可待因和氯苯那敏ER片

可待因和氯苯那敏ER片的适应症和用法

磷酸可待因和马来酸氯苯那敏适用于缓解18岁及以上成年人的上呼吸道过敏或普通感冒引起的咳嗽和症状。

重要使用限制

未指定用于18岁以下的小儿患者[请参阅特殊人群的使用（8.4）]

可待因和氯苯那敏ER片剂的剂量和给药

18岁以上的成年人

磷酸可待因和马来酸氯苯丙胺应每12小时口服一次，不超过24小时2片。

剂型和优势

缓释片剂：每片含有54.3 mg磷酸可待因（相当于40 mg可待因）和8 mg马来酸氯苯那敏（相当于5.6 mg氯苯那敏）。每个平板电脑均为白色至灰白色，无涂层，圆形，一侧凹有NXG ，另一侧凹有CC 。

禁忌症

磷酸可待因和马来酸氯苯胺禁用于：

接受扁桃体切除术和/或腺样体切除术的儿童的术后疼痛管理[见警告和注意事项（5.1）]。

对可待因，氯苯那敏或磷酸可待因和马来酸氯苯那敏的任何无效成分过敏的患者。已知对某些其他阿片类药物过敏的人可能对可待因表现出交叉敏感性。

警告和注意事项

可待因向吗啡的超快速代谢相关的死亡

扁桃体切除术和/或腺样体切除术术后接受可待因的儿童发生呼吸抑制和死亡，并有证据表明它们是可待因的超快速代谢者（即细胞色素P450同工酶2D6或高吗啡的基因的多个拷贝）浓度）。由于母体是可待因的超快速代谢者，在母乳中暴露于高水平吗啡的哺乳期婴儿也发生了死亡。 [请参阅在特定人群中使用（8.3）]

由于特定的CYP2D6基因型（基因重复表示为* 1 / * 1xN或* 1 / * 2xN），某些个体可能是超快速代谢者。该CYP2D6表型的患病率差异很大，据估计在中国和日本人中为0.5-1％，在西班牙裔中为0.5-1％，在白种人中为1-10％，在非洲裔美国人中为3％，在北非人中为16-28％ ，埃塞俄比亚人和阿拉伯人。没有其他种族的数据。这些人比其他人更快，更彻底地将可待因转化为其活性代谢物吗啡。这种快速转化导致高于预期的血清吗啡水平。即使采用标记的剂量方案，超快速代谢者也可能会危及生命或致命的呼吸抑制，或出现服用过量的迹象（例如极度嗜睡，神志不清或呼吸困难）。 [见过量（10）]

用可待因治疗扁桃体切除术后和/或腺样体切除术疼痛的阻塞性睡眠呼吸暂停患儿可能对已迅速代谢成吗啡的可待因的呼吸抑制作用特别敏感。磷酸可待因和马来酸氯苯丙胺禁止用于所有接受扁桃体切除术和/或腺样体切除术的儿科患者术后疼痛控制[见禁忌症（4）]。

处方含可待因的药物时，医护人员应在最短的时间内选择最低的有效剂量，并告知患者和护理人员这些风险和吗啡过量的征兆。 [参见特定人群的使用（8），过量（10）]

与苯二氮卓类或其他中枢神经系统抑制剂同时使用的风险

阿片类药物（包括可待因磷酸酯和马来酸氯苯丙胺）与苯二氮卓类或其他中枢神经系统抑制剂（包括酒精）并用可能会导致严重的镇静作用，呼吸抑制，昏迷和死亡。由于存在这些风险，请在服用苯二氮卓类，其他中枢神经系统抑制剂或酒精的患者中避免使用阿片类止咳药[参见药物相互作用（7.1） ]。

观察性研究表明，与单独使用阿片类药物相比，同时使用阿片类镇痛药和苯并二氮杂类会增加与药物相关的死亡风险。由于具有相似的药理特性，可以合理预期同时使用阿片类止咳药和苯二氮卓类药物，其他中枢神经系统抑制剂或酒精会带来类似的风险。

如果将可待因磷酸酯和马来酸氯苯丙胺与苯二氮卓类，酒精或其他中枢神经系统抑制剂合用，则建议患者和护理人员有关呼吸抑制和镇静的风险。 [参见患者咨询信息（17）]

呼吸抑制

可待因是磷酸可待因和马来酸氯苯胺的有效成分之一，它通过直接作用于脑干呼吸中枢而产生与剂量有关的呼吸抑制。

成人可待因过量与致命的呼吸抑制有关，儿童使用可待因与致命的呼吸抑制有关。服用磷酸可待因和马来酸氯苯丙胺时要小心，因为这可能导致呼吸抑制。如果发生呼吸抑制，请停止使用磷酸可待因和马来酸氯苯那敏，并在需要时使用盐酸纳洛酮来拮抗效果，并根据需要采取其他支持措施。 [见过量（10）]。

