Theo-24

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Theo-24说明

茶碱

茶碱在结构上被分类为甲基黄嘌呤。它为白色，无味的结晶性粉末，带有苦味。无水茶碱的化学名称为1H-嘌呤-2、6-二酮，3、7-二氢-1、3-二甲基-，并由以下结构式表示：

无水茶碱的分子式为C 7 H 8 N 4 O 2 ，分子量为180.17。

Theo-24可以作为口服胶囊使用，每个胶囊含有100 mg，200 mg，300 mg或400 mg无水茶碱，其形式为缓释制剂，允许适当患者在24小时内服药。

非活性成分是食用墨水（包含合成黑氧化铁，FD＆C蓝色1号，FD＆C蓝色2号，FD＆C黄色6号，D＆C黄色10号，FD＆C红色40号），乙基纤维素，明胶和药用釉，胶体二氧化硅，淀粉，蔗糖，滑石粉，二氧化钛和着色剂：100毫克-包括FD＆C黄色6号； 200 mg-FD＆C 3号红色和D＆C 10号黄色; 300 mg-FD＆C蓝色1号和FD＆C红色40号; 400毫克-FD＆C红色40号和D＆C红色28号。

Theo-24缓释胶囊符合目前的USP专着中茶碱缓释胶囊的药物释放测试6。

Theo-24-临床药理学

作用机理：
茶碱在具有可逆性阻塞的患者的气道中具有两种不同的作用：平滑肌松弛（即，支气管扩张）和抑制气道对刺激的反应（即，非支气管扩张剂的预防作用）。虽然尚不清楚茶碱的作用机理，但动物研究表明，支气管扩张是通过抑制磷酸二酯酶的两种同工酶（PDE III，在较小程度上是PDE IV）介导的，而非支气管扩张剂的预防作用可能是通过不涉及抑制PDE III或腺苷受体拮抗作用的一种或多种不同的分子机制介导的抗坏血酸。与茶碱相关的某些不良反应似乎是通过抑制PDE III（例如，低血压，心动过速，头痛和呕吐）和腺苷受体拮抗作用（例如，脑血流改变）介导的。

茶碱增加了diaphragm肌的收缩力。该作用似乎是由于通过腺苷介导的通道对钙的吸收增加所致。

血清浓度-效应关系：
支气管扩张发生在5-20 mcg / mL的血清茶碱浓度范围内。在大多数研究中，临床上重要的症状控制改善要求血清茶碱峰值浓度必须> 10 mcg / mL，但轻度疾病患者可受益于较低的浓度。在血清茶碱浓度> 20 mcg / mL时，不良反应的频率和严重性均增加。通常，将血清茶碱峰值浓度保持在10到15 mcg / mL之间将获得大多数药物的潜在治疗益处，同时将严重不良事件的风险降至最低。

药代动力学：

概述茶碱在口服给药后以溶液或速释固体口服剂型快速，完全吸收。茶碱未经历任何明显的全身前清除，可自由分布到无脂肪的组织中，并在肝脏中广泛代谢。

茶碱的药代动力学在相似的患者中差异很大，无法通过年龄，性别，体重或其他人口统计学特征预测。另外，某些并发疾病和正常生理学改变（见表I）以及其他药物的共同给药（见表II）可显着改变茶碱的药代动力学特征。在一些研究中，尤其是在急性病患者中，也报道了代谢的受试者内变异性。因此，建议在急性病患者中（例如，以24小时为间隔）经常测量血清茶碱浓度，并在接受长期治疗的患者中（例如，以6-12个月为间隔）定期测量血清茶碱浓度。在可能会显着改变茶碱清除率的任何情况下，应进行更频繁的测量（请参见预防措施，实验室测试）。

吸收茶碱在口服给药后以溶液或速释固体口服剂型快速，完全吸收。在成人中以5 mg / kg的单次速释剂量服用后，预计在服药后1-2小时的平均峰值血清浓度约为10 mcg / mL（范围5-15 mcg / mL）。茶碱与食物或抗酸药的共同给药不会引起茶碱从速释剂型吸收方面的临床显着变化。

