西多福韦注射液

西多福韦注射液说明

西多福韦USP的化学名称为1-[（ S ）-3-羟基-2-（膦甲氧基）丙基]胞嘧啶二水合物（HPMPC），分子式为C 8 H 14 N 3 O 6 P• 2 H 2 O分子量为315.22（无水分子量为279.19）。化学结构为：

西多福韦USP是白色结晶粉末，在pH 6至8下的水溶性≥170 mg / mL，log P（辛醇/水缓冲液，pH 7.1）的数值为-3.3。

西多福韦注射液，USP是仅用于静脉输注的无菌高渗水溶液。解决方案是透明无色的。它装在透明的玻璃小瓶中，每个玻璃瓶在5 mL水溶液中含有375 mg无水西多福韦USP，浓度为75 mg / mL。

用氢氧化钠和/或盐酸将制剂的pH值调节至7.4（7.1至7.7），并且不含防腐剂。必须从单剂量药瓶中取出适量的西多福韦注射液，并在给药前进行稀释（请参阅剂量和用法）。

微生物学

作用机理

西多福韦通过选择性抑制病毒DNA合成来抑制巨细胞病毒（CMV）复制。生化数据支持西多福韦二磷酸（西多福韦的活性细胞内代谢产物）选择性抑制CMV DNA聚合酶。西多福韦二磷酸抑制疱疹病毒的浓度是8〜600的聚合酶倍比抑制人细胞的DNA聚合酶α，β，和γ1，2，3需要更低。将西多福韦掺入正在生长的病毒DNA链中会导致病毒DNA合成速率降低。

体外药敏性

西多福韦在体外对多种CMV和其他疱疹病毒的实验室和临床分离株具有活性（表1）。疗效的对照临床研究仅限于AIDS和CMV视网膜炎患者。

表1.西多福韦在细胞培养中对病毒繁殖的抑制

抵抗性

在存在高浓度西多福韦4的条件下，体外选择对西多福韦敏感性降低的CMV分离株。所选抗性菌株的IC 50值范围为7至15μM。

目前尚无足够的数据来评估西多福韦注射液对患者给药后产生耐药菌株的频率或临床意义。

对于临床反应较差或在治疗过程中复发性视网膜炎进展的患者，应考虑病毒抵抗的可能性。

交叉抵抗

评估对西多福韦耐药的分离株在暴露于浓度增加的西多福韦后在体外对更昔洛韦和膦甲酸的敏感性4 。所有人均对更昔洛韦有交叉耐药性，但仍易受膦甲酸影响。对西多福韦具有交叉耐药性的更昔洛韦或更昔洛韦/膦甲酸抗性分离株已从未接受过药物治疗的患者以及接受更昔洛韦或更昔洛韦/膦甲酸治疗后的患者中获得。迄今为止，大多数对更昔洛韦有抗药性的菌株是UL97基因产物（磷酸激酶）突变体，对西多福韦5仍然敏感。

然而，据报道，对更昔洛韦6-9耐药的CMV DNA聚合酶突变体对西多福韦的敏感性降低。迄今为止，由于DNA聚合酶和UL97基因的突变，所有对更昔洛韦表现出高水平耐药性的临床分离株均已显示对西多福韦具有交叉耐药性。西多福韦对某些（但不是全部）对甲膦膦10-12有抗药性的CMV分离物具有活性。尚无对西多福韦耐药的膦甲酸耐药菌株的发生率。

已经描述了一些抗三药分离株。对这些三抗分离株中的两个进行基因型分析发现，CMV DNA聚合酶基因中存在几个点突变。这些交叉抗性分离物的开发的临床意义尚不清楚。

西多福韦注射液-临床药理学

药代动力学

西多福韦注射液必须与丙磺舒联合使用。在无丙磺舒和无丙磺舒的情况下，西多福韦的药代动力学描述如下。

在有或没有无症状CMV感染的27例HIV感染患者中评估了不含丙磺舒的西多福韦的药代动力学。一小时后分别以1（n = 5），3（n = 10），5（n = 2）和10（n = 8）mg / kg的剂量输注剂量依赖性药代动力学（药代动力学参数见表2）。重复服用3 mg / kg /周（n = 5）且无丙磺舒后4周，没有西多福韦蓄积的迹象。在肾功能正常的患者中，西多福韦注射剂量的大约80％至100％在24小时内在尿液中恢复原状（n = 27）。西多福韦的肾清除率大于肌酐清除率，表明肾小管分泌物有助于消除西多福韦。

在12例有无无症状CMV感染的HIV感染患者和10例有复发性CMV视网膜炎的患者中评估了西多福韦联合丙磺舒的药代动力学。分别以3（n = 12），5（n = 6）和7.5（n = 4）mg / kg的剂量输注一小时后，观察到与丙磺舒联合使用的西多福韦的剂量依赖性药代动力学（参见表2）。伴有丙磺舒的西多福韦注射剂量的约70％至85％在24小时内作为未改变的药物排出体外。当将西多福韦注射液与丙磺舒联合使用时，西多福韦的肾脏清除率降低至与肌酐清除率一致的水平，这表明丙磺舒可阻断西多福韦的活性肾小管分泌。

在体外，在0.25至25 mcg / mL的西多福韦浓度范围内，西多福韦与血浆或血清蛋白的结合少于6％。

一名患者的相应血清在1小时输注结束15分钟后，静脉注射西多福韦注射液5 mg / kg并伴有丙磺舒和静脉水化后CSF浓度未检测到（<0.1 mcg / mL，测定检测阈值）浓度为8.7微克/毫升。

药物相互作用

齐多夫定

齐多夫定的药代动力学在10例单独接受齐多夫定或静脉注射西多福韦（无丙磺舒）的患者中进行了评估。没有证据表明西多福韦对齐多夫定的药代动力学有影响。

特殊人群

肾功能不全

从肌酐清除率值低至11 mL / min的受试者收集的药代动力学数据表明，西多福韦清除率与肌酐清除率成正比降低。

高通量血液透析已显示可将西多福韦的血清水平降低约75％。

血清肌酐> 1.5 mg / dL，计算得出的肌酐清除率≤55mL / min或尿蛋白≥100mg / dL（相当于≥2+蛋白尿）的患者禁用西多福韦注射剂的治疗（参见禁忌症）。 。

