坎地沙坦和氢氯噻嗪片

坎地沙坦和氢氯噻嗪片说明

坎地沙坦Cilexetil和氢氯噻嗪片USP结合了血管紧张素II受体（AT 1型）拮抗剂和利尿剂氢氯噻嗪。

Candesartan cilexetil（一种非肽）在化学上被描述为（±）-1-羟乙基2-乙氧基-1- [ p- （ o -1 H-四唑-5-基苯基）苄基] -7-苯并咪唑羧酸酯，碳酸环己基酯（酯） 。

其经验公式为C 33 H 34 N 6 O 6 ，其结构公式为：

Candesartan cilexetil是白色至类白色粉末，分子量为610.67。它实际上不溶于水，微溶于甲醇。坎地沙坦酯是一种外消旋混合物，在环己氧基氧羰基氧基乙基酯基团处含有一个手性中心。口服给药后，坎地沙坦酯在酯键处进行水解以形成非手性活性药物坎地沙坦。

氢氯噻嗪是6-氯-3,4-二氢-2 H -1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺1,1-二氧化物。它的经验公式为C 7 H 8 ClN 3 O 4 S 2 ，其结构式为：

氢氯噻嗪是一种白色或几乎白色的结晶性粉末，分子量为297.72，微溶于水，但易溶于氢氧化钠溶液。

Candesartan cilexetil和氢氯噻嗪片可以口服三种剂量的candesartan cilexetil和hydrochlorothiazide口服。

Candesartan cilexetil和氢氯噻嗪片包含16 mg或32 mg candesartan cilexetil和12.5 mg或25 mg氢氯噻嗪，可提供以下可用组合：16 mg / 12.5 mg，32 mg / 12.5 mg或32 mg / 25 mg。片剂的非活性成分是羧甲基纤维素钙，羟丙基纤维素，乳糖一水合物，硬脂酸镁，玉米淀粉，聚乙二醇8000和三氧化二铁（黄色）。还向16 mg / 12.5 mg和32 mg / 25 mg片剂中加入氧化铁（红棕色）作为着色剂。

坎地沙坦和氢氯噻嗪片-临床药理学

作用机理

血管紧张素II是在血管紧张素转化酶（ACE，激肽酶II）催化的反应中由血管紧张素I形成的。血管紧张素II是肾素-血管紧张素系统的主要升压剂，其作用包括血管收缩，刺激醛固酮合成和释放，心脏刺激和肾脏对钠的重吸收。坎地沙坦通过选择性地阻断血管紧张素II与AT 1受体在许多组织（例如血管平滑肌和肾上腺）中的结合，来阻断血管紧张素II的血管收缩和醛固酮分泌作用。因此，其作用独立于血管紧张素II的合成途径。

在许多组织中也发现了AT 2受体，但不知道AT 2与心血管稳态有关。坎地沙坦对AT 1受体的亲和力大于对AT 2受体的亲和力（> 10,000倍）。

用ACE抑制剂阻断肾素-血管紧张素系统，该抑制剂抑制血管紧张素I从血管紧张素II的生物合成，被广泛用于治疗高血压。 ACE抑制剂还抑制缓激肽的降解，这也是ACE催化的反应。因为坎地沙坦不抑制ACE（激肽酶II），所以它不影响对缓激肽的反应。尚不清楚这种差异是否具有临床意义。坎地沙坦不结合或阻断已知对心血管调节很重要的其他激素受体或离子通道。

血管紧张素II受体的阻滞抑制了血管紧张素II对肾素分泌的负调节反馈，但是导致的血浆肾素活性增加和血管紧张素II循环水平并未克服坎地沙坦对血压的影响。

氢氯噻嗪是噻嗪利尿剂。噻嗪类药物会影响肾小管的电解质重吸收机制，直接增加钠和氯的排泄量，大约相等。间接地，氢氯噻嗪的利尿作用减少了血浆量，从而导致血浆肾素活性增加，醛固酮分泌增加，尿钾流失增加以及血清钾减少。肾素-醛固酮链接是由血管紧张素II介导的，因此与血管紧张素II受体拮抗剂合用往往会逆转与这些利尿剂有关的钾流失。

噻嗪类药物降压作用的机制尚不清楚。

药代动力学

一般

坎地沙坦Cilexetil

Candesartan cilexetil在从胃肠道吸收到candesartan（一种选择性AT 1亚型血管紧张素II受体拮抗剂）的过程中被酯水解迅速而完全地生物活化。坎地沙坦主要通过尿液和粪便（通过胆汁）排泄。它会通过O-脱乙基化作用转变为无活性代谢产物，从而进行较小的肝代谢。坎地沙坦的消除半衰期约为9小时。在单次和重复给药后，坎地沙坦的药代动力学对于高达32 mg坎地沙坦cilexetil的口服剂量呈线性关系。每天重复一次，坎地沙坦及其无活性代谢物不会在血清中蓄积。

服用坎地沙坦酯后，坎地沙坦的绝对生物利用度估计为15％。片剂摄入后，在3至4小时后达到峰值血清浓度（C max ）。高脂食品不影响坎地沙坦西立替克给药后坎地沙坦的生物利用度。

氢氯噻嗪

当跟踪血浆水平至少24小时后，观察到血浆半衰期在5.6和14.8小时之间变化。

代谢与排泄

坎地沙坦Cilexetil

坎地沙坦的总血浆清除率为0.37 mL / min / kg，肾脏清除率为0.19 mL / min / kg。口服坎地沙坦时，约有26％的剂量原样排泄在尿液中。口服剂量的14 C标记的坎地沙坦cilexetil后，尿液中回收的放射性约占33％，粪便中回收的放射性约占67％。静脉内注射14 C标记的坎地沙坦后，尿液中回收了约59％的放射性，粪便中回收了约36％的放射性。胆汁排泄有助于消除坎地沙坦。