Theo- 24®胶囊包含数百个茶碱包衣小珠。每个珠子都是单独的延长释放递送系统。在胶囊溶解之后，这些珠粒被释放并分布在胃肠道中，从而使茶碱在任何特定部位的高局部浓度的可能性最小化。

在涉及18名受试者（具有0.57和1.02毫升/千克/分钟之间茶碱清除率）早晨给药后谁曾过夜禁食和2小时后，西奥-24 6天的多剂量研究®的剂量为1500每日给予一次毫克产生的血清茶碱水平介于5.7 mcg / mL和22 mcg / mL之间。平均最小值和最大值分别为11.6 mcg / mL和18.1 mcg / mL，平均峰谷差为6.5 mcg / mL。平均波动百分比[（C max –C min / C min ）×100]等于80％。一项24小时的单剂量研究表明，随着剂量从600毫克增加到1500毫克，血清水平大约成比例增加。

与在禁食状态下给药相比，将Theo- 24®与高脂餐一起服用可能会导致血清峰值水平和茶碱吸收程度显着增加（请参见注意事项，药物/食物相互作用）。

以下西奥24®的单剂量给药（8毫克/千克）到谁曾禁食过夜20名正常人和早晨给药后2小时，峰值血清茶碱浓度4.8±1.5（SD）微克/物在13.3获得毫升±4.7（SD）小时。在3小时时吸收的剂量约为13％，在6小时时为31％，在12小时时为55％，在16小时时为70％，在24小时时为88％。从西奥24®茶碱的生物利用度的程度是可比的最广泛使用的12小时的延长释放产品时这两种产品，每12小时施用。

分布一旦茶碱进入全身循环，约40％会与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合。未结合的茶碱分布在全身水中，但在人体脂肪中分布较差。基于理想体重，茶碱的表观分布体积约为0.45 L / kg（范围0.3-0.7 L / kg）。茶碱可自由穿过胎盘，进入母乳和进入脑脊液（CSF）。唾液茶碱浓度接近未结合的血清浓度，但是除非使用特殊技术，否则对于常规或治疗性监测是不可靠的。茶碱的分布量增加，主要是由于血浆蛋白结合的减少，发生在早产儿，肝硬化，未校正的酸血症患者，老年人和妊娠中期的妇女中。在这种情况下，由于药理活性未结合药物的浓度升高，在茶碱的总（结合+未结合）血清茶碱浓度处于治疗范围内（10-20 mcg / mL）时，患者可能显示出毒性迹象。类似地，茶碱结合减少的患者可能具有亚治疗的总药物浓度，而药理活性未结合浓度在治疗范围内。如果仅测量血清茶碱总浓度，则可能导致不必要的增加剂量和潜在的危险剂量。在蛋白结合减少的患者中，未结合的血清茶碱浓度的测量提供了比总血清茶碱浓度的测量更可靠的剂量调整方法。通常，未结合的茶碱浓度应保持在6-12 mcg / mL的范围内。

代谢口服给药后，茶碱未经历任何可测量的首过消除。在超过一岁的成人和儿童中，大约90％的剂量在肝脏中代谢。生物转化通过去甲基化为1-甲基黄嘌呤和3-甲基黄嘌呤并羟基化为1，3-二甲基尿酸而发生。 1-甲基黄嘌呤通过黄嘌呤氧化酶进一步羟基化为1-甲基尿酸。茶碱剂量的约6％被N-甲基化为咖啡因。茶色素P-450 1A2催化茶碱去甲基化成3-甲基黄嘌呤，而细胞色素P-450 2E1和P-450 3A3催化羟化成1,3-二甲基尿酸。去甲基化为1-甲基黄嘌呤似乎是由细胞色素P-450 1A2或密切相关的细胞色素催化的。在新生儿中，N-脱甲基途径不存在，而羟化途径的功能明显不足。这些途径的活性到一岁时逐渐增加到最大水平。

咖啡因和3-甲基黄嘌呤是唯一具有药理活性的茶碱代谢产物。 3-甲基黄嘌呤的茶碱的药理活性约为十分之一，肾功能正常的成年人的血清浓度<1 mcg / mL。在患有终末期肾脏疾病的患者中，3-甲基黄嘌呤可能会积累到接近未代谢茶碱浓度的浓度。无论肾功能如何，成人中通常都无法检测到咖啡因浓度。在新生儿中，咖啡因可能积累到接近未代谢茶碱浓度的浓度，因此发挥药理作用。