老年/性别/种族

尚未研究年龄，性别和种族对西多福韦药代动力学的影响。

适应症和用途

西多福韦注射液可用于治疗获得性免疫缺陷综合症（AIDS）患者的CMV视网膜炎。尚未证明西多福韦注射液的安全性和有效性尚未用于治疗其他CMV感染（如肺炎或胃肠炎），先天性或新生儿CMV疾病或非HIV感染者的CMV疾病。

临床试验说明

西多福韦注射液的II / III期三期对照试验已在HIV感染的CMV视网膜炎患者中进行。

延迟治疗与立即治疗（研究105）

在这项由AIDS的眼部并发症研究（SOCA）临床研究小组进行的开放性试验的第一阶段中，将29位先前未接受治疗的周围性CMV视网膜炎患者随机分为立即接受西多福韦注射液治疗（一次5 mg / kg）每周2周，然后每隔3周3 mg / kg）或推迟西多福韦注射液直至CMV视网膜炎进展13 。在该试验的第2阶段中，将另外35名先前未接受过治疗的周围性CMV视网膜炎患者随机分为立即用西多福韦注射液治疗（每周2次，每周5 mg / kg，然后每两周5 mg / kg），立即治疗服用西多福韦注射液（每周2次，每周一次5 mg / kg，然后每隔一周一次3 mg / kg），或将西多福韦注射液延迟至CMV视网膜炎进展。在这项研究的64位患者中，有12位被随机分配至5 mg / kg维持治疗，26至3 mg / kg维持治疗以及26位被延迟治疗。在5 mg / kg维持组中招募的12位患者中，有5位患者进展了，有5位患者停止了治疗，有2位患者在研究完成时没有进展。根据视网膜照片的掩盖读数，5 mg / kg维持组未达到视网膜炎进展的中位[95％置信区间（CI）]时间（25，未达到）。 5 mg / kg维持组到视网膜炎发展或研究药物终止的替代终点的中位时间（95％CI）为44天（24，207）。与接受3 mg / kg维持治疗或推迟治疗的患者相比，接受5 mg / kg维持治疗的患者视网膜炎进展时间延迟。

延迟治疗与立即治疗（研究106）

在一项开放标签试验中，将48位先前未接受治疗的周围性CMV视网膜炎患者随机分为立即接受西多福韦注射液治疗（每周2次，每周5 mg / kg，然后每两周5 mg / kg），或接受西多福韦注射延迟至CMV视网膜炎进展14 。患者的基线特征和性格见表3。立即组和延迟组分别有25例和23例，通过视网膜摄影可评估23例和21例视网膜炎的进展。根据视网膜照片的掩盖读数，即时和延迟治疗组中，视网膜炎进展的中位[95％置信区间（CI）]时间分别为120天（40、134）和22天（10、27）。这种差异具有统计学意义。但是，由于长期接受治疗的患者数量有限（25名患者中有3名接受了西多福韦注射120天或更长时间），因此难以准确估计即时治疗组的平均进展时间。立即发生视网膜炎进展或研究药物终止（包括不良事件，撤回同意和全身性CMV疾病）的替代终点的中位时间（95％CI）为52天（37，85）和22天（13，27）和延迟治疗组。

这种差异具有统计学意义。这项研究估计的进展时间可能无法与其他疗法报告的估计时间直接比较。

西多福韦注射液的剂量反应研究（研究107）

在一项开放标签试验中，将100例复发性CMV视网膜炎患者随机分配，每周两次，分别接受5 mg / kg，持续2周，然后每人接受5 mg / kg（n = 49）或3 mg / kg（n = 51）。其他星期。入组患者在随机分组之前平均390天被诊断出患有CMV视网膜炎，并且之前接受过全身性CMV治疗疗程的中位数为3.8。 100例患者中有84例通过连续视网膜照片被认为可评估病情进展（43人随机分配为5 mg / kg，41人随机分配为3 mg / kg）。在5 mg / kg和3 mg / kg组中，分别有26例和21例患者因不良事件，并发疾病，排除药物或撤消同意而中止治疗。 100位随机分组的患者中有38位根据对连续视网膜照片的掩盖评估取得了进展（13位随机分组为5 mg / kg，25位随机分组为3 mg / kg）。使用视网膜照片，5 mg / kg和3 mg / kg组视网膜炎进展的中位时间（95％CI）分别为115天（70天，未达到）和49天（35、52）。这种差异具有统计学意义。与研究106相似，由于长期接受治疗的患者数量有限，因此难以精确估计5 mg / kg组视网膜疾病进展的中位时间（接受治疗的5 mg / kg组49位患者中有4位115天或更长时间）。对于5 mg / kg和3 mg / kg组，视网膜炎发展或研究药物终止的替代终点的中位时间（95％CI）分别为49天（38，63）和35天（27，39）。这种差异具有统计学意义。

禁忌症

血清肌酐> 1.5 mg / dL，计算得出的肌酐清除率≤55mL / min或尿蛋白≥100mg / dL（相当于≥2+蛋白尿）的患者禁止使用西多福韦注射液开始治疗。

接受具有肾毒性潜力药物的患者禁用西多福韦注射液。在开始使用西多福韦注射液治疗之前，至少必须提前7天停用此类药物。

对西多福韦过敏的患者禁用西多福韦注射液。

在对丙磺舒或其他含磺胺类药物有严重临床过敏史的患者中禁用西多福韦注射液。

禁忌直接眼内注射西多福韦注射剂；直接注射西多福韦与虹膜炎，眼肌张力低下和永久性视力障碍有关。

警告事项

肾毒性

剂量依赖性肾毒性是与西多福韦注射液给药有关的主要剂量限制性毒性。仅用一到两剂西多福韦注射液就发生了导致透析和/或导致死亡的急性肾衰竭病例。必须在每次服用西多福韦注射剂前48小时内监测肾功能（血清肌酐和尿蛋白）。治疗期间肾功能（血清肌酐和/或尿蛋白）的变化需要调整剂量或停用剂量。在临床实验室中通过尿液分析测得的蛋白尿可能是西多福韦注射液相关的肾毒性的早期指标。在某些情况下，持续服用西多福韦注射液可能导致额外的近端肾小管细胞损伤，这可能导致糖尿，血清磷酸盐，尿酸和碳酸氢根减少，血清肌酐升高和/或急性肾衰竭。需要透析。已经报告了同时发生这些不良事件并符合范科尼综合征标准的患者。在西多福韦注射液的临床研究中已观察到停药后肾功能未恢复至基线。

