复方蒿甲醚

适应症和用途

Coartem片适用于2个月及以上体重5公斤及以上的患者治疗由恶性疟原虫（P. falciparum）引起的急性，简单的疟疾感染。复方蒿甲醚片已被证明在据报道对氯喹有抗药性的地理区域有效[见临床研究（14.1） ]。

使用限制：

• Coartem片剂未获批准用于严重或复杂的恶性疟原虫疟疾患者。
  
• 复方蒿甲醚片未获批准用于预防疟疾。

剂量和给药

管理说明

复方蒿甲片应与食物一起服用。患有急性疟疾的患者通常不愿进食。应鼓励患者在可以忍受的食物后立即恢复正常饮食，因为这会改善蒿甲醚和黄麻素的吸收。

对于无法吞咽片剂的患者（例如婴儿和儿童），可以将Coartem片剂压碎并与少量水（1至2茶匙）混合在干净的容器中，以便在使用前立即服用。可用更多的水冲洗容器，容器中的内容物会被患者吞咽。在压碎的片剂制备后，应尽可能添加食物/饮料（例如牛奶，配方奶粉，布丁，肉汤和粥）。

如果在给药后1至2个小时内呕吐，应重复服用。如果呕吐重复剂量，则应给患者另一种抗疟药进行治疗。

成年患者（大于16岁）的剂量

对于体重在35公斤及以上的成年患者，建议进行为期3天的治疗方案，共6剂：

初次服用4片，8小时后再服用4片，然后在接下来的2天中每天两次（早上和晚上）服用4片（总共24片）。

对于体重不足35千克的患者， [请参阅剂量和用法（2.3）] 。

小儿患者的剂量

建议总共6剂的3天治疗方案如下：

5公斤至15公斤以下体重：一粒为初始剂量，八小时后再注入一粒，然后每天两次（早上和晚上）服用一粒，持续2天（总共6粒）。

体重在15公斤至25公斤以下：初始剂量为2片，8小时后再次2片，然后每天2次（早晨和傍晚）2片，接下来的2天（总共12片）。

体重在25公斤到35公斤之间：初始剂量为3片，8小时后再次3片，然后在接下来的2天中每天（早晨和傍晚）两次3片，总共2片。

体重35公斤及以上：初次服用4片，8小时后再服用4片，然后在接下来的2天中每天两次（早上和晚上）服用4片，总共24片。

肝或肾功能不全患者的剂量

对于肝或肾功能不全的患者，尚未进行具体的药代动力学研究。大多数急性疟疾患者表现出一定程度的相关肝和/或肾功能损害。在临床研究中，轻度或中度肝功能不全患者的不良事件特征与肝功能正常的患者相比没有差异。轻度或中度肝功能不全的患者无需调整剂量。

在临床研究中，与肾功能正常的患者相比，轻度或中度肾功能不全患者的不良事件特征没有差异。在临床研究中很少有严重肾功能不全的患者。在健康的志愿者中，没有明显的肾上腺素，蒿甲醚和双氢青蒿素（DHA）的肾脏排泄，尽管该人群的临床经验有限，但不建议调整剂量。

在患有严重肝或肾功能不全的患者中服用复方蒿甲醚片时应谨慎[见警告和注意事项（5.6）] 。

剂量形式和强度

复方蒿甲醚片含有20毫克的蒿甲醚和120毫克的褐麻碱。 Coartem药片以黄色，圆形，扁平的，带有斜边的药片形式提供，并在一侧刻痕。平板电脑的一侧印有“ N / C”，另一侧印有“ CG”。

禁忌症

过敏症

已知对蒿甲醚，lumefantrine或对Coartem片剂的任何赋形剂过敏[见不良反应（6.2）] 。

强CYP3A4诱导剂

CYP3A4的强诱导剂如利福平，卡马西平，苯妥英钠和圣约翰草与Coartem片并用可能导致降低蒿甲醚和/或lumantantrine的浓度并降低抗疟药的效力[见警告和注意事项（5.3），药物相互作用（ 7.1）和临床药理学（12.3）] 。

警告和注意事项

QT间期延长

包括复方蒿甲醚片在内的某些抗疟疾药物（例如，氟替林，奎宁，奎尼丁）已与心电图（ECG）的QT间隔延长相关。

患者应避免服用复方蒿甲醚片：

• 先天性延长QT间隔（例如，长QT综合征）或已知延长QTc间隔的任何其他临床疾病，例如有症状性心律不齐病史，临床相关的心动过缓或严重的心脏病。
• 具有先天性QT间隔延长或猝死的家族史。
• 具有已知的电解质平衡紊乱，例如低钾血症或低镁血症。
• 接受其他延长QT间隔的药物，例如IA类（奎尼丁，普鲁卡因酰胺，二吡酰胺）或III类（胺碘酮，索他洛尔）抗心律不齐药物；抗精神病药（吡莫嗪，齐拉西酮）；抗抑郁药某些抗生素（大环内酯类抗生素，氟喹诺酮类抗生素，咪唑和三唑类抗真菌药） [请参见临床药理学（12.6）] 。
• 接受通过细胞色素酶CYP2D6代谢的药物，这些药物也具有心脏作用（例如，氟卡尼，丙咪嗪，阿米替林，氯米帕明） [请参阅警告和注意事项（5.4），药物相互作用（7.6）和临床药理学（12.3）] 。