茶碱生物转化的N-去甲基化和羟基化途径均受能力限制。由于受试者间茶碱代谢速率的广泛差异，某些患者在茶碱浓度<10 mcg / mL时可能开始非线性消除。由于这种非线性会导致血清茶碱浓度随剂量的变化成比例地变化，因此建议以小幅增加或减少剂量，以达到所需的血清茶碱浓度的变化（请参见剂量和管理表VI）。不可能事先准确地预测患者茶碱代谢的剂量依赖性，但是初始清除率非常高的患者（即稳态血茶碱浓度高于平均剂量时处于较低状态）的患者发生茶碱茶碱变化的可能性最大。浓度随剂量变化而变化。

排泄在新生儿中，大约50％的茶碱剂量不经尿液排泄。在生命的头三个月之后，大约10％的茶碱剂量会以不变的方式排入尿液。其余的尿主要以1,3-二甲基尿酸（35-40％），1-甲基尿酸（20-25％）和3-甲基黄嘌呤（15-20％）排泄到尿中。由于很少的茶碱会在尿中原样排泄，并且由于茶碱的活性代谢物（例如咖啡因，3-甲基黄嘌呤）即使在面对终末期肾脏疾病时也不会积累到临床上的显着水平，因此无需为肾功能不全调整剂量在3个月以上的成人和儿童中。相比之下，新生儿茶碱中大部分的茶碱剂量以未改变的茶碱和咖啡因的形式排泄在尿中，因此需要特别注意降低剂量，并经常监测肾功能下降的新生儿的血清茶碱浓度（请参阅警告）。

稳态下的血清浓度多次服用茶碱后，成人在30 – 65小时（平均40小时）内达到稳态。在稳态下，以6小时为间隔的剂量方案，假设平均茶碱半衰期为8小时，则预期的平均谷浓度约为平均峰值浓度的60％。茶碱清除速度更快的患者，峰谷浓度之间的差异更大。在茶碱清除率较高且半衰期约为4-5小时的患者（例如1至9岁的儿童）中，在6小时的给药间隔内，谷浆中茶碱的浓度可能仅为峰值的30％。在这些患者中，缓释制剂将允许较长的给药间隔（8-12小时），且峰/谷差较小。

特殊人群（平均清除率和半衰期值见表I）

老年茶碱的间隙由平均30％的健康老年人成年（> 60岁）相比，健康年轻成人降低。老年患者需要特别注意降低剂量并经常监测血清茶碱浓度（请参阅警告）。

儿科新生儿茶碱的清除率非常低（请参阅警告）。茶碱清除率在1岁时达到最大值，直到大约9岁时才保持相对恒定，然后在大约16岁时缓慢降低至成人值的约50％，而新生儿中不变的茶碱的肾脏排泄量约占其的50％。剂量，而三个月以上的儿童和成人约为10％。小儿患者需要认真注意剂量的选择和血清茶碱浓度的监测（请参阅警告和用法用量）。

性别茶碱清除率的性别差异相对较小，不太可能具有临床意义。然而，据报道，妇女在月经周期的第20天和怀孕的晚期三个月，茶碱的清除率明显下降。

种族尚未研究因种族引起的茶碱清除率的药代动力学差异。

肾功能不全大于三个月大的儿童和成人的尿液中仅有一小部分，例如约10％的茶碱剂量不变地排泄。由于很少的茶碱会在尿中原样排泄，并且由于茶碱的活性代谢物（例如咖啡因，3-甲基黄嘌呤）即使在面对终末期肾脏疾病时也不会积累到临床上的显着水平，因此无需为肾功能不全调整剂量在3个月以上的成人和儿童中。相反，新生儿的尿液中约有50％的茶碱剂量不变地排泄。对于肾功能下降的新生儿，应特别注意降低剂量并经常监测血清茶碱浓度（请参阅警告）。