每次西多福韦输注时必须伴随静脉注射生理盐水和口服丙磺舒。已知丙磺舒与许多药物的代谢或肾小管排泄相互作用（请参见注意事项）。尚未接受接受其他已知潜在肾毒性药物，例如静脉内氨基糖苷类药物（例如妥布霉素，庆大霉素和阿米卡星），两性霉素B，膦甲酸酯，静脉内喷他idine，万古霉素和非甾体类抗炎药的患者对西多福韦注射液的安全性进行评估代理（请参阅剂量和管理）。

既往肾功能不全

基线血清肌酐> 1.5 mg / dL，肌酐清除率≤55mL / min或尿蛋白≥100mg / dL（相当于≥2+蛋白尿）的患者禁忌使用西多福韦注射液开始治疗。

血液毒性

在西多福韦注射治疗期间可能发生中性粒细胞减少。接受西多福韦注射治疗时应监测中性粒细胞计数。

眼压/眼下垂降低

西多福韦注射治疗期间眼内压可能降低，并且在某些情况下与视力下降有关。西多福韦注射治疗期间应监测眼压。

代谢性酸中毒

据报道，接受西多福韦注射液的患者血清中的碳酸氢盐减少与近端肾小管损伤和肾衰竭综合征（包括范科尼综合征）有关（见不良反应）。据报道，接受西多福韦注射液治疗的患者发生代谢性酸中毒并伴有肝功能障碍和胰腺炎而导致死亡。

预防措施

一般

由于可能增加肾毒性，因此不得施用大于推荐剂量的剂量，并且不得超过施用频率或速率（请参阅剂量和用法）。

西多福韦注射剂仅用于静脉输注，不得通过眼内注射给药。通过输注施用西多福韦注射液必须伴随口服丙磺舒和静脉注射生理盐水预水合（参见剂量和用法）。

葡萄膜炎/肠炎

在临床试验中和上市后期间，接受西多福韦注射液治疗的患者均出现葡萄膜炎或虹膜炎。应考虑用局部皮质类固醇与或不合并局部麻痹剂治疗。西多福韦注射治疗期间应监测患者葡萄膜炎/虹膜炎的体征和症状。

给患者的信息

应建议患者西多福韦注射液不能治愈CMV视网膜炎，在治疗期间和治疗后他们可能会继续经历视网膜炎的进展。应该建议接受西多福韦注射液的患者进行定期的眼科检查。尽管使用了西多福韦注射治疗，患者也可能会遇到CMV疾病的其他表现。

感染了HIV的患者可能会继续接受抗逆转录病毒疗法，但应建议服用齐多夫定的患者仅在服用西多福韦注射后的几天内暂时停止齐多夫定的给药或将齐多夫定的剂量降低50％，因为丙磺舒可降低齐多夫定的代谢清除率。

应告知患者西多福韦注射液的主要毒性，即肾功能不全，可能需要调整剂量，包括减少，中断和可能停药。在治疗期间应强调对肾功能（常规尿液分析和血清肌酐）的密切监测。

应强调每次西多福韦注射剂量均需完成丙磺舒全疗程的重要性。

应警告患者丙磺舒引起的潜在不良事件（例如头痛，恶心，呕吐和超敏反应）。过敏/过敏反应可能包括皮疹，发烧，发冷和过敏反应。饭后服用丙磺舒或使用止吐药可减轻恶心。预防或治疗性抗组胺药和/或对乙酰氨基酚可用于改善超敏反应。

应建议患者西多福韦引起大鼠的肿瘤，主要是乳腺腺癌。西多福韦注射液应被认为是人类潜在的致癌物（参见致癌作用，诱变作用和生育能力障碍）。在西多福韦注射液的临床试验中，应告知妇女有限的女性入组。

应建议患者西多福韦注射液可降低动物睾丸重量和精子减少。这种变化可能发生在人类中并导致不育。应建议有生育能力的妇女西多福韦对动物具有胚胎毒性，因此在怀孕期间不宜使用。应该建议有生育能力的妇女在使用西多福韦注射液治疗期间和之后的1个月内使用有效的避孕方法。建议男性在使用西多福韦注射液治疗期间和治疗后的3个月内练习屏障避孕方法。

药物相互作用

丙磺舒

已知丙磺舒与许多药物（例如对乙酰氨基酚，阿昔洛韦，血管紧张素转化酶抑制剂，氨基水杨酸，巴比妥酸盐，苯并二氮杂卓，布美他尼，氯贝贝酸盐，甲氨蝶呤，法莫替丁，呋塞米，非甾体抗炎药）的代谢或肾小管排泄相互作用，茶碱和齐多夫定）。伴随用药应仔细评估。西多福韦在输注当天与丙磺舒合用时，应暂时停用齐多夫定或减少50％。

肾毒性剂

禁忌同时服用西多福韦注射液和具有肾毒性的药物（例如静脉内氨基糖苷类药物（例如妥布霉素，庆大霉素和阿米卡星），两性霉素B，膦甲酸酯，静脉内喷他idine，万古霉素和非甾体类抗炎药）。在开始使用西多福韦注射液治疗之前，至少必须提前7天停用此类药物。

致癌，诱变，生育力受损

尚未在大鼠和小鼠中进行为期两年的长期致癌性研究，以评估西多福韦的致癌潜力。然而，一项为期26周的毒理学研究评估了大鼠每周一次的肩s下皮下注射西多福韦的治疗在19周时终止，因为在雌性中诱发了可触及的肿块，其中第一个在六剂后才被发现。这些肿块被诊断为乳腺腺癌，其剂量低至0.6 mg / kg /周，相当于根据AUC比较在推荐的静脉注射西多福韦注射剂量下人体全身暴露的0.04倍。