使用QT延长药物和其他抗疟药

鉴于氟仑特林消除半衰期长（3至6天）以及对QT间隔的潜在累加作用，因此不应在1个月内每次服用Halofantrine和Coartem片剂[请参阅警告和注意事项（5.1）和临床药理学（ 12.3）] 。

由于安全性数据有限，除非没有其他治疗选择，否则不应与Coartem片剂同时使用抗疟药。

延长QT间隔的药物，包括抗疟药，如奎宁和奎尼丁，应在复方蒿甲醚片后谨慎使用，因为卢芬太林消除半衰期长（3至6天），并且可能对QT间隔产生累加作用；如果医学上需要使用延长QT间隔的药物，则建议进行ECG监测[请参阅警告和注意事项（5.1），药物相互作用（7.7）和临床药理学（12.3）] 。

如果在复方蒿甲醚片剂之前立即服用甲氟喹，则可能因甲氟喹引起的胆汁分泌减少而减少了黄褐碱的暴露。因此，在服用复方蒿甲醚片时，应监测患者的药效下降，并鼓励食物摄入[见剂量和用法（2.1），药物相互作用（7.4）和临床药理学（12.3）] 。

与CYP3A4的药物相互作用

当将Coartem片剂与CYP3A4底物共同给药时，可能导致底物浓度降低和底物功效潜在丧失。当将Coartem片剂与CYP3A4抑制剂（包括葡萄柚汁）共同给药时，它可能导致蒿甲醚和/或lumantantrine的浓度增加，并增强QT延长。当将Coartem片剂与CYP3A4的诱导剂共同给药时，可能导致蒿甲醚和/或鲁美特林的浓度降低以及抗疟疾功效的丧失[见禁忌症（4）和药物相互作用（7）] 。

对CYP3A4具有混合作用的药物，尤其是抗逆转录病毒药物，例如HIV蛋白酶抑制剂和非核苷逆转录酶抑制剂，以及对QT间隔有影响的药物，在服用复方蒿甲醚的患者中应谨慎使用[请参见7.3，7.7）] 。

复方蒿甲醚片可能会降低激素避孕药的有效性。因此，在使用复方蒿甲醚治疗期间，应建议使用激素避孕药的患者使用替代的非激素避孕药方法或增加避孕的屏障方法[见药物相互作用（7.5）] 。

与CYP2D6的药物相互作用

将Coartem片剂与被CYP2D6代谢的药物一起使用可能会显着增加共同给药药物的血浆浓度并增加发生不良反应的风险。经由CYP2D6代谢的许多药物可以延长QT间隔，并且由于可能会对QT间隔产生累加效应，因此不应与Coartem片剂一起使用（例如，氟卡尼，丙咪嗪，阿米替林，氯米帕明） [请参阅警告和注意事项（5.1），药物相互作用（7.6）和临床药理学（12.3）] 。

复发

服用复方蒿甲醚片后，食物可增强对蒿甲醚和黄麻素的吸收。在治疗过程中不愿进食的患者应密切监测，因为复发的风险可能更大[见剂量和用法（2.1）] 。

如果使用复方蒿甲醚片治疗后复发性恶性疟原虫感染，应使用其他抗疟药治疗患者。

肝肾功能不全

对于严重肝和/或肾功能不全的患者，尚未对复方蒿甲醚片的疗效和安全性进行过研究[参见剂量和给药方法（2.4）] 。

间日疟原虫感染

在有限的数据（43位患者）中显示了复方蒿甲醚片可有效治疗间日疟原虫感染的红细胞期。但是，由间日疟原虫引起的疟疾复发需要其他抗疟药进行额外治疗才能实现根治，即根除可能在肝脏中保持休眠状态的任何次生子形式。

不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下严重的和其他重要的不良反应：

• 过敏反应[见禁忌症（4）]
• QT时间间隔的延长[请参阅警告和注意事项（5.1）]
• 使用QT延长药物和其他抗疟药[请参阅警告和注意事项（5.2）]
• 药物与CYP3A4的相互作用[见警告和注意事项（5.3）]
• 药物与CYP2D6的相互作用[参见警告和注意事项（5.4）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

