1.适应症和用途

Casodex每天50毫克，可与黄体生成激素释放激素（LHRH）类似物联合治疗前列腺D 2期转移性癌。

不允许每天150 mg的Casodex单独使用或与其他治疗方法一起使用[请参阅临床研究（14.2） ]。

2.剂量和给药

。推荐剂量和时间表

Casodex疗法与LHRH类似物联合使用的建议剂量是每天一次（早晨或晚上）一次50毫克片剂，含或不含食物。建议每天在同一时间服用Casodex。 Casodex的治疗应与LHRH类似物的治疗同时开始。如果错过了一定剂量的Casodex，请在预定时间服用下一个剂量。不要服用错过的剂量，也不要将下一个剂量加倍。

。肾功能不全的剂量调整

肾功能不全的患者无需调整剂量[见在特定人群中使用（8.7） ] 。

。肝功能不全的剂量调整

轻度至中度肝功能不全的患者无需调整剂量。在严重肝功能不全（n = 4）患者中，比卡鲁胺活性对映体的半衰期（正常和受损患者分别为5.9和10.4天）增加了76％，无需调整剂量[请参见在特定人群中使用（8.6） ] 。

3.剂量形式和强度

（比卡鲁胺）50毫克口服片剂。

4.禁忌症

Casodex禁忌症：

•

过敏症

Casodex禁止用于任何对药物或任何片剂成分有超敏反应的患者。已有过敏反应，包括血管神经性水肿和荨麻疹。

•

女装

Casodex没有针对女性的适应症，因此不应在该人群中使用。

•

怀孕

当给孕妇服用时，Casodex可能会造成胎儿伤害[请参见在特定人群中使用（8.1） ] 。

5.警告和注意事项

。肝炎

据报道，由于使用严重的肝损伤（肝功能衰竭）而导致死亡或住院的情况与Casodex的使用有关。这些报告中的肝毒性一般发生在治疗的前三至四个月内。在对照临床试验中，大约1％的Casodex患者发生肝炎或肝酶显着增加，导致药物停用。

在开始使用Casodex治疗之前，应在开始的头四个月中定期测量血清转氨酶水平，此后定期测量。如果出现表明肝功能障碍的临床症状或体征（例如，恶心，呕吐，腹痛，疲劳，厌食，“流感样”症状，尿液变深，黄疸或右上腹压痛），请检查血清转氨酶，尤其是血清ALT，应立即测量。如果任何时候患者出现黄疸，或者其ALT升高至正常上限的两倍以上，则应立即停用Casodex，并密切随访肝功能。

。出血同时使用香豆素抗凝剂

在上市后的环境中，有报道称，以前对香豆素类抗凝剂稳定的患者，在引入Casodex后，凝血酶原时间（PT）和国际标准化比率（INR）天数延长至数周。一些患者有严重出血，包括颅内，腹膜后和胃肠道出血，需要输血和/或服用维生素K。密切监测PT / INR，并根据需要调整抗凝剂的剂量[见药物相互作用（7）和不良反应（6.2） ]。

。男性乳房发育和乳房疼痛

在接受LHRH激动剂的男性中观察到葡萄糖耐量降低。在患有糖尿病的患者中，这可能表现为糖尿病或血糖控制丧失。因此，应考虑监测接受Casodex并结合LHRH激动剂的患者的血糖。

。葡萄糖耐量
在接受LHRH激动剂的男性中观察到葡萄糖耐量降低。在已有糖尿病的人群中，这可能表现为糖尿病或血糖控制丧失。因此，应考虑监测接受Casodex并结合LHRH激动剂的患者的血糖。

。实验室测试

定期评估血清前列腺特异性抗原（PSA）可能有助于监测患者的反应。如果在Casodex治疗期间PSA水平升高，则应评估患者的临床进展。对于具有客观疾病进展并伴有PSA升高的患者，可以考虑在继续LHRH类似物的同时进行无治疗期的抗雄激素治疗。