在一项为期26周的静脉毒理学研究中，大鼠每周一次接受0.6、3或15 mg / kg西多福韦治疗，雌性大鼠的乳腺腺癌显着增加，而雄性和雌性大鼠的Zymbal腺癌发生率显着升高。在高剂量下观察到，但在较低的两个剂量下观察不到。根据AUC测量结果的比较，高剂量相当于西多福韦注射液推荐剂量下人体全身暴露的1.1倍。根据这些研究的结果，应将西多福韦视为大鼠的致癌物，也是人类的潜在致癌物。

食蟹猴单独接受静脉西多福韦治疗，并与口服丙磺舒联合使用，每周一次，持续52周，剂量为推荐剂量的西多福韦注射液，其暴露量约为人体全身暴露量的0.7倍。未检测到肿瘤。但是，由于每种剂量的动物数量少且治疗时间短，因此该研究并未设计为致癌性研究。

在存在和不存在代谢活化的情况下，在涉及鼠伤寒沙门氏菌（Ames）和大肠杆菌的微生物致突变性测定中未观察到致突变反应。体内微核多色红细胞的增加为

在接受≥2000 mg / kg的小鼠中观察到，剂量比推荐的最大临床静脉注射剂量高约65倍

西多福韦注射剂量基于体表面积估计。西多福韦诱导人外周血中的染色体畸变

淋巴细胞在体外没有代谢活化。在4种西多福韦水平下，受损中期的百分比和数量

每个细胞的像差以浓度依赖的方式增加。

研究表明西多福韦可抑制大鼠和猴子的精子发生。但是，在雄性大鼠中每周连续静脉注射西多福韦达13 mg / kg /周，连续13周后，未见到对生育力或生殖的不利影响（基于AUC比较，相当于推荐人剂量的1.1倍）。雌性大鼠在交配前长达6周和交配后2周每周以1.2 mg / kg /周（相当于基于AUC的推荐人剂量的0.09倍）静脉内给药一次，产仔数和活产仔数减少每窝和增加的早期吸收每窝。围产期和产后发育研究表明，雌性大鼠从妊娠第7天到产后第21天（大约5周）每天接受皮下注射西多福韦的剂量高达1 mg / kg /天，未对生存能力产生不利影响，后代的生长，行为，性成熟或生殖能力。

怀孕

致畸作用：妊娠C类

西多福韦在器官形成期间每天静脉给药后，对大鼠的毒性为1.5 mg / kg /天，对兔子为1毫克/千克/天，对胎儿具有毒性（降低了胎儿的体重）。根据以下公式，大鼠（0.5 mg / kg /天）和兔子（0.25 mg / kg /天）的胚胎毒性的不可观察到的水平约为临床剂量（每隔一周5 mg / kg）的0.04和0.05倍。 AUC。高剂量（1 mg / kg /天）的兔子体内胎儿外部，软组织和骨骼异常（脑膜膨出，短吻口和上颌骨短）的发生率增加，这也对母体有毒性。没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。只有在潜在益处证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在怀孕期间使用西多福韦注射液。

护理母亲

未知西多福韦是否在人乳中排泄。由于许多药物从人乳中排出，并且由于西多福韦在动物研究中显示出不良反应的可能性以及致癌性，因此不应将西多福韦注射液用于哺乳期母亲。美国疾病预防控制公共卫生服务中心建议受HIV感染的妇女不要母乳喂养，以免将HIV产后传染给尚未感染的孩子。

儿科用

对儿童的安全性和有效性尚未进行研究。由于患有长期致癌和生殖毒性的风险，在患有艾滋病的儿童中使用西多福韦注射液需要格外小心。仅在仔细评估后且治疗的潜在益处大于风险的情况下，才应对儿童服用西多福韦注射液。

老人用

尚未进行西多福韦注射液在60岁以上患者中的安全性或疗效研究。由于老年人经常肾小球滤过减少，因此在给予西多福韦注射之前和期间应特别注意评估肾功能（参见剂量和用法）。

不良反应

1. 肾毒性：肾毒性，表现为≥2+蛋白尿，血清肌酐升高≥0.4mg / dL或肌酐清除率降低≤55mL / min，发生在135例接受维持剂量的西多福韦注射液的患者中，有79例（59％）每隔一周一次5 mg / kg。由于蛋白尿或血清肌酐升高，维持剂量从5 mg / kg降低至3 mg / kg，在41例未接受CMV视网膜炎治疗的患者（29％）中，有12例（研究106）和74例中的19名（ 26％）先前接受过CMV视网膜炎治疗的患者（研究107）。事先使用膦甲酸酯会增加肾毒性的风险。因此，必须严密监视此类患者（请参阅禁忌症，警告，剂量和管理）。
2. 中性粒细胞减少症：在临床试验中，维持剂量为5 mg / kg时，有24％的患者中性粒细胞绝对计数降至≤500细胞/ mm 3 。 39％的患者使用了粒细胞集落刺激因子（GCSF）。
3. 眼内压/眼下肌降低：在监测眼内压变化的患者子集中，在维持剂量为5 mg / kg的70例患者中，有17例（24％）的眼内压较基线眼压下降了50％以上。 3例患者出现严重低渗（眼压为0至1 mm Hg）。既往患有糖尿病的患者可能会出现眼肌张力低下的风险。
4. 前葡萄膜炎/虹膜炎：临床试验和上市后在接受西多福韦注射液治疗的患者中已报道葡萄膜炎或虹膜炎。据报道，接受5 mg / kg维持剂量的135名患者中有15名（11％）出现葡萄膜炎或虹膜炎。可以考虑用局部皮质类固醇与或不与局部麻痹剂一起治疗。西多福韦注射治疗期间应监测患者葡萄膜炎/虹膜炎的体征和症状。
5. 代谢性酸中毒：据报道有1％的患者诊断为Fanconi综合征，表现为近端肾小管功能多种异常。在接受西多福韦治疗的患者中，有16％的患者血清碳酸氢盐降低至≤16mEq / L。据报道，接受西多福韦注射液治疗的患者发生代谢性酸中毒并伴有肝功能障碍和胰腺炎而导致死亡。 In clinical trials, Cidofovir Injection was withdrawn due to adverse events in 39% of patients treated with 5 mg/kg every other week as maintenance therapy.