氢氯噻嗪

氢氯噻嗪不被代谢，但被肾脏迅速清除。至少61％的口服剂量在24小时内保持不变。

分配

坎地沙坦Cilexetil

坎地沙坦的分布体积为0.13 L / kg。坎地沙坦与血浆蛋白高度结合（> 99％），并且不穿透红细胞。在坎地沙坦血浆浓度远高于推荐剂量所达到的范围时，蛋白质结合是恒定的。在大鼠中，已证明坎地沙坦（如果有的话）很难穿过血脑屏障。还已经在大鼠中证明坎地沙坦穿过胎盘屏障并分布在胎儿中。

氢氯噻嗪

氢氯噻嗪穿过胎盘，但不穿过血脑屏障，并从母乳中排出。

特殊人群

坎地沙坦酯的药代动力学尚未在<18岁的患者中进行研究。

在老年人（≥65岁）中研究了坎地沙坦的药代动力学。与接受相同剂量的年轻受试者相比，老年人中坎地沙坦的血浆浓度更高（C max约高50％，AUC约80％）。在老年人中，坎地沙坦的药代动力学是线性的，并且在每天一次重复给药后，坎地沙坦及其非活性代谢产物不会积聚在这些受试者的血清中。无需调整初始剂量（请参阅剂量和管理）。

男女受试者坎地沙坦的药代动力学没有差异。

在患有肾功能不全的高血压患者中，坎地沙坦的血清浓度升高。重复给药后，与肾功能正常的患者相比，严重肾功能不全（肌酐清除率<30 mL / min / 1.73m 2 ）的患者的AUC和C max大约增加了一倍。坎地沙坦在接受血液透析的高血压患者中的药代动力学与严重肾功能不全的高血压患者相似。不能通过血液透析去除坎地沙坦。

噻嗪类利尿剂被肾脏清除，终末半衰期为5-15小时。在一项针对肾功能受损（平均肌酐清除率为19 mL / min）的患者的研究中，氢氯噻嗪消除的半衰期延长至21小时（请参见剂量和用法）。

尚无坎地沙坦酯和氢氯噻嗪片在严重肾功能不全（CrCL≤30 mL / min）患者中的安全性和有效性。轻度（CrCL 60-90 mL / min）或中度（CrCL 30-60 mL / min）肾功能不全的患者无需调整剂量。

在单剂量服用16 mg candesartan cilexetil后，将轻度（Child-Pugh A）或中度（Child-Pugh B）肝功能不全的坎地沙坦的药代动力学与匹配的健康志愿者进行了比较。轻度和中度肝功能不全患者中坎地沙坦的AUC分别增加30％和145％。坎地沙坦的C max分别增加了56％和73％。坎地沙坦在严重肝功能损害中的药代动力学尚未研究。对于轻度肝功能不全的患者，建议不调整剂量。在中度肝功能不全的患者中，不建议使用坎地沙坦cilexetil和氢氯噻嗪片，因为不能给予适当的起始剂量8 mg（请参阅剂量和用法）。

监测肝功能受损或进行性肝病的患者，因为体液和电解质平衡的微小改变可能会引起肝昏迷。

药效学

坎地沙坦Cilexetil

坎地沙坦以剂量依赖性方式抑制血管紧张素II输注的升压作用。每天一次服用8 mg坎地沙坦西酯，每周1次给药后，其升压作用在峰值时被抑制约90％，而约50％的抑制作用持续24小时。

在向健康受试者和高血压患者单次和反复给予坎地沙坦西立替康后，血管紧张素I和血管紧张素II的血浆浓度以及血浆肾素活性（PRA）以剂量依赖性方式增加。反复使用坎地沙坦西立替克治疗后，健康受试者的ACE活性未改变。每天一次向健康受试者施用高达16 mg的坎地沙坦西艾克司蒂不影响血浆醛固酮浓度，但是当对高血压患者施用32 mg坎地沙坦西艾克司汀时，醛固酮的血浆浓度降低。尽管坎地沙坦cilexetil对醛固酮分泌有影响，但对血清钾的影响却很小。

在高血压患者的多剂量研究中，包括总胆固醇，甘油三酸酯，葡萄糖或尿酸的血清水平在内的代谢功能没有临床上的显着变化。在一项针对161名非胰岛素依赖型（2型）糖尿病和高血压患者的12周研究中，HbA 1c的水平没有变化。

氢氯噻嗪

口服氢氯噻嗪后，利尿作用在2小时内开始，在约4小时内达到峰值，并持续约6至12小时。

临床试验

坎地沙坦Cilexetil和氢氯噻嗪

在12项涉及4588例患者的对照临床试验中，有5项是双盲，安慰剂对照的，并评估了单一实体与组合的抗高血压作用。这5项试验（持续8至12周）将3037例高血压患者随机分组。剂量范围为每天2至32 mg坎地沙坦西酯，不同剂量的6.25至25 mg氢氯噻嗪。

在16 mg / 12.5 mg和32 mg / 12.5 mg的剂量下，坎地沙坦cilexetil和氢氯噻嗪的组合可导致安慰剂调整后的坐位收缩压和舒张压降低14-18 / 8-11 mm Hg。坎地沙坦cilexetil和氢氯噻嗪32 mg / 25 mg的组合导致安慰剂调整后的坐姿收缩压和舒张压降低了16-19 / 9-11 mm Hg。在坎地沙坦酯和氢氯噻嗪32 mg / 12.5 mg的研究中评估了安慰剂校正的谷峰比，其值为88％。