肝功能不全（例如肝硬化，急性肝炎，胆汁淤积）的患者，茶碱清除率降低50％或更多。肝功能下降的患者需要特别注意降低剂量并经常监测血清茶碱浓度（请参阅警告）。

充血性心力衰竭（CHF） CHF患者的茶碱清除率降低50％或更多。 CHF患者茶碱清除率的降低程度似乎与心脏病的严重程度直接相关。由于茶碱清除率与肝血流量无关，因此清除率降低似乎是由于肝细胞功能受损而不是灌注减少所致。 CHF患者需要特别注意降低剂量并经常监测血清茶碱浓度（请参阅警告）。

吸烟者烟草和大麻吸烟似乎通过诱导代谢途径来增加茶碱的清除率。与不吸烟的受试者相比，年轻成年吸烟者的茶碱清除率提高了约50％，老年吸烟者的茶碱清除率提高了约80％。被动吸烟也已显示可将茶碱清除率提高多达50％。戒烟一周会导致茶碱清除率降低约40％。戒烟患者需要特别注意降低剂量并经常监测血清茶碱浓度（请参阅警告）。尼古丁胶的使用已显示对茶碱清除率没有影响。

发烧发烧，无论其潜在原因如何，均可降低茶碱的清除率。发烧的程度和持续时间似乎与茶碱清除率的降低程度直接相关。缺乏准确的数据，但可能需要39°C（102°F）的温度至少24小时才能使血清茶碱浓度产生临床上显着的增加。茶碱清除率较快的儿童（即那些需要剂量明显高于平均水平（例如，> 22 mg / kg /天）以在出现发热时达到治疗性血清茶碱浓度的儿童）可能有更大的中毒风险持续发烧期间清除率降低的影响。持续发烧的患者需要注意降低剂量并经常监测血清茶碱浓度（请参阅警告）。

杂
与茶碱清除率降低相关的其他因素包括妊娠晚期，患有多器官功能衰竭的败血症和甲状腺功能低下。具有上述任何一种情况的患者都应特别注意降低剂量并经常监测血清茶碱浓度（请参阅警告）。与茶碱清除率增加相关的其他因素包括甲状腺功能亢进和囊性纤维化。

临床研究：
在慢性哮喘患者中，包括需要吸入皮质类固醇或隔日口服皮质类固醇的重度哮喘患者，许多临床研究表明，茶碱可降低症状的频率和严重程度，包括夜间发作，并减少“按需”吸入的使用beta 2激动剂。茶碱还显示减少短期口服泼尼松的需要，以减轻对哮喘患者的支气管扩张药无反应的气道阻塞加重。

临床研究表明，对于患有慢性阻塞性肺疾病（COPD）的患者，茶碱可减轻呼吸困难，气滞，呼吸作用并改善diaphragm肌的收缩力，而肺功能测量几乎没有改善。

Theo-24的适应症和用法

茶碱适用于治疗与慢性哮喘和其他慢性肺部疾病（如肺气肿和慢性支气管炎）有关的症状和可逆气流阻塞。

禁忌症

对茶碱或产品中其他成分过敏的患者禁用Theo-24。

警告事项

并发疾病：
由于以下情况加重了并发疾病的风险，因此在以下临床情况下的患者应谨慎使用茶碱：
活动性消化性溃疡病
癫痫发作
心脏心律失常（不包括缓慢性心律失常）

降低茶碱清除率的条件
茶碱清除率降低有几种容易确定的原因。如果在存在这些危险因素的情况下不能适当降低每日总剂量，则会发生严重且可能致命的茶碱毒性。必须仔细考虑使用茶碱的益处和风险，以及需要对具有以下风险因素的患者进行血清茶碱浓度的更深入监测：

年龄
新生儿（足月和早产）
小于1岁的儿童
老年人（> 60岁）
并发疾病
急性肺水肿
充血性心力衰竭
肺肺泡
发热; ≥102°F 24小时或更长时间；或更长时期内温度升高幅度较小
甲状腺功能减退
肝病;肝硬化，急性肝炎
<3个月大的婴儿肾功能下降
败血症伴多器官功能衰竭
休克
戒烟

药物相互作用添加抑制茶碱代谢的药物（例如西咪替丁，红霉素，他克林）或停止同时给药以增强茶碱代谢的药物（例如卡马西平，利福平）（请参见预防措施，药物相互作用，表II）。