The incidence of adverse reactions reported as serious in three controlled clinical studies in patients with CMV retinitis, regardless of presumed relationship to drug, is listed in Table 4.

The most frequently reported adverse events regardless of relationship to study drugs (cidofovir or probenecid) or severity are shown in Table 5.

The following additional list of adverse events/intercurrent illnesses have been observed in clinical studies of Cidofovir Injection and are listed below regardless of causal relationship to Cidofovir Injection. Evaluation of these reports was difficult because of the diverse manifestations of the underlying disease and because most patients received numerous concomitant medicines.

Body as a Whole : abdominal pain, accidental injury, AIDS, allergic reaction, back pain, catheter blocked, cellulitis, chest pain, chills and fever, cryptococcosis, cyst, death, face edema, flu-like syndrome, hypothermia, injection site reaction, malaise, mucous membrane disorder, neck pain, overdose, photosensitivity reaction, sarcoma, sepsis

Cardiovascular System : cardiomyopathy, cardiovascular disorder, congestive heart failure, hypertension, hypotension, migraine, pallor, peripheral vascular disorder, phlebitis, postural hypotension, shock, syncope, tachycardia, vascular disorder, edema

Digestive System : cholangitis, colitis, constipation, esophagitis, dyspepsia, dysphagia, fecal incontinence, flatulence, gastritis, gastrointestinal hemorrhage, gingivitis, hepatitis, hepatomegaly, hepatosplenomegaly, jaundice, abnormal liver function, liver damage, liver necrosis, melena, pancreatitis, proctitis, rectal disorder, stomatitis, aphthous stomatitis, tongue discoloration, mouth ulceration, tooth caries

Endocrine System: adrenal cortex insufficiency

Hemic & Lymphatic System : hypochromic anemia, leukocytosis, leukopenia, lymphadenopathy, lymphoma like reaction, pancytopenia, splenic disorder, splenomegaly, thrombocytopenia, thrombocytopenic purpura

Metabolic & Nutritional System : cachexia, dehydration, edema, hypercalcemia, hyperglycemia, hyperkalemia, hyperlipemia, hypocalcemia, hypoglycemia, hypoglycemic reaction, hypokalemia, hypomagnesemia, hyponatremia, hypophosphatemia, hypoproteinemia, increased alkaline phosphatase, increased BUN, increased lactic dehydrogenase, increased SGOT, increased SGPT, peripheral edema, respiratory alkalosis, thirst, weight loss, weight gain

Musculoskeletal System : arthralgia, arthrosis, bone necrosis, bone pain, joint disorder, leg cramps, myalgia, myasthenia, pathological fracture

Nervous System : abnormal dreams, abnormal gait, acute brain syndrome, agitation, amnesia, anxiety, ataxia, cerebrovascular disorder, confusion, convulsion, delirium, dementia, depression, dizziness, drug dependence, dry mouth, encephalopathy, facial paralysis, hallucinations, hemiplegia, hyperesthesia, hypertonia, hypotony, incoordination, increased libido, insomnia, myoclonus, nervousness, neuropathy, paresthesia, personality disorder, somnolence, speech disorder, tremor, twitching, vasodilatation, vertigo

Respiratory System : asthma, bronchitis, epistaxis, hemoptysis, hiccup, hyperventilation, hypoxia, increased sputum, larynx edema, lung disorder, pharyngitis, pneumothorax, rhinitis, sinusitis

Skin & Appendages : acne, angioedema, dry skin, eczema, exfoliative dermatitis, furunculosis, herpes simplex, nail disorder, pruritus, rash, seborrhea, skin discoloration, skin disorder, skin hypertrophy, skin ulcer, sweating, urticaria

Special Senses : abnormal vision, amblyopia, blindness, cataract, conjunctivitis, corneal lesion, corneal opacity, diplopia, dry eyes, ear disorder, ear pain, eye disorder, eye pain, hyperacusis, iritis, keratitis, miosis, otitis externa, otitis media, refraction disorder, retinal detachment, retinal disorder, taste perversion, tinnitus, uveitis, visual field defect, hearing loss

Urogenital System : decreased creatinine clearance, dysuria, glycosuria, hematuria, kidney stone, mastitis, metorrhagia, nocturia, polyuria, prostatic disorder, toxic nephrophathy, urethritis, urinary casts, urinary incontinence, urinary retention, urinary tract infection

Reporting of Adverse Reactions

Malignancies or serious adverse reactions that occur in patients who have received Cidofovir Injection should be reported to FDA MedWatch 1-800-FDA-1088/fax 1-800-FDA-0178.

过量

Two cases of cidofovir overdose have been reported. These patients received single doses of Cidofovir Injection at 16.3 mg/kg and 17.4 mg/kg, respectively, with concomitant oral probenecid and intravenous hydration. In both cases, the patients were hospitalized and received oral probenecid (one gram three times daily) and vigorous intravenous hydration with normal saline for 3 to 5 days. Significant changes in renal function were not observed in either patient.

Cidofovir Injection Dosage and Administration

Cidofovir Injection, USP MUST NOT BE ADMINISTERED BY INTRAOCULAR INJECTION.

剂量

THE RECOMMENDED DOSAGE, FREQUENCY, OR INFUSION RATE MUST NOT BE EXCEEDED. Cidofovir Injection, USP MUST BE DILUTED IN 100 MILLILITERS 0.9% (NORMAL) SALINE PRIOR TO ADMINISTRATION. TO MINIMIZE POTENTIAL NEPHROTOXICITY, PROBENECID AND INTRAVENOUS SALINE PREHYDRATION MUST BE ADMINISTERED WITH EACH CIDOFOVIR INFUSION.