坎地沙坦西酯和氢氯噻嗪联合用药的大多数降压作用在1至2周内见到，在4周内观察到全部作用。在长达一年的长期研究中，该组合的降血压效果得以维持。不论年龄或性别，其降压作用均相似，在黑人和非黑人患者中，对该组合的总体反应相似。在对照试验中，联合治疗未观察到心率的明显变化。

适应症和用途

Candesartan cilexetil和氢氯噻嗪片适用于治疗高血压，降低血压。降低血压可降低致命和非致命性心血管事件（主要是中风和心肌梗塞）的风险。在许多药理学类别的降压药物的对照试验中已经看到了这些益处，包括该药物主要所属的类别。没有对照试验表明使用坎地沙坦cilexetil和氢氯噻嗪片可降低风险。

高血压的控制应成为全面心血管风险管理的一部分，包括适当地控制血脂，控制糖尿病，抗血栓治疗，戒烟，运动和限制钠摄入量。许多患者需要多种药物才能达到血压目标。有关目标和管理的具体建议，请参见已发布的指南，例如国家高血压教育计划的全国预防，检测，评估和治疗高血压联合委员会（JNC）的指南。

随机对照试验显示，来自各种药理学类别且作用机制不同的多种降压药可降低心血管疾病的发病率和死亡率，可以得出结论，这是降低血压，而不是降低其某些药理特性。药物，这是造成这些好处的主要原因。最大和最一致的心血管结局获益是降低中风风险，但也经常观察到心肌梗塞和心血管死亡率的降低。

收缩压或舒张压升高会增加心血管疾病的风险，而在较高的血压下，每mmHg的绝对危险度增加更大，因此，即使是轻度降低严重的高血压也可以带来实质性的益处。在绝对风险不同的人群中，降低血压带来的相对风险降低是相似的，因此，相对于高血压独立处于较高风险中的患者（例如糖尿病或高脂血症患者），绝对收益更大。受益于更积极的治疗以降低血压目标。

一些抗高血压药对黑人患者的血压影响较小（如单一疗法），许多抗高血压药具有其他批准的适应症和作用（例如，对心绞痛，心力衰竭或糖尿病肾病）。这些考虑因素可以指导治疗的选择。

此固定剂量组合未指定用于初始治疗（请参阅剂量和管理）。

禁忌症

对坎地沙坦，氢氯噻嗪或其他磺胺类药物过敏的患者禁用禁忌坎地沙坦酯和氢氯噻嗪片。

在糖尿病患者中，请勿将阿利吉仑与坎地沙坦cilexetil和氢氯噻嗪片同时使用（请参阅预防措施，药物相互作用）。

尿毒症患者禁忌使用坎地沙坦cilexetil和氢氯噻嗪片。

警告

胎儿毒性

在妊娠的中期和晚期使用药物作用于肾素-血管紧张素系统会降低胎儿的肾功能，并增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率。羊水过少可能与胎儿肺发育不全和骨骼变形有关。潜在的新生儿不良反应包括颅骨发育不全，无尿，低血压，肾功能衰竭和死亡。当检测到怀孕时，应尽快停用坎地沙坦cilexetil和氢氯噻嗪片。这些不良后果通常与妊娠中期和中期使用这些药物有关。多数在妊娠前三个月检查过抗高血压药后检查胎儿异常的流行病学研究并未将影响肾素-血管紧张素系统的药物与其他抗高血压药区分开。孕妇在孕期进行适当的高血压治疗对于优化母亲和胎儿的结局非常重要。

在特殊情况下，除了针对特定患者的影响肾素-血管紧张素系统的药物治疗之外，没有其他适当的替代方法，请告知母亲母亲对胎儿的潜在风险。进行连续超声检查以评估羊膜内环境。如果发现羊水过少，请停用坎地沙坦酯和氢氯噻嗪片，除非它被认为可以挽救母亲的生命。根据怀孕的一周，可能需要进行胎儿检查。但是，患者和医生应该意识到，羊水过少可能要等到胎儿遭受不可逆转的伤害之后才会出现。密切观察有子宫内接触坎地沙坦酯和氢氯噻嗪片的低血压，少尿和高钾血症的婴儿（见预防措施，儿科使用）。

当单独用坎地沙坦西拉克汀或与氢氯噻嗪联用口服治疗怀孕的小鼠，大鼠或兔子时，没有证据表明致畸性或对胚胎-胎儿发育有其他不利影响。对于小鼠，坎地沙坦酯的最大剂量为1000 mg / kg /天（约为每日建议最大人类剂量[MRHD] 1的150倍）。对于大鼠，坎地沙坦酯的最大剂量为100 mg / kg /天（约为MRHD 1的31倍）。对于家兔，坎地沙坦酯的最大剂量为1 mg / kg /天（母体毒性剂量约为MRHD 1的一半）。在每项研究中，都以相同的剂量水平（10毫克/千克/天，分别是小鼠，大鼠和兔子中MRHD 1的4、8和15倍）对氢氯噻嗪进行了测试。在研究中没有证据表明对大鼠或小鼠的胎儿或胚胎有伤害，在该研究中，分别以高达1000和3000 mg / kg / day的剂量单独对怀孕的大鼠或小鼠施用氢氯噻嗪。