6.不良反应

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

。临床试验经验

在接受Casodex和LHRH类似物治疗的晚期前列腺癌患者中，最常见的不良反应是潮热（53％）。

在一项多中心，双盲，对照的临床试验中，将Casodex 50 mg每天一次与flutamide 250 mg每天三次，分别与LHRH类似物组合使用，比较以下不良反应的发生率是5％以上因果关系的报道。

在Casodex-LHRH类似物治疗组中报告的其他不良反应（大于或等于2％，但小于5％）按人体系统在下面列出，并且按照因果关系在每个人体系统中以频率递减的顺序列出。

身体整体：肿瘤；颈部疼痛;发热;寒意;败血症;疝;囊肿

心血管疾病：心绞痛；充血性心力衰竭；心肌梗塞;心脏骤停;冠状动脉疾病；昏厥

消化系统： Melena；直肠出血；口干;吞咽困难;胃肠道疾病；牙周脓肿；胃肠道癌

代谢和营养：水肿； BUN增加；肌酐增加；脱水痛风;高胆固醇血症

肌肉骨骼：肌痛；腿抽筋

神经紧张：肌张力亢进；混乱;嗜睡;性欲减退；神经病;紧张

呼吸系统：肺部疾病；哮喘;鼻出血；鼻窦炎

皮肤及附件：皮肤干燥；脱发;瘙痒;带状疱疹;皮肤癌;皮肤病

特殊感官：指定白内障

泌尿生殖系统：排尿困难；尿急肾积水;泌尿道疾病

实验室测试值异常：

实验室异常包括：AST，ALT，胆红素，BUN和肌酐升高；在Casodex-LHRH类似物治疗和flutamide-LHRH类似物治疗的患者中都有血红蛋白和白细胞计数降低的报道。

。上市后经验

在批准使用Casodex后发现了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

呼吸系统疾病：间质性肺疾病（某些致命），包括间质性肺炎和肺纤维化，通常剂量大于50 mg。

出血：由于香豆素抗凝剂和Casodex之间的相互作用，PT / INR升高。报告严重出血。 [请参阅警告和注意事项（5.2） ]

皮肤和皮下组织疾病：光敏性

7.药物相互作用

临床研究尚未显示比卡鲁胺和LHRH类似物（戈舍瑞林或亮丙瑞林）之间没有任何药物相互作用。没有证据表明比卡鲁胺可诱导肝酶。

体外研究表明，R-比卡鲁胺是CYP 3A4的抑制剂，对CYP 2C9、2C19和2D6活性的抑制作用较小。临床研究表明，与Casodex并用时，平均咪达唑仑（一种CYP 3A4底物）的水平可能增加1.5倍（对于C max ）和1.9倍（对于AUC）。因此，当Casodex与CYP 3A4底物共同给药时，应谨慎行事。

体外蛋白质结合研究表明，比卡鲁胺可以取代结合位点上的香豆素抗凝剂。同时接受香豆素抗凝剂和Casodex的患者应密切监测PT / INR。可能需要调整抗凝剂的剂量[参见警告和注意事项（5.2）和不良反应（6.2）]。

8.在特定人口中的使用

。怀孕

风险摘要

Casodex禁止在孕妇中使用，因为它会引起胎儿伤害。未将Casodex用于女性。没有关于孕妇使用Casodex的人类数据。在动物生殖研究中，在器官形成过程中对妊娠大鼠口服比卡鲁胺可导致雄性胎儿生殖器官异常发育，其暴露量约为建议剂量下人暴露量的0.7至2倍（请参见数据）。

数据

动物资料

在妊娠第6至15天的器官发生期间服用的怀孕大鼠的胚胎-胎儿发育研究中，雄性胎儿在10 mg / kg / day和更高剂量下的生殖器距离减小（大约是暴露于人的0.7至2倍）。建议剂量）。

在一项产前和产后发育研究中，从妊娠的第7-16天开始给雌性大鼠喂食，并使其产仔并使其后代断奶。观察到接受剂量为10 mg / kg /天（约为建议剂量下人暴露量的0.7倍）及以上的大鼠的雄性后代的生殖器距离缩短。