Induction Treatment

The recommended induction dose of Cidofovir Injection for patients with a serum creatinine of ≤1.5 mg/dL, a calculated creatinine clearance > 55 mL/min, and a urine protein <100 mg/dL (equivalent to < 2+ proteinuria) is 5 mg/kg body weight (given as an intravenous infusion at a constant rate over 1 hr) administered once weekly for two consecutive weeks. Because serum creatinine in patients with advanced AIDS and CMV retinitis may not provide a complete picture of the patient's underlying renal status, it is important to utilize the Cockcroft-Gault formula to more precisely estimate creatinine clearance (CrCl). As creatinine clearance is dependent on serum creatinine and patient weight, it is necessary to calculate clearance prior to initiation of Cidofovir Injection. CrCl (mL/min) should be calculated according to the following formula:

[140-age (years)] × [body wt (kg)]

Creatinine clearance for males= ---------------------------------------------------

72 × [serum creatinine (mg/dL)]

[140-age (years)] × [body wt (kg)] × 0.85

Creatinine clearance for females = --------------------------------------------------------------

72 × [serum creatinine (mg/dL)]

Maintenance Treatment

The recommended maintenance dose of Cidofovir Injection is 5 mg/kg body weight (given as an intravenous infusion at a constant rate over 1 hr), administered once every 2 weeks.

Dose Adjustment

Changes in Renal Function During Cidofovir Injection Therapy

The maintenance dose of Cidofovir Injection must be reduced from 5 mg/kg to 3 mg/kg for an increase in serum creatinine of 0.3 to 0.4 mg/dL above baseline. Cidofovir Injection therapy must be discontinued for an increase in serum creatinine of ≥0.5 mg/dL above baseline or development of ≥3+ proteinuria.

Preexisting Renal Impairment

Cidofovir Injection is contraindicated in patients with a serum creatinine concentration >1.5 mg/dL, a calculated creatinine clearance ≤55 mL/ min, or a urine protein ≥100 mg/dL (equivalent to ≥2+ proteinuria).

Probenecid

Probenecid must be administered orally with each Cidofovir Injection dose. Two grams must be administered 3 hr prior to the Cidofovir Injection dose and one gram administered at 2 and again at 8 hr after completion of the 1 hr cidofovir infusion (for a total of 4 grams).Ingestion of food prior to each dose of probenecid may reduce drug-related nausea and vomiting. Administration of an antiemetic may reduce the potential for nausea associated with probenecid ingestion. In patients who develop allergic or hypersensitivity symptoms to probenecid, the use of an appropriate prophylactic or therapeutic antihistamine and/or acetaminophen should be considered (see CONTRAINDICATIONS).

Hydration

Patients must receive at least one liter of 0.9% (normal) saline solution intravenously with each infusion of Cidofovir Injection. The saline solution should be infused over a 1 to 2 hr period immediately before the cidofovir infusion. Patients who can tolerate the additional fluid load should receive a second liter. If administered, the second liter of saline should be initiated either at the start of the cidofovir infusion or immediately afterwards, and infused over a 1 to 3 hr period.

Method of Preparation and Administration

Inspect vials visually for particulate matter and discoloration prior to administration. If particulate matter or discoloration is observed, the vial should not be used. With a syringe, extract the appropriate volume of Cidofovir Injection from the vial and transfer the dose to an infusion bag containing 100 mL 0.9% (normal) saline solution. Infuse the entire volume intravenously into the patient at a constant rate over a 1 hr period. Use of a standard infusion pump for administration is recommended.

It is recommended that cidofovir infusion admixtures be administered within 24 hr of preparation and that refrigerator or freezer storage not be used to extend this 24 hr limit.If admixtures are not intended for immediate use, they may be stored under refrigeration (2 to 8°C) for no more than 24 hr. Refrigerated admixtures should be allowed to equilibrate to room temperature prior to use.

The chemical stability of Cidofovir Injection admixtures was demonstrated in polyvinyl chloride composition and ethylene/propylene copolymer composition commercial infusion bags, and in glass bottles.

No data are available to support the addition of other drugs or supplements to the cidofovir admixture for concurrent administration.

Cidofovir Injection is supplied in single-dose vials. Partially used vials should be discarded (see Handling and Disposal).

Compatibility with Ringer's solution, Lactated Ringer's solution or bacteriostatic infusion fluids has not been evaluated.

Handling and Disposal

Due to the mutagenic properties of cidofovir, adequate precautions including the use of appropriate safety equipment are recommended for the preparation, administration, and disposal of Cidofovir Injection. The National Institutes of Health presently recommends that such agents be prepared in a Class II laminar flow biological safety cabinet and that personnel preparing drugs of this class wear surgical gloves and a closed front surgical-type gown with knit cuffs. If Cidofovir Injection contacts the skin, wash membranes and flush thoroughly with water. Excess Cidofovir Injection and all other materials used in the admixture preparation and administration should be placed in a leak-proof, puncture-proof container. The recommended method of disposal is high temperature incineration.

Patient Monitoring

Serum creatinine and urine protein must be monitored within 48 hours prior to each dose. White blood cell counts with differential should be monitored prior to each dose. In patients with proteinuria, intravenous hydration should be administered and the test repeated. Intraocular pressure, visual acuity and ocular symptoms should be monitored periodically.

How is Cidofovir Injection Supplied

Cidofovir Injection , USP 75 mg/mL for intravenous infusion, is supplied as a non-preserved solution in single-dose clear glass vials as follows:

NDC 23155-216-31 375 mg in a 5 mL vial in a single-unit carton

Cidofovir Injection , USP should be stored at 25°C (77°F); excursions permitted to 15° to 30°C (59° to 86°F) [see USP Controlled Room Temperature]..