药物依赖

可待因可产生吗啡类型的药物依赖性，因此有被滥用的可能性。反复服用磷酸可待因和马来酸氯苯丙胺可能会产生心理依赖性，身体依赖性和耐受性。处方和服用磷酸可待因和马来酸氯苯丙胺的谨慎程度应与使用其他阿片类药物相同。 [见药物滥用和依赖性（9.2，9.3）]

头部受伤和颅内压增高

阿片类药物的呼吸抑制作用及其升高脑脊液压力的能力在头部受伤，其他颅内病变或颅内压已有升高的情况下可能会明显夸大。此外，阿片类药物会产生不良反应，可能使头部受伤患者的临床病程难以理解。这些患者应避免使用磷酸可待因和马来酸氯苯胺。

需要精神警觉的活动

可待因磷酸盐和马来酸氯苯丙胺中的有效成分可待因和氯苯那敏可能会产生明显的嗜睡现象，并损害执行潜在危险任务（如驾驶汽车或操作机械）所需的精神和/或身体能力。劝告患者避免在摄入磷酸可待因和马来酸氯苯胺后进行需要精神警觉和运动协调的危险任务。应避免将可待因磷酸酯和马来酸氯苯丙胺与酒精或其他中枢神经系统抑制剂同时使用，因为可能会进一步损害中枢神经系统性能。

肠梗阻

长期使用阿片类药物（包括可待因）可能会导致肠梗阻，尤其是在患有潜在肠动力障碍的患者中。可待因可能引起或加重便秘。潜在的肠道动力障碍患者慎用。

急性腹部疾病

由于可待因的服用可能会掩盖急性腹病患者的诊断或临床过程，因此在患有急性腹部疾病的患者中应谨慎使用磷酸可待因和马来酸氯苯丙胺。其他抗胆碱药与可待因同时使用可能会导致麻痹性肠梗阻。 [请参阅药物相互作用（7.3）]

特殊风险患者

与其他阿片类药物一样，老年人或虚弱的患者以及患有哮喘，持续或慢性咳嗽，甲状腺功能减退，艾迪生病，前列腺肥大或尿道狭窄的患者应谨慎使用磷酸可待因和马来酸氯苯胺。应遵守通常的预防措施，并应注意呼吸抑制的可能性。

不良反应

使用可待因（阿片类药物）可能会导致以下情况：

•

呼吸抑制[见警告和注意事项（5.3）和过量（10）]

•

药物依赖[请参阅警告和注意事项（5.4）]

•

颅内压升高[请参阅警告和注意事项（5.5）]

•

精神和/或身体能力受损的精神觉醒降低[请参阅警告和注意事项（5.6）]

•

麻痹性肠梗阻[请参阅警告和注意事项（5.7）]

使用抗组胺药扑尔敏可能会导致：

•

精神和/或身体能力受损的精神觉醒降低[请参阅警告和注意事项（5.6）]

文献中已经报告了可待因和扑尔敏的不良反应，可待因磷酸可待因和马来酸氯苯胺可能会发生下列不良反应。还包括在临床药代动力学研究期间发生的事件（共有66名健康成人志愿者接受单剂量或多次剂量暴露）与可待因磷酸盐和氯苯丙胺马来酸盐的相互作用，并由研究者判断与研究治疗有关。由于这些反应可能是由不确定大小的人群自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

过敏：喉部过敏，鼻塞，支气管痉挛性过敏反应，荨麻疹，瘙痒，面部肿胀。

整个身体：乏力，放松，脸红或潮红，异常疲倦，虚弱。心血管：快速或缓慢心跳，高血压，低血压，体位性低血压，心pit，休克样状态，晕厥。

皮肤系统：皮疹，瘙痒，红斑，荨麻疹，过度出汗，皮炎。

内分泌系统：葡萄糖利用的变化，泌乳减少，月经提前，糖尿，男女性乳房，低血糖，食欲增加，性欲增加，嗜铬细胞瘤刺激。

胃肠系统：恶心和呕吐，便秘，腹胀，腹痛，急性胰腺炎，口干，消化不良，上腹窘迫，食欲不振，腹泻，胃食管反流，胃肠道动力不足。

泌尿生殖系统：输尿管痉挛，尿retention留，排尿困难，尿频，尿路犹豫，膀胱刺激性症状。

神经系统：视力模糊，复视，视力障碍，意识错乱，头昏眼花，沮丧，嗜睡，镇静，头痛，欣快感，面部运动障碍，虚假的幸福感，头晕，头晕，一般不适或疾病感，兴奋性神经质，躁动，躁动，嗜睡，失眠，运动障碍，烦躁不安，震颤。