下文所述数据反映了1979年接受复方Coartem片治疗的6剂量方案，其中包括647名成人（16岁以上）和1332名儿童（16岁以下）。对于6剂量方案，在主动对照（366例患者）和非对照开放标签试验（1613例患者）中研究了复方蒿甲醚片。 6剂量的复方蒿甲醚片人群为2个月至71岁之间的疟疾患者：67％（1332）为16岁以下，33％（647）为16岁以上。男性分别占成人和儿童人口的73％和53％。大多数成年患者在泰国入学，而大多数儿科患者在非洲入学。

表1和表2分别显示了接受Coartem片剂6剂量治疗方案的成年人和儿童中最常报告的不良反应（大于或等于3％）。在临床试验中收集到的不良反应包括基线时的体征和症状，但下面仅介绍治疗紧急不良事件，定义为开始治疗后出现或恶化的事件。在成年人中，最常见的不良反应是头痛，厌食，头晕和乏力。在儿童中，不良反应为发热，咳嗽，呕吐，厌食和头痛。大多数不良反应是轻度的，没有导致研究药物停药并解决。

在有限的比较研究中，复方蒿甲醚片的不良反应与其他抗疟疾药物相似。

总体上以6剂量方案治疗的患者中有1.1％发生了因药物不良反应而导致的复方蒿甲醚片停药：成人为0.2％（1/647），儿童为1.6％（21/1332）。

以下列出了在接受Coartem片6剂量方案治疗的成人和/或儿童中发生的临床上显着的不良反应，无论因果关系，其在临床研究中的发生率均低于3％，以下列出：

血液和淋巴系统疾病：嗜酸性粒细胞增多

耳朵和迷宫疾病：耳鸣

眼疾：结膜炎

胃肠道疾病：便秘，消化不良，吞咽困难，消化性溃疡

一般疾病：步态障碍

感染和感染：脓肿，肩周炎，支气管炎，耳部感染，肠胃炎，蠕虫感染，钩虫感染，脓疱病，流感，下呼吸道感染，疟疾，鼻咽炎，口腔疱疹，肺炎，肺炎，呼吸道感染，皮下脓肿，上呼吸道感染尿路感染，尿路感染

研究：丙氨酸转氨酶增加，天冬氨酸转氨酶增加，血细胞比容降低，淋巴细胞形态异常，血小板数减少，血小板数增加，白细胞数减少，白细胞数增加

代谢和营养障碍：低钾血症

肌肉骨骼和结缔组织疾病：背痛

神经系统疾病：共济失调，阵挛，精细运动延迟，反射亢进，感觉不足，眼球震颤，震颤

精神病：躁动，情绪波动

肾脏和泌尿系统疾病：血尿，蛋白尿

呼吸，胸和纵隔疾病：哮喘，咽喉痛

皮肤和皮下组织疾病：荨麻疹

上市后经验

在批准使用复方蒿甲醚片期间，发现了以下不良反应。由于这些事件是由不确定大小的人群自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

• 过敏反应：已有过敏反应，荨麻疹，血管性水肿和严重的皮肤反应（大疱疹）。
• 血液和淋巴系统疾病：有报道称在用蒿甲醚-荧光粉治疗后出现了溶血性贫血的延迟病例，多数情况是最初用于静脉/非青蒿琥酯治疗的患者用于治疗严重疟疾。复方蒿甲片不应用于治疗严重的疟疾，因为它不是批准的适应症。

药物相互作用

利福平

与Coartem片一起口服利福平（一种强CYP3A4诱导剂）与蒿甲醚，DHA（蒿甲醚的代谢产物）和lumefantrine的暴露量相比，经Coartem片剂的暴露量分别显着降低89％，85％和68％单用复方蒿甲醚片。禁止同时使用强效CYP3A4诱导剂（如利福平，卡马西平，苯妥英钠和圣约翰草）与Coartem片剂[见禁忌症（4）和临床药理学（12.3）] 。

酮康唑

在对15位健康受试者的研究中，口服酮康唑（一种有效的CYP3A4抑制剂）与单剂量的Coartem片剂同时口服导致对Artemether，DHA和Lumanfantrine的暴露量适度增加。与酮康唑或其他有效的CYP3A4抑制剂一起给药时，无需调整Coartem片剂的剂量。但是，由于可能增加会导致QT延长的鲁美他林浓度，应谨慎使用抑制CYP3A4的药物使用Coartem片[见警告和注意事项（ 5.1，5.3 ）和临床药理学（12.3）] 。

抗逆转录病毒药物

蒿甲醚和lumefantrine均通过CYP3A4代谢。已知抗逆转录病毒药物，例如蛋白酶抑制剂和非核苷逆转录酶抑制剂具有对CYP3A4抑制，诱导或竞争的可变模式。因此，抗逆转录病毒药物对蒿甲醚，DHA和卢美汀的暴露的影响也是可变的[见临床药理学（12.3）] 。在服用抗逆转录病毒药物的患者中应谨慎使用复方蒿甲醚片，因为降低蒿甲醚，DHA和/或lumefantrine浓度可能会导致复方蒿甲醚片的抗疟效力降低，而lumantantrine浓度升高可能会导致QT延长[参见警告和注意事项（5.3） ] 。