当出现茶碱毒性的迹象或症状时：
每当接受茶碱的患者出现恶心或呕吐，特别是重复性呕吐，或其他与茶碱毒性相符的体征或症状时（即使可能是其他原因），都应停止服用茶碱，并立即测定血清茶碱浓度。应当指示患者不要继续使用任何会引起不良反应的剂量，并且在症状缓解之前不要继续服用后续剂量，此时医护人员可以指导患者以较低剂量恢复用药（请参阅《剂量和管理》 ，《剂量指南》） ，表VI）。

剂量增加：
在茶碱的剂量增加不应响应于慢性肺病由于茶碱提供了在此情况下几乎没有附加益处吸入β2 -选择性激动剂和全身性施用的皮质类固醇和增加的不良反应的风险的症状的急性加重制成。在应对持续的慢性症状增加剂量之前，应先测量稳态血清茶碱的峰值浓度，以确定增加剂量是否安全。在以低血清浓度为基础增加茶碱剂量之前，医护人员应考虑是否在适当的时间获得了与剂量有关的血样，以及患者是否遵守规定的治疗方案（请参见预防措施，实验室检查） ）。

由于茶碱清除率可能是剂量依赖性的（即稳态血清浓度可能与剂量增加不成比例地增加），因此基于亚治疗性血清浓度测量的剂量增加应该是保守的。通常，限制剂量增加至先前每日总剂量的约25％，将降低血清茶碱浓度意外增加的风险（请参阅剂量和管理，表VI）。

预防措施

一般：
在开始茶碱治疗之前，在增加茶碱剂量之前以及在随访期间，应仔细考虑可能改变茶碱清除率并需要调整剂量的各种相互作用药物和生理状况（请参阅警告）。选择开始治疗的茶碱剂量应低，如果可以接受，则应在一周或更长时间内缓慢增加，最终剂量应通过监测血清茶碱浓度和患者的临床反应来指导（见剂量和管理表V） ）。

监测血清茶碱浓度：
血清茶碱浓度的测量很容易获得，应该用来确定剂量是否合适。具体而言，血清茶碱浓度应按以下方法测量：

1. 当开始治疗以指导滴定后最终剂量调整时。
2. 在增加剂量之前，要确定继续出现症状的患者的血清浓度是否低于治疗水平。
3. 每当出现茶碱毒性的体征或症状时。
4. 每当出现新的疾病，慢性病的恶化或患者治疗方案的改变可能会改变茶碱的清除率（例如，持续> 24小时的发烧> 102°F，肝炎或表II所列药物被添加或已停产）。

为了指导剂量增加，应在预期的血清茶碱浓度达到峰值时采集血样。达到稳态后的12小时（预期的血清茶碱峰值浓度范围为5 – 15 mcg / mL）。对于大多数患者，在服药3天后不会丢失任何剂量，没有添加额外的剂量并且没有以不相等的间隔服用任何剂量，都将达到稳态。谷浓度（即在给药间隔结束时）没有提供更多有用的信息，并且可能导致剂量增加不适当，因为血清茶碱峰值浓度可能是缓释制剂谷浓度的两倍或更多倍。 。如果在给药后十二（12）小时以上或不到十二小时抽取血清样品，则必须谨慎解释结果，因为该浓度可能无法反映峰值浓度。相反，当存在茶碱毒性的体征或症状时，应尽快获取血清样品，并立即进行分析，并将结果立即报告给医疗保健专业人员。在怀疑血清蛋白结合降低的患者中（例如，肝硬化，妊娠中期的妇女），应测量未结合的茶碱浓度并调整剂量以达到6-12 mcg / mL的未结合浓度。

没有特殊技术，茶碱的唾液浓度不能可靠地用于调节剂量。

对实验室测试的影响：
由于其药理作用，茶碱在血清浓度在10-20 mcg / mL范围内时会适度增加血浆葡萄糖（从平均值88 mg％到98 mg％），尿酸（从平均值4 mg / dL）增加至6 mg / dL），游离脂肪酸（平均451 µEq / L至800 µEq / L），总胆固醇（平均140与160 mg / dL），HDL（平均36至50 mg / dL），HDL / LDL比（从0.5到0.7的平均值）和尿液中游离的皮质醇排泄（从44到63 mcg / 24 hr的平均值）。茶碱的血清浓度在10-20 mcg / mL范围内可能还会暂时降低三碘甲状腺素的血清浓度（茶碱前144次，茶后1周131次，茶碱4周后142 ng / dL），这些改变的临床重要性应与茶碱对个体患者的潜在治疗益处进行权衡。