在一项围产期和产后发育研究中，从妊娠第16天到哺乳第22天给雌性大鼠喂药，并使其产仔和饲养后代断奶。接受250 mg / kg / day剂量（约为建议剂量的人暴露量的2倍）的母鼠产仔时，其泌乳期的存活率和后代重量降低。接受剂量大于或等于10 mg / kg / day（约为建议剂量的人暴露量的0.7倍）的大鼠的雄性后代，其生殖器官距离缩短，继发性器官变小，隐睾症和尿道下裂导致无法交配并浸渍她们的女性伴侣。接受10 mg / kg /天（约等于建议剂量的人暴露量的0.7倍）以上剂量的大鼠的雌性后代降低了妊娠率。

哺乳期

风险摘要

未将Casodex用于孕妇。没有关于母乳中比卡鲁胺的含量，对母乳喂养婴儿或对产奶量的影响的信息。在大鼠牛奶中检测到比卡鲁胺。

生殖潜力的男性和女性

避孕

雄性

抗雄激素疗法可能会导致精子形态改变[见非临床毒理学（13.1） ] 。根据动物繁殖研究的结果及其作用机理，建议具有生殖潜能的女性伴侣的男性患者在治疗期间和最终剂量的Casodex服用后130天内使用有效的避孕药[请参见“在特定人群中使用（8.1）和临床药理学” （（12.1） ] 。

不孕症

雄性

根据动物研究，Casodex可以导致精子发生抑制，并可能损害具有生殖潜力的男性的生育能力。尚未研究Casodex对男性生育力的长期影响[请参见非临床毒理学（13.1 ）] 。

。儿科用

尚未确定Casodex在儿科患者中的安全性和有效性。

Casodex（比卡鲁胺）口服分散片与ARIMIDEX（阿那曲唑）口服分散片联合研究是一项开放性，非对比性，多中心研究，评估了该组合方案在12个月内治疗促性腺激素-的有效性和安全性。家族性男孩性早熟男孩中的独立性早熟，也称为睾丸中毒。如果患者的基线年龄≥2岁，并且根据进行性性早熟，对称性睾丸增大，骨龄高，青春期血清睾丸激素水平，青春期前促性腺激素分泌型的临床特征诊断为睾丸中毒，则参与该研究的患者GnRH刺激试验，且没有其他临床和生化原因导致睾丸激素过多。纳入的14例患者中有13例完成了12个月的联合治疗（一名患者失去随访）。如果中枢性早熟（CPP）发生，则需要添加LHRH类似物。在12个月的研究期间，有4名患者被诊断出患有CPP，并接受了LHRH类似物治疗，在12个月末，又有2例患者被诊断出并随后接受了治疗。基线时的平均±SD特征如下：年龄：3.9±1.9岁；骨龄8.8±2.5;骨龄/年代年龄比：2.06±0.51；生长速度（厘米/年）：10.81±4.22;增长率标准差评分（SDS）：0.41±1.36。

Casodex的起始剂量为12.5 mg。在每位患者中滴定Casodex直至稳态R-比卡鲁胺（比卡鲁胺的活性异构体）的血药浓度达到5-15 mcg / mL，这是目前服用前列腺癌的成年人所达到的治疗浓度范围批准的Casodex剂量为50 mg。阿那曲唑的起始日剂量为0.5 mg。在每位患者中独立对阿那曲唑滴定，直到达到稳态时血清雌二醇浓度<10 pmol / L（2.7 pg / mL）。 Casodex使用以下递增剂量：12.5 mg，25 mg，50 mg和100 mg。对于阿那曲唑，有两种递增剂量：0.5 mg和1 mg。在滴定阶段结束时，1例患者使用12.5 mg Casodex，8例患者使用50 mg Casodex，4例患者使用100 mg Casodex； 10例患者使用0.5 mg阿那曲唑，3例患者使用1 mg阿那曲唑。在大多数患者中，R-比卡鲁胺的稳态谷浓度似乎在第21天每天服用一次即可达到。第8天似乎达到了稳态谷血浆阿那曲唑浓度。