噻嗪类药物穿过胎盘屏障并出现在脐带血中。成人有胎儿或新生儿黄疸，血小板减少和其他不良反应的风险。

1个

根据身体表面积比较剂量。坎地沙坦酯的MRHD为32毫克，氢氯噻嗪为12.5毫克。

低血压

坎地沙坦cilexetil和氢氯噻嗪片可引起症状性低血压。有症状的低血压最可能发生在由于长期利尿剂治疗，饮食限盐，透析，腹泻或呕吐而导致体积和/或盐分减少的患者中。有症状性低血压的患者可能需要暂时减少坎地沙坦酯和氢氯噻嗪片的剂量或补充体积。在开始使用坎地沙坦西拉克汀和氢氯噻嗪片治疗之前，应纠正体积和/或盐分消耗。

对于有心力衰竭的患者，坎地沙坦西酯和氢氯噻嗪片可能会导致血压过低，从而导致尿少，氮质血症，并（很少）导致急性肾功能衰竭和死亡（请参阅警告，肾功能受损）。对于此类患者，应在密切的医疗监督下开始使用坎地沙坦cilexetil和氢氯噻嗪片治疗；在治疗的前2周以及坎地沙坦或利尿剂的剂量增加时，应密切随访。

肾功能受损

定期监测接受坎地沙坦cilexetil和氢氯噻嗪片治疗的患者的肾功能。抑制肾素-血管紧张素系统的药物和利尿剂可引起包括急性肾功能衰竭在内的肾功能变化。肾功能可能部分取决于肾素-血管紧张素系统活性的患者（例如，患有肾动脉狭窄，慢性肾脏疾病，严重心力衰竭或体力消耗不足的患者）可能会出现少尿，进行性氮质血症，坎地沙坦酯和氢氯噻嗪片引起的急性或肾功能衰竭。对于坎地沙坦酯和氢氯噻嗪片肾功能出现临床显着下降的患者，应考虑停止或终止治疗。

钾异常

抑制肾素-血管紧张素系统的药物可引起高钾血症。氢氯噻嗪可引起低血钾和低钠血症。低镁血症可导致低钾血症，尽管补充了钾，但似乎难以治疗。定期监测血清电解质。

在各种剂量的坎地沙坦西酯和氢氯噻嗪的临床试验中，发生低钾血症（血清钾<3.5 mEq / L）的高血压患者的发生率为2.5％，而安慰剂为2.1％；高钾血症（血清钾> 5.7 mEq / L）的发生率为0.4％，而安慰剂为1.0％。没有接受坎地沙坦酯和氢氯噻嗪片16 mg / 12.5 mg或32 mg / 12.5 mg的患者因血钾增加或减少而停药。

急性近视和继发性闭角型青光眼

氢氯噻嗪（一种磺酰胺）可引起特异反应，导致急性短暂性近视和急性闭角型青光眼。症状包括视力下降或眼痛的急性发作，通常在药物启动后数小时至数周内发生。未经治疗的急性闭角型青光眼可导致永久性视力丧失。主要治疗方法是尽快终止氢氯噻嗪。如果眼内压保持不受控制，可能需要考虑及时的医学或外科治疗。发生急性闭角型青光眼的危险因素可能包括磺酰胺或青霉素过敏史。

过敏反应

对氢氯噻嗪的超敏反应可能发生在有或没有过敏或支气管哮喘病史的患者中，但在有此类病史的患者中更可能发生。

预防措施

代谢紊乱

氢氯噻嗪可能会改变葡萄糖耐量，并升高血清胆固醇和甘油三酸酯的水平。

氢氯噻嗪可能会由于尿酸清除率降低而提高血清尿酸水平，并可能导致或加剧高尿酸血症，并在易感患者中引起痛风。

噻嗪类药物可减少尿钙排泄，并可能引起血清钙升高。高钙血症患者应避免使用坎地沙坦cilexetil和氢氯噻嗪片。

系统性红斑狼疮

据报道，噻嗪类利尿剂可导致全身性红斑狼疮恶化或活化。

给患者的信息

怀孕

应告知育龄女性患者在怀孕期间接触坎地沙坦西艾克司和氢氯噻嗪片的后果。与计划怀孕的妇女讨论治疗方案。应要求患者尽快向医生报告怀孕情况。

有症状的低血压

告诉接受坎地沙坦cilexetil和氢氯噻嗪片的患者可能会出现头昏眼花，尤其是在治疗的头几天，并且应报告给处方医生。告诉患者，如果发生晕厥，请停用坎地沙坦cilexetil和氢氯噻嗪片，直到咨询医生为止。

告诉所有患者液体摄入不足，出汗过多，腹泻或呕吐会导致血压过度下降，并伴有头昏眼花和晕厥的同样后果。

高钾血症

告诉接受坎地沙坦cilexetil和氢氯噻嗪片的患者不要使用钾补充剂，含钾的盐替代品或其他可能增加血清钾水平的药物，而无需咨询医师。

非黑色素瘤皮肤癌

指导服用氢氯噻嗪的患者保护皮肤免受阳光照射，并定期进行皮肤癌筛查。

药物相互作用

由于坎地沙坦不会被细胞色素P450系统显着代谢，并且在治疗浓度下对P450酶没有影响，因此无法预期会与抑制或被这些酶代谢的药物发生相互作用。

坎地沙坦Cilexetil和氢氯噻嗪共有的相互作用

非甾体类抗炎药，包括选择性环氧合酶2抑制剂（COX-2抑制剂）

对于年老，体量减少（包括利尿剂治疗）或肾功能不全的患者，将NSAIDs（包括选择性COX-2抑制剂）与血管紧张素II受体拮抗剂（包括坎地沙坦）并用可能会导致肾功能，包括可能的急性肾衰竭。这些影响通常是可逆的。定期监测接受坎地沙坦和NSAID治疗的患者的肾功能。