给患者的信息：
应指导患者（或父母/护理人员）在茶碱治疗期间出现恶心，呕吐，持续性头痛，失眠或心跳加快的情况下就医，即使怀疑有其他原因。如果患者出现新的疾病，尤其是伴有持续发烧，经历了慢性疾病的恶化，开始或停止吸烟或大麻的吸毒，或者另外的医疗保健专业人员添加了新的疾病，则应指导患者与他们的医疗保健专业人员联系。新药或中止以前开的药。应告知患者茶碱与多种药物相互作用（见表II）。膳食补充剂圣约翰草（贯叶连翘）不应与茶碱同时服用，因为它可能导致茶碱水平下降。如果患者已经同时服用圣约翰草和茶碱，则应在停止圣约翰草之前咨询其医疗保健专业人员，因为这样做后他们的茶碱浓度可能会升高，从而导致毒性。应该指示患者告知所有参与其护理的医疗保健专业人员他们正在服用茶碱，尤其是在治疗中添加或删除药物时。应指导患者在未事先咨询医护人员的情况下不要改变剂量，给药时间或给药频率。如果错过了剂量，应指示患者在通常安排的时间服用下一次剂量，并且不要试图弥补错过的剂量。

应该指示患者每天早上大约在同一时间服用这种药物，并且不要超过处方剂量。

Patients who require a relatively high dose of theophylline should be informed of important considerations relating to time of drug administration and meal content (see PRECAUTIONS, Drug/Food Interactions ; and DOSAGE AND ADMINISTRATION ).

药物相互作用：

Drug/Drug Interactions Theophylline interacts with a wide variety of drugs. The interaction may be pharmacodynamic, ie, alterations in the therapeutic response to theophylline or another drug or occurrence of adverse effects without a change in serum theophylline concentration. More frequently, however, the interaction is pharmacokinetic, ie, the rate of theophylline clearance is altered by another drug resulting in increased or decreased serum theophylline concentrations. Theophylline only rarely alters the pharmacokinetics of other drugs.

The drugs listed in Table II have the potential to produce clinically significant pharmacodynamic or pharmacokinetic interactions with theophylline. The information in the "Effect " column of Table II assumes that the interacting drug is being added to a steady-state theophylline regimen. If theophylline is being initiated in a patient who is already taking a drug that inhibits theophylline clearance (eg, cimetidine, erythromycin), the dose of theophylline required to achieve a therapeutic serum theophylline concentration will be smaller. Conversely, if theophylline is being initiated in a patient who is already taking a drug that enhances theophylline clearance (eg, rifampin), the dose of theophylline required to achieve a therapeutic serum theophylline concentration will be larger. Discontinuation of a concomitant drug that increases theophylline clearance will result in accumulation of theophylline to potentially toxic levels, unless the theophylline dose is appropriately reduced. Discontinuation of a concomitant drug that inhibits theophylline clearance will result in decreased serum theophylline concentrations, unless the theophylline dose is appropriately increased.

The drugs listed in Table III have either been documented not to interact with theophylline or do not produce a clinically significant interaction (ie, <15% change in theophylline clearance).

The listing of drugs in Table II is current as of June 2004. The listing of drugs in Table III is current as of January 2, 1996. New interactions are continuously being reported for theophylline, especially with new chemical entities. The healthcare professional should not assume that a drug does not interact with theophylline if it is not listed in Table II. Before addition of a newly available drug in a patient receiving theophylline, the package insert of the new drug and/or the medical literature should be consulted to determine if an interaction between the new drug and theophylline has been reported.

Drug/Food Interactions Taking Theo-24 ® less than one hour before a high-fat-content meal, such as 8 oz whole milk, 2 fried eggs, 2 bacon strips, 2 oz hashed brown potatoes, and 2 slices of buttered toast (about 985 calories, including approximately 71 g of fat) may result in a significant increase in peak serum level and in the extent of absorption of theophylline as compared to administration in the