参考资料

1. Ho HT, Woods KL, Bronson JJ, De Boeck H, Martin JC and Hitchcock MJM. Intracellular Metabolism of the Antiherpesviru

综上所述

常见的西多福韦副作用包括：肌酐清除率降低，眼睛肌张力低下，血清肌酐升高，肾毒性，中性粒细胞减少和蛋白尿。其他副作用包括：血清碳酸氢盐减少。有关不良影响的完整列表，请参见下文。

对于消费者

适用于西多福韦：静脉注射液

需要立即就医的副作用

西多福韦及其所需的作用可能会引起某些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

诸如西多福韦之类的药物有时会引起严重的副作用，例如血液问题和肾脏问题。这些在下面描述。西多福韦还被发现可引起动物癌症，并且有可能也引起人类癌症。与您的医生讨论这些可能的副作用。

服用西多福韦时，如果发生以下任何副作用，请立即与医生联系：

比较普遍;普遍上

• 发烧，发冷或嗓子疼

服用西多福韦时，如有任何以下副作用，请尽快与您的医生联系：

比较普遍;普遍上

• 排尿减少
• 口渴和排尿增加

罕见

• 视力下降或视力变化

不需要立即就医的副作用

西多福韦可能会发生一些副作用，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 腹泻
• 头痛
• 食欲不振
• 恶心
• 呕吐

不常见

• 广义弱点
• 失去力量

对于医疗保健专业人员

适用于西多福韦：静脉注射液

一般

最常见的不良事件包括蛋白尿，血清肌酐升高，中性粒细胞减少，血清碳酸氢盐减少，眼压降低，发烧和感染。 ^[参考]

肾的

肾毒性可能是不可逆的。仅用一到两剂药物就可发生肾脏损害，包括导致透析和/或导致死亡的急性肾衰竭。接受维持剂量的约59％的患者发生蛋白尿症（大于2+），肌酐清除率降低（小于或等于55 mL / min）和/或血清肌酐浓度升高（大于0.4 mg / dL）每隔一周一次5 mg / kg。也有毒性肾病的报道。 ^[参考]

非常常见（10％或更高）：蛋白尿（最高88％），肌酐升高（最高24％），肾毒性（最高59％）

未报告的频率：BUN增加^[参考]

眼科

非常常见（10％或更多）：前葡萄膜炎/虹膜炎（11％）；眼内压降低（24％）

罕见（0.01％至0.1％）：眼肌张力低下

未报告频率：视力异常，弱视，失明，白内障，结膜炎，角膜病变，角膜混浊，复视，干眼，眼痛，虹膜炎，角膜炎，屈光异常，视网膜脱离，视网膜疾病，葡萄膜炎，视野缺损，瞳孔缩小^[参考]

糖尿病患者眼部肌张力低下的风险可能会增加。

135名接受5 mg / kg维持剂量的患者中有15名（11％）出现葡萄膜炎或虹膜炎。应该监测患者的并发症症状和体征，如果出现这些症状和体征，则可以使用局部皮质类固醇与或不与局部麻痹剂一起治疗。 ^[参考]

新陈代谢

非常常见（10％或更多）：厌食症（高达23％），血清碳酸氢盐减少（16％）

常见（1％至10％）：范科尼综合征

未报告频率：体重减轻，体重增加，口渴，呼吸性碱中毒，高钾血症，低磷酸盐血症，低钾血症，低镁血症，高血糖，脱水，低钙血症，恶病质，高钙血症，高脂血症，低血糖，低血糖反应，低钠血症，低蛋白血症，代谢性酸中毒^[参考]

泌尿生殖

未报告频率：糖尿症^[参考]

血液学

非常常见（10％或更多）：中性粒细胞减少症（高达43％），贫血（高达24％）

未报告频率：低色素性贫血，白细胞增多症，白细胞减少症，淋巴结病，类淋巴瘤反应，全血细胞减少症，脾脏疾病，脾肿大，血小板减少症，血小板减少性紫癜^[参考]

过敏症

未报告频率：过敏，过敏反应^[参考]

胃肠道

饭后和/或使用止吐药治疗后服用丙磺舒可减轻与丙磺舒相关的恶心和呕吐。 ^[参考]

非常常见（10％或更多）：恶心（最高69％），腹泻（最高26％）。口腔念珠菌病（高达18％）

常见（1％至10％）：恶心呕吐

未报告频率：消化不良，便秘，腹痛，胆管炎，结肠炎，食道炎，吞咽困难，粪便失禁，肠胃气胀，胃炎，胃肠道出血，牙龈炎，黑便，胰腺炎，直肠炎，直肠疾病，口腔炎，口咽炎，舌头变色，龋齿，口干^[参考]

心血管的

未报告频率：心肌病，心血管疾病，充血性心力衰竭，高血压，低血压，外周血管疾病，静脉炎，姿势性低血压，休克，晕厥，心动过速，血管疾病，水肿，胸痛^[参考]

皮肤科的

非常常见（10％或更多）：脱发（高达27％），皮疹（高达30％）

未报告的频率：蜂窝组织炎，囊肿，面部水肿，光敏反应，痤疮，血管性水肿，皮肤干燥，湿疹，剥脱性皮炎，呋喃菌病，疱疹，单纯性指甲病，瘙痒，皮疹，皮脂溢，皮肤变色，皮肤病，皮肤肥大，皮肤溃疡，出汗，荨麻疹^[参考]

本地

未报告频率：导管堵塞，注射部位反应^[参考]

内分泌

未报告频率：肾上腺皮质功能不全^[参考]

肝的

未报告频率：肝炎，肝肿大，肝脾肿大，黄疸，肝功能异常，肝损害，肝坏死，转氨酶升高，碱性磷酸酶增加，乳酸脱氢酶增加^[参考]

肌肉骨骼

未报告频率：关节痛，关节病，骨坏死，骨痛，关节疾病，腿抽筋，肌痛，肌无力，病理性骨折，颈部疼痛^[参考]

神经系统

很常见（10％或更多）：头痛（高达30％）

未报告频率：急性脑综合征，脑血管疾病，惊厥，del妄，痴呆，头晕，脑病，面瘫，偏瘫，感觉异常，肌张力亢进，肌张力低下，不协调，肌阵挛，神经病，感觉异常，感觉异常，嗜睡，震颤，抽搐，共济失调， ，语言障碍，步态异常，周围神经炎^[参考]

呼吸道

非常常见（10％或更多）：呼吸困难（最高23％），咳嗽加剧（最高19％）

未报告频率：哮喘，支气管炎，鼻epi，咯血，打ic，过度换气，缺氧，痰增多，喉水肿，肺部疾病，咽炎，气胸，鼻炎，鼻窦炎，过度换气^[参考]

其他

非常常见（10％或更多）：发烧（高达58％），乏力（高达43％），发冷（高达22％）

未报告的频率：耳疾，耳痛，听觉过敏，外耳道炎，中耳炎，耳鸣，听力下降，眩晕，全身不适^[参考]