包括坎地沙坦的血管紧张素II受体拮抗剂的抗高血压作用可能会被包括选择性COX-2抑制剂在内的NSAID减弱。

锂

据报道，在将锂与血管紧张素II受体拮抗剂或氢氯噻嗪并用时，血清锂浓度和锂毒性会增加。伴随使用期间监测血清锂水平。

与Candesartan Cilexetil的相互作用

肾素-血管紧张素系统（RAS）的双重阻断

与单一疗法相比，用血管紧张素受体阻滞剂，ACEI抑制剂或阿利吉仑双重阻断RAS与低血压，高钾血症和肾功能变化（包括急性肾衰竭）的风险增加有关。使用坎地沙坦酯和氢氯噻嗪片以及其他影响RAS的药物密切监测患者的血压，肾功能和电解质。

坎地沙坦cilexetil和氢氯噻嗪片与省钾利尿剂，钾补充剂，含钾盐替代品或其他提高血清钾水平的药物合用可能导致高钾血症。监测此类患者的血钾。

在糖尿病患者中，请勿将阿利吉仑与坎地沙坦西酯和氢氯噻嗪片同时使用。在肾功能不全（GFR <60 mL / min）的患者中，避免将阿利吉仑与坎地沙坦西拉替尼和氢氯噻嗪片一起使用（参见禁忌症）。

与氢氯噻嗪的相互作用

酒精，巴比妥类药物或麻醉药-可能会发生体位性低血压增强。

抗糖尿病药（口服药物和胰岛素）-可能需要调整抗糖尿病药的剂量。

二氮嗪-噻嗪类药物可增强二氮嗪的高血糖作用。

离子交换树脂-单一剂量的胆甾醇胺或胆甾醇树脂结合氢氯噻嗪并分别降低其从胃肠道的吸收率高达85％和43％。错开氢氯噻嗪和离子交换树脂的剂量，使氢氯噻嗪至少在树脂施用前4小时或之后4-6小时施用。

非去极化的骨骼肌松弛剂（例如，微管尿素）-可能会增加对咖喱衍生物等肌肉松弛剂的反应性。

洋地黄-噻嗪类所致的低钾血症或低镁血症可能会导致地高辛中毒。

去甲肾上腺素–噻嗪类药物可能会降低对去甲肾上腺素的动脉反应性，但不足以阻止升压药用于治疗。

类固醇或促肾上腺皮质激素–在同时使用类固醇或促肾上腺皮质激素（ACTH）时可能会发生低钾血症。

细胞毒性产品–噻嗪类药物可能会减少细胞毒性药物产品（例如环磷酰胺，甲氨蝶呤）的肾脏排泄，并增强其骨髓抑制作用。

环孢菌素-与环孢菌素同时治疗可能会增加高尿酸血症和痛风型并发症的风险。

致癌，诱变，生育力受损

坎地沙坦酯与氢氯噻嗪联用尚无致癌性研究。当分别以高达100和1000 mg / kg / day的剂量对小鼠和大鼠口服长达104周的坎地沙坦cilexetil时，没有致癌性的证据。大鼠通过管饲方式接受药物，而小鼠通过饮食方式接受药物。这些（最大耐受）剂量的坎地沙坦cilexetil使全身暴露于坎地沙坦（AUCs），在小鼠中，在每日建议最大人类剂量（32 mg ）。在国家毒理学计划（NTP）的主持下对小鼠和大鼠进行的为期两年的喂养研究未发现证据表明氢氯噻嗪对雌性小鼠（剂量约600 mg / kg / day）或雄性有致癌潜力和雌性大鼠（剂量最高约100 mg / kg /天）。但是，NTP发现雄性小鼠肝癌的模棱两可的证据。

坎地沙坦酯或坎地沙坦（活性代谢物），与氢氯噻嗪的组合，体外测试的正面在中国仓鼠肺（CHL）的染色体畸变试验和小鼠淋巴瘤致突变性试验。 Candesartan cilexetil / hydrochlorothiazide组合测试对细菌的致突变性（Ames测试），大鼠肝脏中的计划外DNA合成，大鼠骨髓中的染色体畸变以及小鼠骨髓中的微核呈阴性。

在体外CHL染色体畸变分析中，坎地沙坦及其O-去乙基代谢产物的基因毒性均为阳性。在Ames微生物诱变测定或体外小鼠淋巴瘤细胞测定中，两种化合物均未检测出阳性。坎地沙坦（但不是其O-去乙基代谢产物）也在小鼠微核试验中进行了体内评估，并在中国仓鼠卵巢（CHO）基因突变试验中进行了体外评估，在两种情况下均阴性。 Candesartan cilexetil在Ames试验，体外小鼠淋巴瘤细胞试验，体内大鼠肝细胞非计划DNA合成试验和体内小鼠微核试验中进行了评估，结果均为阴性。未在CHL染色体畸变或CHO基因突变分析中评估Candesartan cilexetil。

当单独测试氢氯噻嗪时，在CHO姐妹染色单体交换（致死性）和小鼠淋巴瘤细胞（致突变性）测定以及构巢曲霉的非分离测定中，均获得了体外阳性结果。氢氯噻嗪是不是在体外遗传毒性在Ames试验中为点突变和CHO试验染色体畸变，或在体内在使用小鼠生殖细胞的染色体，中国仓鼠骨髓染色体测定，和果蝇性连锁隐性致死性状基因。

坎地沙坦酯和氢氯噻嗪的联合用药未进行生育力研究。雄性和雌性大鼠口服最高剂量为300 mg candesartan cilexetil / kg / day（以人体表面积为基础的每日最大人类剂量32 mg的83倍），对生育能力和生殖性能的影响不受影响。在研究中，氢氯噻嗪对雌雄同体的小鼠和大鼠的生育能力没有不利影响，在这些研究中，这些物种通过饮食，分别在受孕前和整个妊娠期分别暴露于高达100和4 mg / kg的剂量。