这项研究的主要功效分析是评估治疗12个月后相对于进入研究前≥6个月期间的增长率的变化。回顾性地获得研究前的增长率。没有统计证据表明治疗期间生长速率降低。在Casodex / ARIMIDEX治疗期间，平均增长率（cm / yr）下降了1.6 cm /年，95％CI（-4.7至1.5）p = 0.28；平均增长率SDS降低了0.1 SD，95％CI（从-1.2降至1.0）p = 0.88。表2显示了总体人口和亚组的描述性数据，这些亚组由先前用酮康唑，螺内酯，阿那曲唑或其他芳香酶抑制剂治疗睾丸中毒的历史确定。

在治疗的12个月中，总睾丸激素浓度平均从基线平均值10 mmol / L增加了5 mmol / L。在治疗12个月后，有12位患者中有11位的雌二醇浓度等于或低于定量水平（9.81 pmol / L）。 12名患者中有6名以低于定量水平的雌二醇浓度开始治疗。

在研究过程中没有死亡，严重不良事件或因不良事件导致的停药。在接受研究治疗的14位患者中，有13位（92.9％）经历了至少一项不良事件。报道最多的不良事件（> 3名患者）是男性乳房发育不良（7 / 14，50％），中枢性性早熟（6 / 14，43％），呕吐（5 / 14，36％），头痛（3/14， 21％），发热（3/14，21％）和上呼吸道感染（3/14，21％）。研究者认为可能与比卡鲁胺有关的不良反应包括男性乳房发育症（6/14，43％），中枢性性早熟（2/14，14％），乳房压痛（2/14，14％），乳房疼痛（1/14， 7％），乏力（1/14，7％），丙氨酸转氨酶[ALT]（1/14，7％）增加，天门冬氨酸转氨酶[AST]（1 / 14,7％）和肌肉骨骼胸痛（1 / 14，7％）。头痛是研究人员认为可能与阿那曲唑有关的唯一不良反应。对于出现ALT和AST升高的患者，其升高小于<3倍ULN，并且在不停止治疗的情况下恢复了正常；总胆红素没有同时升高。

。老人用

在两项每天服用50或150毫克患者的研究中，未显示年龄与总比卡鲁胺或活性R-对映体的稳态水平之间有显着关系。

。肝功能不全

对于中度至重度肝功能不全的患者，应谨慎使用Casodex。 Casodex被肝脏广泛代谢。患有严重肝功能不全的受试者的有限数据表明，Casodex的排泄可能会延迟，并可能导致进一步的蓄积。对于接受长期治疗的肝功能不全患者，应考虑进行定期肝功能检查[见警告和注意事项（5.1） ]。

与健康对照组相比，在轻度至中度肝病患者中，比卡鲁胺的任何一种对映异构体的药代动力学在临床上均无明显差异。然而，在患有严重肝病（n = 4）的患者中，R-对映体的半衰期增加了约76％（正常和受损患者分别为5.9和10.4天）。

。肾功能不全

肾功能不全（通过肌酐清除率测定）对消除总比卡鲁胺或活性R-对映异构体无明显影响。

10.过量

每天进行200毫克Casodex剂量的长期临床试验，并且这些剂量具有良好的耐受性。尚未确定单剂量的Casodex会导致服用过量的症状，这些剂量被认为威胁生命。

没有特定的解毒剂；服药过量应有症状。

在用Casodex过量服用的情况下，如果患者机敏，可能会引起呕吐。应当记住，在这个患者人群中，可能已经服用了多种药物。透析不太可能有帮助，因为Casodex高度结合蛋白质并被广泛代谢。需要进行一般支持治疗，包括频繁监测生命体征和密切观察患者。

11.说明

Casodex®（比卡鲁胺）片剂含有50 mg比卡鲁胺，一种非甾体雄激素受体抑制剂，没有其他已知的内分泌活性。化学名称是丙酰胺，N [4-氰基-3-（三氟甲基）苯基] -3-[（4-氟苯基）磺酰基] -2-羟基-2-甲基-，（-）。结构和经验公式为：

