酵素

Cerezyme®
（注射用伊米苷酶）

酵素说明

Cerezyme®（伊米苷酶注射）是人酶β葡糖脑苷脂酶的类似物，通过重组DNA技术产生。 β-葡萄糖脑苷脂酶（β-D-葡萄糖基-N-酰基鞘氨醇葡糖水解酶，EC 3.2.1.45）是溶酶体糖蛋白酶，其催化糖脂型糖脑苷脂水解为葡萄糖和神经酰胺。

Cerezyme是使用哺乳动物细胞培养物（中国仓鼠卵巢）通过重组DNA技术生产的。纯化的伊米苷酶是一种497个氨基酸的单体糖蛋白，含有4个N-连接的糖基化位点（Mr = 60,430）。异葡糖苷酶与胎盘葡糖脑苷脂酶的不同之处在于位置495处的一个氨基酸，其中组氨酸取代了精氨酸。糖基化位点的寡糖链已被修饰以终止于甘露糖中。伊米苷酶上修饰的碳水化合物结构与胎盘葡糖脑苷脂酶上的修饰碳水化合物结构有些不同。伊米苷酶的这些甘露糖末端的寡糖链被巨噬细胞上的内吞碳水化合物受体特异性识别，巨噬细胞是在高雪氏病中积累脂质的细胞。

Cerezyme以无菌，无热原，白色至灰白色冻干产品的形式提供。下表提供了冻干药物的定量组成：

酶单位（U）定义为在37℃下每分钟催化1微摩尔合成底物对硝基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷（pNP-Glc）水解的酶的量。产品储存在2-8°C（36-46°F）。用无菌注射用水（USP）复溶后，伊米苷酶浓度为40 U / mL（有关最终浓度和体积，请参见剂量和管理）。重构溶液的pH约为6.1。

Cerezyme-临床药理学

作用机理/药效学

高雪氏病的特征在于β-葡萄糖脑苷脂酶活性的缺乏，导致葡萄糖脑苷脂在组织巨噬细胞中积聚，所述组织巨噬细胞变得充血，通常在肝脏，脾脏和骨髓中发现，偶尔在肺，肾和肠中发现。继发性血液学后遗症包括严重的贫血和血小板减少症，以及典型的进行性肝脾肿大，骨骼并发症，包括骨坏死和继发性病理性骨折的骨质减少。 Cerezyme®（伊米苷酶注射）催化葡糖脑苷脂的葡萄糖和神经酰胺的水解。在临床试验中，Cerezyme改善贫血和血小板减少，减少的脾和肝的大小，和恶病质减小到类似于用Ceredase®（alglucerase注射）中观察到的程度。

药代动力学

期间的四个剂量（7.5，15，30，60 U / kg）的Cerezyme的®（伊米苷酶注射）一小时静脉内输注，稳态的酶活性是通过30分钟来。输注后，血浆酶活性迅速下降，半衰期为3.6至10.4分钟。血浆清除率范围为9.8至20.3 mL / min / kg（平均值±SD，14.5±4.0 mL / min / kg）。校正后的重量分布范围为0.09至0.15 L / kg（0.12±0.02 L / kg）。这些变量似乎不受剂量或输注时间的影响。但是，在每个剂量水平和输注速率下仅研究一到两个患者。 Cerezyme的药代动力学似乎与胎盘来源的葡萄糖苷酶（Ceredase）没有什么不同。

与未使用抗体的患者相比，开发出针对Cerezyme的IgG抗体的患者，对血清酶水平的明显影响导致分布和清除的体积减少，消除半衰期延长（请参阅警告）。

脑酶的适应症和用法

Cerezyme®（伊米苷酶用于注射）指示用于长期酶替代治疗儿童和成人患者1型戈谢病的确诊的结果中的多个以下条件的一个或：

• 贫血
• 血小板减少症
• 骨病
• 肝肿大或脾肿大

禁忌症

没有已知禁忌使用Cerezyme的®（伊米苷酶注射液）。如果有明显的临床证据表明对该产品过敏，则应仔细重新评估使用Cerezyme的治疗。

警告事项

处理和测试日期的患者大约有15％的人在治疗的第一年开发的IgG抗体以Cerezyme®（伊米苷酶注射液）。产生IgG抗体的患者在治疗后6个月内表现很大，而在治疗12个月后很少出现针对Cerezyme的抗体。约有46％的可检测IgG抗体患者出现超敏症状。