甲氟喹的事先使用

给予3剂甲氟喹后12小时后，在14位健康志愿者中服用6剂量的复方蒿甲醚片，表明甲氟喹对蒿甲醚的血浆浓度或蒿甲醚/ DHA比没有影响。然而，减少暴露于卢美他汀的情况可能是由于继甲氟喹诱导的胆汁产量减少之后的吸收降低所致。应监测患者疗效的降低，并应通过服用复方蒿甲醚片来鼓励食用食物[见警告和注意事项（5.2）和临床药理学（12.3）] 。

激素避孕药

在体外，蒿甲醚，DHA或lumefantrine不会诱导乙炔雌二醇和左炔诺孕酮的代谢。但是，据报导，蒿甲醚在人体内弱诱导CYP2C19，CYP2B6和CYP3A4的活性。因此，复方蒿甲醚片可能会降低激素避孕药的有效性。在使用复方蒿甲醚治疗期间，应建议使用激素避孕的患者使用替代的非激素避孕方法或增加避孕的屏障方法[见警告和注意事项（5.3），在特定人群中使用（8.3）和临床药理学（12.3）] 。

CYP2D6底物

Lumefantrine在体外抑制CYP2D6。将Coartem片剂与被CYP2D6代谢的药物一起使用可能会显着增加该共同给药药物的血浆浓度并增加发生不良反应的风险。通过CYP2D6代谢的许多药物可以延长QT间隔，并且由于可能会对QT间隔产生累加作用，因此不应与Coartem片剂一起使用（例如，氟卡尼，丙咪嗪，阿米替林，氯米帕明） [请参阅警告和注意事项（ 5.1、5.4） ）和临床药理学（12.3）] 。

顺序使用奎宁

单剂量静脉奎宁（10 mg / kg体重）与6剂量复方Coartem片剂的最终剂量同时显示，静脉奎宁对DHA或lumefantrine的全身暴露没有影响。奎宁的暴露也没有改变。蒿甲醚的暴露减少。人们认为蒿甲醚暴露的这种减少在临床上并不重要。然而，由于长效去甲肾上腺素的消除半衰期长和具有加性QT作用的潜力，奎诺宁和其他延长QT间隔的药物在用复方蒿甲醚片治疗后应谨慎使用。如果医学上需要使用延长QT间隔的药物，则建议进行ECG监测[请参阅警告和注意事项（5.2）和临床药理学（12.3）] 。

与已知可延长QT间隔的药物相互作用

当与可能导致延长QT间隔的药物（例如IA和III类抗心律不齐，抗精神病药和抗抑郁药，某些抗生素，包括以下几种药物）合用时，应谨慎使用复方安定片：大环内酯类，氟喹诺酮类，咪唑和三唑类抗真菌剂[请参阅警告和注意事项（5.1，5.2）] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

来自临床研究的已发表数据和药物警戒性数据尚未与妊娠期间使用蒿甲醚/氟美特林以及严重的先天缺陷，流产或不良的母体或胎儿结局相关联（请参见数据） 。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

怀孕期间和之后的疟疾会增加不良妊娠和新生儿结局的风险，包括孕妇贫血，严重疟疾，自然流产，死产，早产，低出生体重，宫内生长受限，先天性疟疾以及母婴死亡率。

数据

人数据

尽管现有研究不能绝对确定没有风险，但对观察性研究的荟萃分析包括在怀孕的前三个月中有500多个暴露于蒿甲醚-黄麻黄素的妇女，来自观察性研究和开放标签研究的数据，其中包括第二个研究中的1200多名孕妇-与其他抗疟药相比，暴露于蒿甲醚-卢美他汀的妊娠中期或晚期，并且药物警戒性数据未证明主要的出生缺陷，流产或不良的母体或胎儿结局有所增加。已发表的流行病学研究具有重要的方法学局限性，阻碍了数据的解释，包括无法控制混杂因素，例如潜在的孕产妇疾病，以及孕产妇使用伴随用药以及缺少剂量和使用期限的信息。

