然橡胶乳胶制成的。

不含防腐剂。仅用于单剂量。丢弃未使用的部分。

要报告可疑的不良反应，请致电1-877-845-0689与Hikma Pharmaceuticals USA Inc.联系，或致电1-800-FDA-1088或访问www.fda.gov/medwatch与FDA联系。

有关产品咨询，请致电1-877-845-0689。

由制造：

Hikma Pharmaceuticals美国公司

伊顿敦，新泽西州07724美国

2019年12月修订

462-708-01

主要显示面板

Cafcit®
注射
（柠檬酸咖啡因
注射，USP）
60毫克/ 3毫升
（20毫克/毫升）
仅限静脉使用
3 mL单剂量小瓶

NDC 0641-6164-10 仅Rx
Cafcit®
注射
（柠檬酸咖啡因
注射，USP）
60毫克/ 3毫升
（20毫克/毫升）
仅限静脉使用
10 x 3 mL单剂量瓶

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