带有脑酶抗体的患者发生超敏反应的风险更高。相反，并非所有具有超敏反应症状的患者都有可检测的IgG抗体。建议在治疗的第一年中定期监测患者的IgG抗体形成情况。

对该产品有超敏症状的患者应谨慎使用Cerezyme治疗。

据报道，类过敏反应的患者不到1％。伊米苷酶的进一步治疗应谨慎进行。在降低输注速率并用抗组胺药和/或皮质类固醇进行预处理后，大多数患者已成功地继续治疗。

预防措施

一般

在患者群体的少于1％，肺动脉高压和肺炎也与Cerezyme®（伊米苷酶注射）治疗过程中观察到。肺动脉高压和肺炎是已知的高雪氏症并发症，已在接受和不接受脑酶的患者中观察到。尚未建立与Cerezyme的因果关系。在没有发烧的情况下出现呼吸道症状的患者应评估是否存在肺动脉高压。

Cerezyme的治疗应由对Gaucher病患者有知识的医生指导。

注意事项可在Cerezyme的管理建议之前与Ceredase（alglucerase注射），谁治疗的患者已经开发抗体Ceredase或谁已经表现出过敏症状Ceredase。

致癌，诱变，生育力受损

研究还没有任何人或动物，以评估Cerezyme®（伊米苷酶注射液）对致癌，诱变或生殖能力受损的潜在影响进行了。

致畸作用

动物繁殖研究尚未与Cerezyme®（伊米苷酶注射液）进行。尚不知道Cerezyme在给孕妇服用时是否会引起胎儿伤害或会影响生殖能力。除非怀孕期间有明确的适应症和需求，并且医生认为潜在的益处足以证明其风险，否则不应在怀孕期间服用脑酶。

护理母亲

尚不清楚该药物是否从人乳中排泄。因为许多药物被排泄在人乳，当Cerezyme®（伊米苷酶注射液）被给予哺乳妇女应谨慎行事。

儿科用

Cerezyme®（伊米苷酶注射液）的安全性和有效性已经建立了患者2至16岁之间。在成人和小儿患者中对脑蛋白酶和Ceredase（藻糖苷酶注射液）进行了充分且严格控制的研究，并从医学文献和长期的售后经验中获得了更多数据，这些证据支持了该年龄组使用脑蛋白酶。 Cerezyme已应用于2岁以下的患者，但是尚未确定2岁以下的患者的安全性和有效性。

不良反应

由于Cerezyme在1994年5月批准®（伊米苷酶注射液），Genzyme公司一直保持着全球上市后数据库的自发报告不良事件，并在医学文献中讨论的不良事件。自1994年以来，已使用来自这些来源的患者人数作为患者对Cerezyme的总暴露量的分母来计算每个报告的不良反应项的事件百分比。由于数据库的自愿性质和实际情况，很难获得实际的患者暴露量。在这段时间内持续不断的应计和患者流失。自1994年以来，暴露于Cerezyme的实际患者人数可能会比根据这些自愿来源估算的人数多，因此，针对不良反应发生频率计算的百分比很可能大于实际发病率。

接受Cerezyme治疗的患者的经验表明，大约13.8％的患者经历了不良事件，这些事件被认为与Cerezyme的给药有关，并且发生的频率增加。一些不良事件与给药途径有关。这些包括静脉穿刺部位的不适，瘙痒，灼热，肿胀或无菌脓肿。发现这些事件中的每一个事件均占总患者人数的<1％。