动物资料

雌性大鼠在器官发生期间[孕期（GD）7至17天]口服蒿甲醚-萤石黄酮50 mg / kg /天（相当于7 mg / kg / day蒿甲醚或更高剂量，小于剂量的一半）。每天推荐的最大人类推荐剂量（MRHD）为1120 mg蒿甲醚-卢美他汀（基于体表面积（BSA）比较），显示胎儿损失，早期吸收和植入后损失增加，在剂量为25的动物中未观察到不良反应毫克/千克/天的蒿甲醚-荧光粉（相当于3.6毫克/千克/天的蒿甲醚），约MRHD的三分之一（基于BSA比较）。同样，在怀孕的兔子在器官发生过程中口服给药（GD 7至GD 19）。 175 mg / kg /天（相当于25 mg / kg /天蒿甲醚）的MRHD（基于BSA比较）大约是MRHD的3倍，导致流产，植入前损失，植入后损失和活胎数量减少。在10岁时在兔子中发现了不利的生殖作用5 mg / kg /天的蒿甲醚-荧光粉（相当于15 mg / kg /天的蒿甲醚），约为MRHD的2倍。青蒿素和其他青蒿素与临床相关暴露的动物的母体毒性，胚胎毒性和畸形有关；然而，高达1000 mg / kg / day的lumantantrine剂量没有证据表明对大鼠和兔子具有母体，胚胎或胎儿毒性或致畸性。动物生殖研究的发现与人类风险的相关性尚不清楚。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中是否存在蒿甲醚或lumantantrine，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的数据。将蒿甲醚和黄麻精转移到大鼠乳汁中。当药物转移到动物奶中时，药物也可能会转移到人奶中。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对复方蒿甲醚的临床需求，以及复方蒿甲醚或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

生殖潜力的男性和女性

避孕

使用复方蒿甲醚可能会降低激素避孕药的功效。建议使用荷尔蒙避孕药的患者在用复方蒿甲醚治疗期间使用替代的非荷尔蒙避孕药方法或增加避孕的阻隔性方法[见药物相互作用（7.5）] 。

不孕症

在动物繁殖力研究中，对雌性大鼠重复给药蒿甲醚-荧光粉组合剂量（持续2至4周）可导致妊娠率降低一半。在约3个月的青蒿琥酯-荧光粉联合用药的雄性大鼠中，观察到精子细胞异常，精子活力降低和睾丸重量增加[见非临床毒理学（13.1）] 。

儿科用

复方蒿甲醚片的安全性和有效性已在2个月及以上，体重5公斤及以上的小儿患者中确立，用于治疗急性单纯性疟疾[参见临床研究（14.1）] 。对于年龄小于2个月或体重不足5公斤的小儿患者，尚未确定复方蒿甲醚片的安全性和有效性。来自非流行国家的儿科患者未纳入临床试验。

老人用

Coartem Tablets的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。通常，在处方复方蒿甲醚片时，应考虑老年患者肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

肝肾功能不全

对于肝或肾功能不全的患者，尚未进行任何具体的药代动力学研究。尚未对复方蒿甲醚片对严重肝和/或肾功能不全患者的疗效和安全性进行研究。根据16名健康受试者的药代动力学数据显示，他们没有或很少有肾上腺素，蒿甲醚和DHA的肾脏排泄，因此建议在肾功能不全患者中不建议调整剂量使用Coartem片剂。轻度至中度肝功能不全的患者无需调整剂量[见剂量和用法（2.4）和警告和注意事项（5.6）] 。

过量

没有关于过量服用Coartem片的信息，高于建议的治疗剂量。

如果怀疑过量，应适当进行对症和支持治疗，包括心电图和血电解质监测。

描述

复方蒿甲醚片包含2种抗疟疾活性成分，蒿甲醚，青蒿素衍生物和卢美特林的固定组合。两种成分都是血裂殖体。蒿甲醚的化学名称为（3 R ，5a S ，6 R ，8a S ，9 R ，10 S ，12 R ，12a R ）-10-甲氧基-3,6,9-三甲基十氢-3,12-环氧吡喃[ 4,3- j ] -1,2，-苯并二氧杂环丁烷。蒿甲醚为白色结晶性粉末，易溶于丙酮，可溶于甲醇和乙醇，几乎不溶于水。它的经验式为C 16 H 26 O 5 ，分子量为298.4 g / mol，具有以下结构式：

lumantantrine的化学名称为（1 RS ）-2-（二丁基氨基）-1-{（9Z）-2,7-二氯-9-[（4-氯苯基）亚甲基] -9 H-芴-4-基}乙醇。 Lumefantrine是一种黄色结晶粉末，可自由溶于N，N-二甲基甲酰胺，氯仿和乙酸乙酯。溶于二氯甲烷；微溶于乙醇和甲醇；不溶于水。它的经验式为C 30 H 32 Cl 3 NO，分子量为528.9 g / mol，具有以下结构式：

Coartem片用于口服。每片复方蒿甲醚片含有20 mg蒿甲醚和120 mg lumantantrine。非活性成分是胶体二氧化硅，交联羧甲基纤维素钠，羟丙甲纤维素，硬脂酸镁，微晶纤维素和聚山梨酯80。

临床药理学

作用机理

复方蒿甲醚片（Artartether和lumefantrine的固定剂量组合，比例为1：6）是一种抗疟药[参见微生物学（12.4）] 。

药代动力学

吸收性

向健康志愿者和疟疾患者服用复方蒿甲醚片后，蒿甲醚被吸收，给药后约2小时达到血浆峰值浓度。高达2个小时的滞后时间后，开始开始吸收高剂量亲脂性化合物lumantantrine，在给药后约6至8个小时达到峰值血浆浓度。表3给出了成年白种人健康志愿者中蒿甲醚，DHA，蒿甲醚的抗疟疾活性代谢物和lumefantrine的单剂（4片）药代动力学参数。表6示出了在成年疟疾患者中服用Coartem片6剂方案后的多次剂量数据在表4中给出。