护理母亲

尚不知道坎地沙坦是否会在人乳中排泄，但已证明坎地沙坦存在于大鼠乳汁中。噻嗪类药物出现在人乳中。由于可能会对哺乳婴儿产生不利影响，因此应考虑该药物对母亲的重要性，决定是否停止护理或停止该药物。

儿科用

有子宫内坎地沙坦酯和氢氯噻嗪片暴露史的新生儿：

如果发生少尿或低血压，请直接注意支持血压和肾灌注。作为逆转低血压和/或替代功能紊乱的肾功能的手段，可能需要进行换血或透析。

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

不良反应

坎地沙坦Cilexetil和氢氯噻嗪

Candesartan cilexetil和氢氯噻嗪片已在2800多名接受高血压治疗的患者中进行了安全性评估。对这些患者中的750例进行了至少六个月的研究，对500例患者进行了至少一年的治疗。不良经历通常是温和和短暂的，仅很少需要中断治疗。 Candesartan cilexetil和氢氯噻嗪片报道的不良事件的总发生率与安慰剂相当。不良经历的总发生频率与剂量，年龄，性别或种族无关。

在安慰剂对照试验中，包括1089例接受坎地沙坦西酯（剂量为2-32 mg）和氢氯噻嗪（剂量为6.25-25 mg）各种组合治疗的患者和592例接受安慰剂治疗的患者，不良事件（无论是否归因于治疗）在使用坎地沙坦西酯和氢氯噻嗪片治疗的患者中，发生率超过2％，坎地沙坦西酯和氢氯噻嗪片的发生率高于安慰剂：呼吸系统疾病：上呼吸道感染（3.6％vs 3.0％）；整体身体：背部疼痛（3.3％对2.4％）；类流感症状（2.5％比1.9％）；中枢/周围神经系统：头晕（2.9％比1.2％）。

上市后经验

坎地沙坦酯在上市后的经验中很少有以下报道：

消化系统：肝功能异常和肝炎。

血液学：中性粒细胞减少，白细胞减少和粒细胞缺乏症。

免疫学的：血管性水肿

代谢和营养失调：高钾血症，低钠血症。

呼吸系统疾病：咳嗽

皮肤和附件疾病：瘙痒，皮疹和荨麻疹。

接受血管紧张素II受体阻滞剂的患者很少有横纹肌溶解报告。

氢氯噻嗪

下面列出了与氢氯噻嗪有关的其他不良经历，无论是否有因果关系：

胃肠道：胰腺炎，黄疸（肝内胆汁淤积性黄疸）、,骨腺炎，痉挛，便秘，胃刺激性，厌食

血液学：再生障碍性贫血，粒细胞缺乏症，白细胞减少症，溶血性贫血，血小板减少症

过敏反应：过敏反应，坏死性血管炎（血管炎和皮肤血管炎），呼吸窘迫，包括肺炎和肺水肿，光敏性，荨麻疹，紫癜

肌肉骨骼：肌肉痉挛

非黑色素瘤皮肤癌：氢氯噻嗪与非黑色素瘤皮肤癌的风险增加有关。在Sentinel系统中进行的一项研究中，鳞状细胞癌（SCC）和服用大剂量累积剂量的白人患者的患病风险增加。在整个人群中，SCC的风险增加每年大约每16,000名患者增加1例病例，对于累积剂量≥50,000 mg的白人患者，每年每6700名患者大约增加1个SCC病例。

皮肤：包括史蒂文斯-约翰逊综合征在内的多形性红斑，包括毒性表皮坏死症在内的剥脱性皮炎，脱发

特殊感官：短暂性视力模糊，黄腐病

泌尿生殖器：阳imp

过量

坎地沙坦Cilexetil和氢氯噻嗪

在小鼠，大鼠和狗中，口服坎地沙坦西酯最高剂量为2000 mg / kg，或在大鼠口服地坎地沙坦西酯剂量最高为2000 mg / kg的情况下，在急性毒性研究中未观察到致死性/ kg氢氯噻嗪。 In mice given single oral doses of the primary metabolite, candesartan, the minimum lethal dose was greater than 1000 mg/kg but less than 2000 mg/kg.

Limited data are available in regard to overdosage with candesartan cilexetil in humans. The most likely manifestations of overdosage with candesartan cilexetil would be hypotension, dizziness, and tachycardia;心动过缓可能由副交感神经（迷走神经）刺激引起。如果出现症状性低血压，应开始支持治疗。 For hydrochlorothiazide, the most common signs and symptoms observed are those caused by electrolyte depletion (hypokalemia, hypochloremia, hyponatremia) and dehydration resulting from excessive diuresis.如果还进行了洋地黄的治疗，则低钾血症可能会加剧心律不齐。

Candesartan cannot be removed by hemodialysis.尚未确定通过血液透析去除氢氯噻嗪的程度。

治疗

To obtain up-to-date information about the treatment of overdose, consult your Regional Poison Control Center. Telephone numbers of certified poison control centers are listed in the Physicians' Desk Reference (PDR) . In managing overdose, consider the possibilities of multiple-drug overdoses, drug-drug interactions, and altered pharmacokinetics in your patient.

Candesartan and Hydrochlorothiazide Tablets Dosage and Administration

The usual recommended starting dose of candesartan cilexetil is 16 mg once daily when it is used as monotherapy in patients who are not volume depleted. Candesartan cilexetil tablets can be administered once or twice daily with total daily doses ranging from 8 mg to 32 mg. Patients requiring further reduction in blood pressure should be titrated to 32 mg. Doses larger than 32 mg do not appear to have a greater blood pressure lowering effect.