比卡鲁胺的分子量为430.37。 pKa约为12。比卡鲁胺为白色至类白色细粉末，在37°C下几乎不溶于水（每1000 mL 5 mg），微溶于氯仿和无水乙醇，微溶于甲醇，可溶于丙酮和四氢呋喃。

Casodex是一种消旋体，其抗雄激素活性几乎仅由比卡鲁胺的R-对映体展现； S-对映体基本上是无活性的。

Casodex片剂的非活性成分是乳糖，硬脂酸镁，羟丙甲纤维素，聚乙二醇，聚维酮，羟乙酸淀粉钠和二氧化钛。

12.临床药理学

。作用机理

Casodex是一种非甾体雄激素受体抑制剂。它通过与靶组织中的细胞溶质雄激素受体结合而竞争性地抑制雄激素的作用。已知前列腺癌对雄激素敏感，并且对抵消雄激素作用和/或去除雄激素来源的治疗起反应。

当Casodex与LHRH类似物疗法联合使用时，LHRH类似物诱导的血清睾丸激素的抑制不受影响。但是，在将Casodex作为前列腺癌的单一治疗剂的临床试验中，已经注意到血清睾丸激素和雌二醇的升高。

在已经接受Casodex和LHRH激动剂治疗且由于进行性晚期前列腺癌而中止Casodex治疗的部分患者中，可能会观察到前列腺特异性抗原（PSA）降低和/或临床改善（抗雄激素戒断现象） 。

。药代动力学

吸收性

虽然绝对的生物利用度尚不清楚，但比卡鲁胺在口服后吸收良好。比卡鲁胺与食物的共同给药对吸收速率或吸收程度没有临床显着影响。

分配

比卡鲁胺高度结合蛋白质（96％） [参见药物相互作用（7） ] 。

代谢/消除

比卡鲁胺经历立体定向代谢。 S（无活性）异构体主要通过葡萄糖醛酸化作用进行代谢。 R（活性）异构体也经历葡糖醛酸化，但是主要被氧化成无活性的代谢产物，随后被葡糖醛酸化。母体和代谢物葡萄糖醛酸苷都在尿液和粪便中被清除。相对于R-对映体，S-对映体迅速清除，其中R-对映体约占稳态血浆总水平的99％。

表3列出了Casodex活性对映异构体在正常男性和前列腺癌患者中的药代动力学。

13.非临床毒理学

。致癌，诱变，生育力受损

在雄性和雌性大鼠和小鼠中进行了为期两年的口服致癌性研究，其剂量分别为比卡鲁胺5、15或75 mg / kg /天。确定了多种肿瘤靶器官效应，并归因于比卡鲁胺的抗雄激素作用，即雄性大鼠在所有剂量水平下的睾丸良性间质（Leydig）细胞瘤（稳态血药浓度为5 mg / kg / day剂量约为人类治疗浓度的2/3 *），雌性大鼠子宫腺癌的剂量为75 mg / kg /天（约为人类治疗浓度的1.5倍）。没有证据表明患者存在Leydig细胞增生。子宫肿瘤与所指示的患者人群无关。

给予比卡鲁胺75 mg / kg /天（约4倍于人类治疗浓度*）的雄性小鼠肝细胞癌的发病率略有增加，给予5 mg / kg / day的大鼠良性甲状腺滤泡细胞腺瘤的发生率增加（记录了大约2/3的人类治疗浓度*）及以上。这些肿瘤变化是动物毒性研究中观察到的与肝酶诱导相关的非肿瘤变化的进展。在人中施用比卡鲁胺后未观察到酶诱导。没有暗示遗传毒性致癌作用的致瘤作用。

一系列综合的体外和体内遗传毒性测试（酵母基因转化，Ames，大肠杆菌，CHO / HGPRT，人淋巴细胞细胞遗传学，小鼠微核和大鼠骨髓细胞遗传学测试）表明，Casodex不具有遗传毒性活性。

服用Casodex可能会导致精子发生受到抑制。尚未研究Casodex对男性生育力的长期影响。

在以250 mg / kg / day（约是人类治疗浓度的2倍*）给药的雄性大鼠中，第一次配对的性交间隔和成功交配的时间增加了，但成功交配后对生育力没有影响。在11周的服药期结束后7周，这些作用被逆转。