食物可增强蒿甲醚和lumantantrine的吸收。在健康志愿者中，高脂餐后服用复方蒿甲醚片时，在禁食条件下服用时，蒿甲醚的相对生物利用度提高了2到3倍，而卢美汀碱的相对生物利用度提高了16倍。应鼓励患者在可以耐受的食物中随餐服用复方蒿甲醚片[见剂量和用法（2.1）] 。

分配

Artemether和lumefantrine在体外均与人血清蛋白高度结合（分别为95.4％和99.7％）。双氢青蒿素（DHA）也与人血清蛋白结合（47％至76％）。蛋白质与人血浆蛋白质的结合是线性的。

生物转化

在人肝微粒体和重组CYP450酶中，蒿甲醚的代谢主要由CYP3A4 / 5催化。双氢青蒿素（DHA）是一种蒿甲醚的活性代谢产物。 CYP2B6，CYP2C9和CYP2C19也较小程度地催化了蒿甲醚的代谢。在治疗浓度下使用蒿甲醚进行的体外研究显示，没有明显抑制CYP1A2，CYP2A6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1，CYP3A4 / 5和CYP4A9 / 11的代谢活性。用治疗浓度的蒿甲醚，DHA和勒美特林进行的体外研究显示，没有显着诱导CYP1A1，CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP3A4或CYP3A5的代谢活性。

在重复服用复方蒿甲醚片期间，尽管未达到统计学上的显着水平，但蒿甲醚的全身暴露量显着下降，而DHA的浓度却有所增加。单剂给药后3天内的蒿甲醚/ DHA曲线下面积（AUC）比为1.2，6剂给药后为0.3。这表明诱导了引起蒿甲醚代谢的酶。

在人肝微粒体和重组CYP450酶中，lumantantrine主要通过CYP3A4代谢为desbutyl-lumefantrine。代谢物去丁基-荧光黄素的全身暴露少于母体化合物暴露的1％。在体外，lumantantrine在治疗性血浆浓度下会显着抑制CYP2D6的活性。

当将Coartem片剂与CYP3A4的底物，抑制剂或诱导剂特别是抗逆转录病毒药物和延长QT间隔的药物（例如大环内酯类抗生素，匹莫齐德）合用时，建议谨慎使用[见禁忌症（4），警告和注意事项（5.1、5.2， 5.3）和药物相互作用（7）] 。

Coartem片剂与CYP2D6底物的共同给药可能导致CYP2D6底物的血浆浓度升高，并增加不良反应的风险。此外，由于CYP2D6代谢的药物可能对QT间隔产生潜在的累加作用，因此许多通过CYP2D6代谢的药物均可以延长QT间隔（例如，氟卡尼，丙咪嗪，阿米替林，氯米帕明） [参见警告和注意事项（ 5.1、5.4）和药物相互作用（7.6）] 。

消除

从血浆中清除了蒿甲醚和DHA，消除半衰期约为2小时。 Lumefantrine is eliminated more slowly, with an elimination half-life of 3 to 6 days in healthy volunteers and in patients with falciparum malaria. Demographic characteristics such as sex and weight appear to have no clinically relevant effects on the pharmacokinetics of artemether and lumefantrine.

In 16 healthy volunteers, neither lumefantrine nor artemether was found in the urine after administration of Coartem Tablets, and urinary excretion of DHA amounted to less than 0.01% of the artemether dose.

特定人群

Hepatic and Renal Impairment

No specific pharmacokinetic studies have been performed in patients with either hepatic or renal impairment. There is no significant renal excretion of lumefantrine, artemether, and DHA in healthy volunteers and while clinical experience in this population is limited, no dose adjustment in renal impairment is recommended [see Dosage and Administration (2.4)] .

小儿患者

The PK of artemether, DHA, and lumefantrine were obtained in 2 pediatric studies by sparse sampling using a population-based approach. PK estimates derived from a composite plasma concentration profile for artemether, DHA, and lumefantrine are provided in Table 4.

Systemic exposure to artemether, DHA, and lumefantrine, when dosed on an mg/kg body weight basis in pediatric patients (greater than or equal to 5 to less than 35 kg body weight), is comparable to that of the recommended dosing regimen in adult patients.

Geriatric Patients

No specific pharmacokinetic studies have been performed in patients older than 65 years of age.