Hydrochlorothiazide is effective in doses of 12.5 to 50 mg once daily.

Use in Renal Impairment: Dosing recommendations for candesartan cilexetil and hydrochlorothiazide tablets in patients with creatinine clearance < 30 mg/min cannot be provided (see SPECIAL POPULATIONS, Renal Insufficiency).

Use in moderate to severe Hepatic Impairment: Candesartan cilexetil and hydrochlorothiazide tablets are not recommended for initiation because the appropriate starting dose, 8 mg, cannot be given (see SPECIAL POPULATIONS, Hepatic Insufficiency).

Replacement Therapy: The combination may be substituted for the titrated components.

Dose Titration by Clinical Effect: A patient whose blood pressure is not controlled on 25 mg of hydrochlorothiazide once daily can expect an incremental effect from candesartan cilexetil and hydrochlorothiazide tablets 16 mg/12.5 mg. A patient whose blood pressure is controlled on 25 mg of hydrochlorothiazide but is experiencing decreases in serum potassium can expect the same or incremental blood pressure effects from candesartan cilexetil and hydrochlorothiazide tablets 16 mg/12.5 mg and serum potassium may improve.

A patient whose blood pressure is not controlled on 32 mg of candesartan cilexetil tablets can expect incremental blood pressure effects from candesartan cilexetil and hydrochlorothiazide tablets 32 mg/12.5 mg and then 32 mg/25 mg. The maximal antihypertensive effect of any dose of candesartan cilexetil and hydrochlorothiazide tablets can be expected within 4 weeks of initiating that dose.

Candesartan cilexetil and hydrochlorothiazide tablets may be administered with other antihypertensive agents.

Candesartan cilexetil and hydrochlorothiazide tablets may be administered with or without food.

How is Candesartan and Hydrochlorothiazide Tablets Supplied

Candesartan Cilexetil and Hydrochlorothiazide Tablets USP, 16 mg/12.5 mg are peach, oval, biconvex, non-film-coated tablets, scored on both sides and coded with ACS on one side. They are supplied in bottles of 90 tablets (NDC 62559-660-90).

Candesartan Cilexetil and Hydrochlorothiazide Tablets USP, 32 mg/12.5 mg are yellow, oval, biconvex, non-film-coated tablets, scored on both sides and coded with ACJ on one side. They are supplied in bottles of 90 tablets (NDC 62559-661-90).

Candesartan Cilexetil and Hydrochlorothiazide Tablets USP, 32 mg/25 mg are pink, oval, biconvex, non-film-coated tablets, scored on both sides and coded with ACD on one side. They are supplied in bottles of 90 tablets (NDC 62559-662-90).

存储：

存放在20°至25°C（68°至77°F）; excursions permitted at 15° to 30°C (59° to 86°F) [see USP Controlled Room Temperature].保持容器密闭。

Manufactured under the license from Takeda Pharmaceutical Company, Ltd.

由制造：
AstraZeneca AB, SE-151 85
Södertälje, Sweden

发行人：
ANI Pharmaceuticals，Inc.
博德特，MN 56623

10118 Rev 05/20

PRINCIPAL DISPLAY PANEL – 16 mg/12.5 mg

NDC 62559-660-90
Candesartan Cilexetil and Hydrochlorothiazide Tablets USP
16 mg/12.5 mg
仅Rx
90 Tablets

PRINCIPAL DISPLAY PANEL – 32 mg/12.5 mg

NDC 62559-661-90
Candesartan Cilexetil and Hydrochlorothiazide Tablets USP
32 mg/12.5 mg
仅Rx
90 Tablets

PRINCIPAL DISPLAY PANEL – 32 mg/25 mg

NDC 62559-662-90
Candesartan Cilexetil and Hydrochlorothiazide Tablets USP
32 mg/25 mg
仅Rx
90 Tablets

对于消费者

适用于坎地沙坦/氢氯噻嗪：口服片剂

需要立即就医的副作用

坎地沙坦/氢氯噻嗪及其所需的作用可能会引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用坎地沙坦/氢氯噻嗪时，如果有下列任何副作用，请立即咨询医生：

不常见

• 咳嗽
• 头晕
• 口干
• 发热
• 口渴
• 心律不齐
• 头昏眼花
• 肌肉痉挛
• 恶心
• 咽喉痛
• 不寻常的疲倦
• 呕吐
• 弱脉冲
• 弱点

罕见

• 手臂痛
• 胸痛
• 胸部紧迫感
• 快速或不规则心跳
• 大型，蜂巢状，如面部，眼睑，嘴唇，舌头，喉咙，手，腿，脚或性器官肿胀
• 气促

不需要立即就医的副作用

坎地沙坦/氢氯噻嗪可能会产生某些副作用，通常不需要医治。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

不常见

• 背疼
• 腹泻
• 头痛
• 关节痛
• 食欲不振
• 肌肉酸痛
• 流鼻涕
• 打喷嚏
• 出汗
• 睡眠困难

对于医疗保健专业人员

适用于坎地沙坦/氢氯噻嗪：口服片剂

呼吸道

常见（1％至10％）：上呼吸道感染，呼吸道感染，支气管炎，咽炎，鼻窦炎，鼻咽炎，咳嗽

坎地沙坦：

未报告频率：咳嗽，鼻炎

氢氯噻嗪：

未报告频率：肺炎，肺水肿^[参考]

新陈代谢

常见（1％至10％）：低钾血症，血脂异常

罕见（0.1％至1％）：高钾血症

坎地沙坦：

非常罕见（少于0.01％）：低钠血症，高钾血症

氢氯噻嗪：

未报告频率：厌食，食欲不振，高血糖，高尿酸血症，低钠血症，低钾血症，胆固醇升高，甘油三酸酯升高^[参考]