没有观察到对剂量为10、50和250 mg / kg / day（分别约为人类治疗浓度的2 / 3、1和2倍*）的雌性大鼠或其雌性后代的影响。给怀孕的女性施用比卡鲁胺会导致男性后代女性化，导致所有剂量水平的尿道下裂。受影响的雄性后代也无能为力。

*基于平均70公斤患者比卡鲁胺每天50毫克的最大剂量

14.临床研究

。 Casodex每日50 mg与LHRH-A组合

在一项多中心，双盲，对照的临床试验中，将813例先前未接受治疗的晚期前列腺癌患者随机分组，每天接受Casodex 50 mg（404例）或氟他胺250 mg（409例），每天3次，每次。与LHRH类似物（醋酸戈舍瑞林植入物或醋酸亮丙瑞林仓库）组合使用。

在对中位随访160周后进行的分析中，有213例（52.7％）患者接受了Casodex-LHRH类似物治疗，而235例（57.5％）患者接受了氟他胺-LHRH类似物治疗死亡。治疗组之间的生存率无显着差异（见图1）。死亡时间（生存）的危险比为0.87（95％置信区间0.72至1.05）。

图1-两个抗雄激素治疗组的Kaplan-Meier死亡概率。

治疗组之间达到客观肿瘤进展的时间没有显着差异（见图2）。客观的肿瘤进展定义为由于转移性疾病导致的骨骼扫描中出现的任何骨转移瘤或任何现有的骨转移瘤恶化，或任何现有的可测量的骨骼外转移增加25％或更多。 Casodex加LHRH类似物与氟他酰胺加LHRH类似物进展时间的危险比为0.93（95％置信区间为0.79至1.10）。

图2-两个抗雄激素治疗组的进展时间的Kaplan-Meier曲线。

用自我管理的患者问卷调查生活质量，这些问卷包括疼痛，社交功能，情绪健康，活力，活动受限，床残，整体健康，身体能力，一般症状以及与治疗有关的症状。生活质量调查问卷的评估未显示两个治疗组之间的一致显着差异。

。来自使用Casodex 150 mg的临床研究的安全性数据

Casodex 150 mg不允许单独使用或与其他治疗方法一起使用。

在患有局部晚期（T3-4，NX，M0）或转移性（M1）前列腺癌的患者中进行了两项相同的多中心，随机，开放标签试验，比较了Casodex每日150 mg单药治疗与去势。

单一疗法— M1组

Casodex每天150 mg不允许用于患有M1前列腺癌的患者。根据对两项生存期试验的中期分析，数据安全监测委员会建议在M1患者中停用Casodex治疗，因为死亡风险分别为25％（HR 1.25、95％CI 0.87至1.81）和31％（与去势组相比，Casodex治疗组的HR为1.31，95％CI为0.97至1.77）。

本地高级（T3-4，NX，M0）组

Casodex每天150 mg不允许用于患有局部晚期前列腺癌（T3-4，NX，M0）的患者。在所有M1患者中止后，试验继续对T3-4，NX，M0患者进行，直到研究完成。在大型试验（N = 352）中，Casodex组的死亡风险高25％（HR 1.25，95％CI 0.92至1.71），而在较小试验中（N = 140），死亡风险为36 Casodex组降低了％（HR 0.64，95％CI，0.39至1.03）。

除上述两项研究外，还有其他三项正在进行的临床研究为Casodex 150 mg（未批准使用的剂量）提供了额外的安全性信息。这是三项多中心，随机，双盲，平行分组的试验，比较了8113例患者中Casodex每日150 mg单药治疗（辅助治疗或在等待状态下进行治疗）与安慰剂的死亡或疾病进展时间。局部或局部晚期前列腺癌。

Casodex每天150 mg不被批准用于局部等待等待观察的局部前列腺癌患者的治疗。来自计划中的1627例局部前列腺癌患者中有两项的亚组分析的数据正在观察中