药物相互作用研究

Rifampin (strong CYP3A4 inducer)

Oral administration of rifampin (600 mg daily), a strong CYP3A4 inducer, with Coartem Tablets (6-dose regimen over 3 days) in 6 HIV-1 and tuberculosis co-infected adults without malaria resulted in significant decreases in exposure, in terms of AUC, to artemether, DHA and lumefantrine by 89%, 85%, and 68%, respectively, when compared to exposure values after Coartem Tablets alone. Concomitant use of strong inducers of CYP3A4 such as rifampin, carbamazepine, phenytoin, and St. John's wort is contraindicated with Coartem Tablets [see Contraindications (4)] .

Ketoconazole (potent CYP3A4 inhibitor)

Concurrent oral administration of ketoconazole (400 mg on day 1 followed by 200 mg on Days 2, 3, 4, and 5) with Coartem Tablets (single-dose of 4 tablets of 20 mg artemether/120 mg lumefantrine per tablet) with a meal led to an increase in exposure, in terms of AUC, of artemether (2.3-fold), DHA (1.5-fold), and lumefantrine (1.6-fold) in 13 healthy subjects. The pharmacokinetics of ketoconazole was not evaluated. Based on this study, dose adjustment of Coartem Tablets is considered unnecessary when administered with ketoconazole or other CYP3A4 inhibitors. However, due to the potential for increased concentrations of lumefantrine, which could lead to QT prolongation, Coartem Tablets should be used cautiously with other drugs that inhibit CYP3A4 (eg, antiretroviral drugs, macrolide antibiotics, antidepressants, imidazole antifungal agents) [see Warnings and Precautions (5.1, 5.3)] .

Antimalarials

The oral administration of mefloquine in 14 healthy volunteers administered as 3 doses of 500 mg, 250 mg, and 250 mg, followed 12 hours later by Coartem Tablets (6 doses of 4 tablets of 20 mg artemether/120 mg lumefantrine per tablet), had no effect on plasma concentrations of artemether or the artemether/DHA ratio. In the same study, there was a 30% reduction in C max and 40% reduction in AUC of lumefantrine, possibly due to lower absorption secondary to a mefloquine-induced decrease in bile production.

Intravenous administration of a single dose of quinine (10 mg/kg bodyweight) concurrent with the last dose of a 6-dose regimen of Coartem Tablets had no effect on systemic exposure of DHA, lumefantrine, or quinine in 14 healthy volunteers. Mean AUC of artemether were 46% lower when administered with quinine compared to Coartem Tablets alone. This decrease in artemether exposure is not thought to be clinically significant. However, quinine should be used cautiously in patients following treatment with Coartem Tablets due to the long elimination half-life of lumefantrine and the potential for additive effects on the QT interval; ECG monitoring is advised if use of quinine is medically required [see Warnings and Precautions (5.2)] .

Antiretroviral Drugs

The oral administration of lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg twice daily for 26 days) in 10 healthy volunteers coadministered with Coartem Tablets (6-dose regimen over 3 days), resulted in a decrease in systemic exposures, in terms of AUC, to artemether and DHA by approximately 40%, but an increase in exposure to lumefantrine by approximately 2.3-fold. The oral administration of efavirenz (600 mg once daily for 26 days) in 12 healthy volunteers coadministered with Coartem Tablets (6-dose regimen over 3 days), resulted in a decrease in exposures to artemether, DHA, and lumefantrine by approximately 50%, 45%, and 20%, respectively. Exposures to lopinavir/ritonavir and efavirenz were not significantly affected by concomitant use of Coartem Tablets. Coartem Tablets should be used cautiously in patients on antiretroviral drugs such as HIV protease inhibitors and non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors because decreased artemether, DHA, and/or lumefantrine concentrations may result in a decrease of antimalarial efficacy of Coartem Tablets, and increased lumefantrine concentrations may cause QT prolongation [see Warnings and Precautions (5.3) and Drug Interactions (7.3)] .

激素避孕药

No clinical drug-drug interaction studies between Coartem Tablets and hormonal contraceptives have been performed. In vitro studies revealed that the metabolism of ethinyl estradiol and levonorgestrel was not induced by artemether, DHA, or lumefantrine. However, artemether has been reported to weakly induce, in humans, the activity of CYP2C19, CYP2B6, and CYP3A4. Therefore, coadministration of Coartem Tablets may potentially reduce the effectiveness of hormonal contraceptives [see Warnings and Precautions (5.3) and Drug Interactions (7.5)] .

微生物学

作用机理

Coartem Tablets, a fixed ratio of 1:6 parts of artemether and lumefantrine, respectively, is an antimalarial agent. Artemether is rapidly metabolized into an active metabolite DHA. The antimalarial activity of artemether and DHA has been attributed to endoperoxide moiety. The exact mechanism by which lumefantrine exerts its antimalarial effect is not well defined. Available data suggest lumefantrine inhibits the formation of β-hematin by forming a complex with hemin. Both artemether and lumefantrine were shown to inhibit nucleic acid and protein synthesis.

体外和体内活动

Artemether and lumefantrine are active against the erythrocytic stages of P. falciparum .