胃肠道

常见（1％至10％）：腹痛，恶心

罕见（0.1％至1％）：呕吐

坎地沙坦：

未报告频率：腹泻

氢氯噻嗪：

未报告频率：胃刺激，腹泻，便秘

上市后报告：涎腺炎，绞痛^[参考]

其他

常见（1％至10％）：流感样症状，造成伤害

未报告频率：疲劳

坎地沙坦：

未报告频率：周围水肿

氢氯噻嗪：

未报告频率：发烧，无力，眩晕^[参考]

神经系统

常见（1％至10％）：头晕，头痛

坎地沙坦：

上市后报告：嗜睡

氢氯噻嗪：

未报告频率：头昏眼花，感觉异常^[参考]

心血管的

常见（1％至10％）：心动过速

罕见（0.1％至1％）：房室传导阻滞

坎地沙坦：

上市后报告：心Pal

氢氯噻嗪：

未报告频率：血管炎，体位性低血压，心律不齐^[参考]

肌肉骨骼

常见（1％至10％）：背痛

上市后报告：肌痛

坎地沙坦：

上市后报告：横纹肌溶解

氢氯噻嗪：

未报告频率：肌肉痉挛^[参考]

泌尿生殖

常见（1％至10％）：尿路感染

氢氯噻嗪：

未报告频率：糖尿

上市后报告：无能^[参考]

皮肤科

坎地沙坦：

非常罕见（少于0.01％）：血管性水肿，荨麻疹，瘙痒，皮疹

氢氯噻嗪：

未报告频率：光敏反应，皮疹，皮肤性红斑狼疮样反应，皮肤性红斑狼疮再激活，荨麻疹，皮肤血管炎，毒性表皮坏死

上市后报道：紫癜，多形性红斑，史蒂文斯-约翰逊综合征，剥脱性皮炎，脱发^[参考]

血液学

坎地沙坦：

非常罕见（少于0.01％）：白细胞减少症，中性粒细胞减少症，粒细胞缺乏症

氢氯噻嗪：

未报告频率：白细胞减少症，中性粒细胞减少症，粒细胞缺乏症，血小板减少症，再生障碍性贫血，溶血性贫血，骨髓抑制^[参考]

肝的

坎地沙坦：

非常罕见（少于0.01％）：肝酶增加，肝功能异常，肝炎

氢氯噻嗪：

未报告频率：肝内胆汁淤积性黄疸，胰腺炎^[参考]

肾的

坎地沙坦：

非常罕见（少于0.01％）：肾功能不全，肾衰竭

氢氯噻嗪：

未报告频率：BUN升高，血清肌酐升高，肾功能不全，间质性肾炎^[参考]

精神科

坎地沙坦：

售后报告：躁动，焦虑，抑郁，失眠，神经质，睡眠障碍，噩梦

氢氯噻嗪：

未报告频率：躁动，睡眠障碍，抑郁^[参考]

眼科

氢氯噻嗪：

频率未报告：暂时性视力模糊，急性近视，急性闭角型青光眼，黄褐斑^[参考]

免疫学的

氢氯噻嗪：

未报告频率：过敏反应^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

成年人通常的高血压剂量

坎地沙坦16到32 mg氢氯噻嗪每天12.5到50 mg口服，分1到2剂

评论：
-对于未消瘦的患者，坎地沙坦的推荐起始剂量为每天口服一次16 mg，当用于单药治疗时；大于32毫克的剂量似乎没有更大的降血压作用。
-坎地沙坦32 mg的血压无法控制的患者可以预期坎地沙坦32 mg-氢氯噻嗪12.5 mg会产生递增的作用
-氢氯噻嗪25 mg无法控制血压的患者，坎地沙坦16 mg-氢氯噻嗪12.5 mg可能会产生增量作用；血压控制在25毫克氢氯噻嗪但血压下降的患者可以预期坎地沙坦16毫克-氢氯噻嗪12.5毫克具有相同或递增的血压作用，血清钾可能会改善。
-在开始治疗后的4周内可以达到最大的降压效果。

肾脏剂量调整

轻至中度肾功能不全（CrCl 30至90 mL / min）：不建议调整
严重肾功能不全（CrCl 30 mL / min或更小）：安全性和有效性尚未确立

肝剂量调整

轻度肝功能不全（Child-Pugh A）：不建议调整
中度至严重肝功能障碍（Child-Pugh B和C）：由于商业上无法获得的剂量，不建议开始使用

预防措施

美国盒装警告：
-毒性：如果检测到怀孕，请尽快停药。直接作用于肾素血管紧张素系统（RAS）的药物可能导致发育中的胎儿受伤甚至死亡。

未确定18岁以下患者的安全性和疗效。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

透析

数据不可用

其他的建议

给药建议：进食或不进食都可以进食。

概况：黑人和非黑人患者对该药的总体反应相似。

监控：
-定期监测血清电解质和肾功能。
-在使用坎地沙坦或利尿剂的剂量增加后的头2周内，密切监测充血性心力衰竭患者。
-监测肝功能受损的患者，因为体液和电解质平衡的微小改变可能会引起肝昏迷。

患者建议：
-应告知育龄女性在怀孕期间接触该药物的后果；请这些患者尽快报告妊娠。
-鼓励患者报告在治疗开始期间可能出现的任何头昏眼花的情况，并停止服用该药物，直到晕厥发生时咨询医生。
-脱水可能导致血压过度降低；如果患者出汗过多，呕吐或腹泻，请告知患者与他们的医疗保健提供者联系。