免疫学的

非常常见（10％或更多）：感染（高达28％）

未报告频率：败血症，流感样综合征

精神科

未报告频率：异梦，躁动，健忘，焦虑，意识错乱，抑郁，药物依赖，失眠，人格障碍

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

成人巨细胞病毒性视网膜炎的剂量

剂量，频率和输注速率不得超过；每次剂量丙磺舒和静脉注射生理盐水都必须服用

诱导剂量：连续2周每周一次静脉输注5 mg / kg
维持剂量：诱导剂量后，每2周一次静脉输注5 mg / kg

评论：
-probenecid剂量：输注前3小时口服2 g，然后在输注完成后2和8小时口服1 g（丙磺舒总剂量等于4 g）
-IV输注应在1小时内以恒定速率进行；有关准备和管理输液的重要说明，请咨询“准备和管理”部分。
-每次注射后48小时内必须检查血清肌酐和尿蛋白；由于血清肌酐可能无法完全提供晚期AIDS和CMV视网膜炎患者的潜在肾脏状况，因此利用Cockcroft-Gault公式更精确地估算CrCl很重要。
-尚未确定该药物用于治疗其他CMV感染（例如肺炎或胃肠炎，先天性或新生儿CMV疾病或非HIV感染者的CMV疾病）的安全性和有效性。

成人天花疫苗反应的常规剂量

（未经FDA批准）

一次静脉输注5 mg / kg

如果临床上有适应症，可以考虑在1周后服用第二剂。

西多福韦可通过CDC的IND协议获得，作为对牛痘免疫球蛋白（VIG）治疗无反应的严重天花疫苗并发症的二线治疗。

肾脏剂量调整

中度至重度肾功能不全（计算得出的CrCl 55 mL / min或更低，血清肌酐大于1.5 mg / dL或尿蛋白100 mg / dL或更高[相当于2+蛋白尿或更高]）：禁忌

治疗期间肾功能的变化：
要使血清肌酐增加至比基线高0.3至0.4 mg / dL：维持剂量必须降至3 mg / kg。
要使血肌酐升高至基线以上0.5 mg / dL或更高，或发生3+蛋白尿或更高：必须停止治疗。

肝剂量调整

不建议调整

剂量调整

老年：
-尚未对60岁以上的患者研究安全性和有效性。
-由于老年人经常肾小球滤过减少，因此在给予西多福韦之前和期间应特别注意评估肾功能。

丙磺舒
-与食物一起服用可提高耐受性；止吐药可能会减少恶心的可能性。
-在出现过敏或超敏症状的患者中，应考虑适当的预防或治疗性抗组胺药和/或对乙酰氨基酚。

齐多夫定：
-由于齐多夫定与丙磺舒的相互作用，西多福韦注射后应保持齐多夫定剂量或减少50％。

预防措施

美国盒装警告：肾毒性；中性粒细胞减少症;致癌性，致畸性；和HYPOSPERMIA：
-肾功能不全是治疗的主要毒性。仅仅1或2剂就发生了导致透析和/或导致死亡的急性肾衰竭病例。为了减少可能的肾毒性，每次剂量都必须使用生理盐水进行IV预水合和丙磺舒。必须在每次给药前48小时内监测肾功能（血清肌酐和尿蛋白），并且必须调整剂量以适应肾功能的变化。接受其他肾毒性药物的患者禁用该药。
-已观察到与这种药物有关的中性粒细胞减少症；因此，在治疗期间应监测中性粒细胞计数。
-该药仅用于治疗获得性免疫缺陷综合症（AIDS）患者的CMV视网膜炎。
-在动物研究中，该药具有致癌性，致畸性，并引起精子减退。

未确定18岁以下患者的安全性和疗效。

有关其他注意事项，请参阅“警告”部分。

透析

禁忌的

-高通量血液透析可使西多福韦的血清水平降低约75％。

其他的建议

行政建议：
-仅用于静脉输液；给药前用100 mL生理盐水稀释
-在1小时内以恒定速率静脉内输注；建议使用标准输液泵

输液前：
-输液前3小时开始丙磺舒疗程；口服食物以减少药物相关的恶心和呕吐
-输注前1至2小时开始用至少1 L生理盐水开始水化；能够耐受额外液体的患者应在西多福韦输注开始时或紧随其后的1至3小时内输注第二升

重构/准备技术：
-通过从药瓶中提取适当体积的药物并将其转移到装有100 mL生理盐水的输液袋中来准备输液。
-由于诱变特性，建议使用适当的安全设备进行准备，管理和处置。

IV兼容性：
-不建议添加其他药物或补品
-尚未评估与林格氏液，乳酸林格氏液或抑菌输液的相容性

储存要求：
-在聚氯乙烯和乙烯/丙烯共聚物组合物的商用输液袋以及玻璃瓶中已证明了化学稳定性。
-制备的混合物应立即使用，但是可以在冷藏（2C至8C）下保存长达24小时。

一般：
-禁止与其他具有潜在肾毒性的药物同时使用；潜在的肾毒性药物应在该药物开始使用至少7天之前停止使用。
-直接眼内注射是禁忌的，因为它与虹膜炎，眼肌张力低下和永久性视力障碍有关。
-由于必须与每剂该药一起使用丙磺舒全疗程，因此重要的是考虑与该药物有关的潜在药物相互作用和潜在不良事件；饭后服用或与止吐药合用可减轻恶心，可将预防性或治疗性抗组胺药和/或对乙酰氨基酚用于减轻超敏反应。

监控：
-每次注射后48小时内必须检查血清肌酐和尿蛋白；使用Cockcroft-Gault公式计算CrCl
-如果存在蛋白尿，开始静脉补液并重新测试
-每次给药前监测白血球计数有差异
-应定期监测眼压，视力和眼部症状

患者建议：
-患者应了解每剂该药都要完成一个疗程丙磺舒的重要性，应警告他们丙磺舒的潜在不良反应以及他们可能采取的措施以将其最小化。
-应告知患者该药物已引起动物胚胎毒性和生育能力受损，这些作用可能在人类中发生；建议对有生育能力的男女采取避孕措施。