耐药性

There is a potential for development of resistance to artemether and lumefantrine. Strains of P. falciparum with a moderate decrease in susceptibility to artemether or lumefantrine alone can be selected in vitro or in vivo , but not maintained in the case of artemether. Alterations in some genetic regions of P. falciparum [multidrug resistant 1 (pfmdr1), chloroquine resistance transporter (pfcrt), and kelch 13 (K13)] based on in vitro testing and/or identification of isolates in endemic areas where artemether/lumefantrine treatment was administered, have been reported. The clinical relevance of these findings are not known.

Effects on the Electrocardiogram

In a healthy adult volunteer parallel-group study including a placebo and moxifloxacin control-group (n = 42 per group), the administration of the 6-dose regimen of Coartem Tablets was associated with prolongation of QTcF (Fridericia). Following administration of a 6-dose regimen of Coartem Tablets consisting of 4 tablets per dose (total of 4 tablets of 80 mg artemether/480 mg lumefantrine) taken with food, the maximum mean change from baseline and placebo adjusted QTcF was 7.5 msec (1-sided 95% upper confidence interval: 11 msec). There was a concentration-dependent increase in QTcF for lumefantrine.

In clinical trials conducted in children, no patient had QTcF greater than 500 msec. Over 5% of patients had an increase in QTcF of over 60 msec.

In clinical trials conducted in adults, QTcF prolongation of greater than 500 msec was reported in 3 (0.3%) patients. Over 6% of adults had a QTcF increase of over 60 msec from baseline.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

Carcinogenicity studies were not conducted.

诱变

No evidence of mutagenicity was detected. The artemether-lumefantrine combination was evaluated using the Salmonella and Escherichia /mammalian-microsome mutagenicity test, the gene mutation test with Chinese hamster cells V79, the cytogenetic test on Chinese hamster cells in vitro , and the rat micronucleus test, in vivo .

生育能力受损

Pregnancy rates were reduced by about one-half in female rats dosed for 2 to 4 weeks with the artemether-lumefantrine combination at 1000 mg/kg (about 9 times the clinical dose based on BSA comparisons). Male rats dosed for 89 to 93 days showed increases in abnormal sperm (87% abnormal) at 30 mg/kg doses (about one-third the clinical dose). Higher doses (about 9 times the MRHD) resulted in increased testes weights, decreased sperm motility, and 100% abnormal sperm cells.

动物毒理学和/或药理学

Neonatal rats (7 to 21 days old) were more sensitive to the toxic effects of artemether (a component of Coartem Tablets) than older juvenile rats or adults. Mortality and severe clinical signs were observed in neonatal rats at doses which were well tolerated in pups above 22 days old.

临床研究

Treatment of Acute, Uncomplicated P. falciparum Malaria

The efficacy of Coartem Tablets was evaluated for the treatment of acute, uncomplicated malaria caused by P. falciparum in HIV negative patients in 8 clinical studies. Uncomplicated malaria was defined as symptomatic P. falciparum malaria without signs and symptoms of severe malaria or evidence of vital organ dysfunction. Baseline parasite density ranged from 500/mcL to 200,000/mcL (0.01% to 4% parasitemia) in the majority of patients. Studies were conducted in partially immune and non-immune adults and children (greater than or equal to 5 kg body weight) with uncomplicated malaria in China, Thailand, sub-Saharan Africa, Europe, and South America. Patients who had clinical features of severe malaria, severe cardiac, renal, or hepatic impairment were excluded.

The studies include two 4-dose studies assessing the efficacy of the components of the regimen, a study comparing a 4-dose versus a 6-dose regimen, and 5 additional 6-dose regimen studies.

Coartem Tablets were administered at 0, 8, 24, and 48 hours in the 4-dose regimen, and at 0, 8, 24, 36, 48, and 60 hours in the 6-dose regimen. Efficacy endpoints consisted of:

• 28-day cure rate, defined as clearance of asexual parasites (the erythrocytic stage) within 7 days without recrudescence by Day 28
• parasite clearance time (PCT), defined as time from first dose until first total and continued disappearance of asexual parasite which continues for a further 48 hours
• fever clearance time (FCT), defined as time from first dose until the first time body temperature fell below 37.5°C and remained below 37.5°C for at least a further 48 hours (only for patients with temperature greater than 37.5°C at baseline)

The modified intent-to-treat (mITT) population includes all patients with malaria diagnosis confirmation who received at least 1 dose of study drug. Evaluable patients generally are all patients who had a Day 7 and a Day 28 parasitological assessment or experienced treatment failure by Day 28.

Studies 1 and 2: The 2 studies, which assessed the efficacy of Coartem Tablets (4 doses of 4 tablets of 20 mg artemether/120 mg lumefantrine) compared to each component alone, were randomized, double-blind, comparative, single center, conducted in China. The efficacy results (Table 5) suppor