约有6.6％的患者注意到暗示超敏反应的症状。在输注过程中或输注后不久便会出现这种症状。这些症状包括瘙痒，潮红，荨麻疹，血管性水肿，胸部不适，呼吸困难，咳嗽，发cyan和低血压。过敏样反应也有报道（见警告）。发现这些事件中的每一个事件均占总患者人数的<1.5％。抗组胺药和/或皮质类固醇的预处理以及降低的输注速度已使大多数患者继续使用脑蛋白酶。

已报道约有6.5％的使用Cerezyme治疗的患者发生了其他不良反应，包括：恶心，腹痛，呕吐，腹泻，皮疹，疲劳，头痛，发烧，头晕，发冷，腰酸和心动过速。发现这些事件中的每一个事件均占总患者人数的<1.5％。

不能从上市后数据库中自发报告的不良事件中计算出发病率。在该数据库中，儿童（定义为2至12岁）最常报告的不良事件包括呼吸困难，发烧，恶心，潮红，呕吐和咳嗽，而青少年（> 12至16岁）和成人（> 16岁），最常报告的事件包括头痛，瘙痒和皮疹。

除了在使用Cerezyme治疗的患者中观察到的不良反应外，该治疗类药物还报告了短暂性外周水肿。

过量

据报道，每2周服用240 U / kg剂量的经验。在该剂量下，尚无明显毒性的报道。

酶的剂量和给药

Cerezyme®（伊米苷酶注射）通过静脉内输注在1-2小时内给药。剂量应针对每个患者进行个性化设置。初始剂量范围为每周3次2.5 U / kg体重至每2周一次60 U / kg体重。每两周60 U / kg是可获得最多数据的剂量。疾病的严重程度可能要求以相对较高的剂量或相对频繁的给药开始治疗。剂量调整应根据患者临床表现的常规综合评估所评估的治疗目标的实现情况，根据个人情况进行调整，并可以增加或减少。

酵素应储存在2-8°C（36-46°F）。复溶后，使用前应目视检查Cerezyme 。由于这是蛋白质溶液，稀释后偶尔会发生轻微的絮凝（称为半透明的细纤维）。稀释的溶液可在给药过程中通过低蛋白结合的0.2μm在线过滤器进行过滤。请勿使用任何显示不透明颗粒或变色的小瓶。有效期结束后，请勿在小瓶上使用Cerezyme 。

在使用当天，在确定要施予患者的正确剂量的脑酶后，将适当数量的小瓶分别用无菌注射用水（USP）重新配制。下表提供了最终浓度和给药量：

从每个样品瓶中取出标称的5.0毫升（200单位瓶）（10.0毫升（400单位瓶））。用0.9％氯化钠注射液（USP）稀释每位患者的适量Cerezyme ，使其终体积为100–200 mL。在1-2小时内通过静脉输注给予Cerezyme 。稀释剂量时应使用无菌技术。由于Cerezyme不包含任何防腐剂，因此在重新配制后，应立即将小瓶稀释，不要保存以备后用。重构后的Cerezyme已显示在室温（25°C）和2-8°C下最多可稳定12小时。稀释后的Cerezyme已显示在2-8°C的温度下最多可稳定24小时。

相对较低的毒性，加上较长的响应时间，可以偶尔进行小剂量调整，以避免丢弃部分使用过的瓶子。因此，在单独输注中施用的剂量可以略微增加或减少以充分利用每个小瓶，只要每月施用的剂量保持基本不变。

谷胱甘肽是如何提供的

Cerezyme®（伊米苷酶用于注射），其为无菌，无热原的，冻干的产物供给。可用方式如下：

每瓶200单位NDC 58468-1983-1
每个样品瓶400单位NDC 58468-4663-1

储存在2-8°C（36-46°F）。

仅Rx

健酶公司
剑桥，MA 02142美国

美国专利号：5,236,838； 5,549,892

修订日期：2018年4月

主要显示面板-200单位的样品瓶纸箱

NDC 58468-1983-1

Cerezyme®
注射用伊米苷酶

200伙

仅用于静脉输液

基因酶

主要展示板-400单位小瓶纸箱

NDC 58468-4663-1

Cerezyme®
注射用伊米苷酶

400伙

仅用于静脉输液

基因酶