呼吸道：咽部和呼吸道干燥，喉炎，肺不张，喘息，呼吸困难，呼吸抑制，打h。

特殊感觉：迷路炎，耳鸣，眩晕，远视，流泪增多，瞳孔散大，畏光。

药物相互作用

苯二氮卓类药物，阿片类药物，抗组胺药，抗精神病药，抗焦虑药或其他中枢神经系统抑制剂（包括酒精）

苯二氮卓类，阿片类药物，抗组胺药，抗精神病药，抗焦虑药或其他中枢神经系统抑制剂（包括酒精）与可待因磷酸盐和氯苯丙胺马来酸酯同时使用可能会导致中枢神经系统抑制作用加重，镇静，呼吸抑制，昏迷，死亡和死亡。应该避免。 [请参阅警告和注意事项（5.2）]。

单胺氧化酶抑制剂和三环抗抑郁药

如果患者正在服用单胺氧化酶抑制剂（MAOI）（即某些用于抑郁症，精神病或精神疾病或帕金森氏病的药物），或者在停止MAOI药物治疗后2周内，请勿开具磷酸可待因和马来酸氯苯胺处方。可待因制剂与MAOI或三环抗抑郁药一起使用可能会增强抗抑郁药或可待因的作用。

抗胆碱药

为避免麻痹性肠梗阻和过度的抗胆碱能作用，可待因和氯苯那敏应谨慎用于接受其他抗胆碱能药物的人。

当抗胆碱能药物与扑尔敏联用时，可能会产生由胆碱能阻滞（例如口干，视力模糊或便秘）引起的其他不良反应。

代谢酶的抑制剂或诱导剂

可待因被CYP2D6和CYP3A4同工酶代谢[见药代动力学（12.3）]。同时使用优先诱导可待因N-去甲基化（经由CYP3A4）的药物可能会增加可待因的非活性代谢产物降钙素的血浆浓度。抑制可待因O-去甲基化（经由CYP2D6）的药物可能会降低可待因的活性代谢产物，吗啡和吗啡-6-葡萄糖醛酸的血浆浓度。这些活性代谢物对可待因的总体镇咳作用的贡献尚不清楚，但应予以考虑。

文献中的不良事件报告提示，当并用扑尔敏和苯妥英时，可能发生的药物相互作用涉及血清苯妥英水平升高和苯妥英中毒。这种相互作用的确切机理尚不清楚，但是据信氯苯那敏可能抑制苯妥英钠的肝代谢。当这两种药物合用时，应监测患者的苯妥英钠毒性证据，例如共济失调，反射亢进，眼球震颤和震颤。

在特定人群中的使用

怀孕

致畸作用

怀孕类别C

孕妇对磷酸可待因和马来酸氯苯丙胺尚无充分且对照良好的研究。

尚未对磷酸可待因和马来酸氯苯胺进行生殖毒性研究。但是，可以对单独的活性成分或相关活性成分进行研究。由于动物繁殖研究并不总是能够预测人类的反应，因此仅在有益的证据证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在怀孕期间使用磷酸可待因和氯苯那拉明马来酸酯。

可待因：

可待因在大鼠中具有胚胎致死和胎儿毒性作用。在一项在整个器官发生过程中给怀孕大鼠给药的研究中，该剂量约为人类推荐最大日剂量（MRHDD；口服母体剂量120 mg / kg / day，以mg / m 2为基础）的15倍，从而增加了吸收并降低了吸收胎儿体重但是，这些作用是在母体毒性的情况下发生的。

在整个器官发生过程中给兔子和小鼠给药的研究中，可待因的剂量约为MRHDD的7倍和35倍（分别以30 mg / m 2和600 mg / kg / day的mg / m 2计）不会产生不利的发育影响。

扑尔敏：

一项回顾性研究发现，母亲使用扑尔敏与腹股沟疝与儿童眼或耳异常之间存在很小的关联，但在统计学上具有统计学意义。其他回顾性研究发现，在怀孕期间服用扑尔敏的妇女后代中，先天畸形的发生率通常没有增加。这些发现对氯苯那敏在人类妊娠中的治疗用途的意义尚不清楚。

在对氯苯那敏的研究中，在整个器官发生过程中给怀孕的大鼠和兔子给药，口服剂量分别以mg / m 2为基础，最高分别约为MRHDD的25倍和30倍，没有产生不利的发育影响。但是，当小鼠在整个妊娠期都服药时，其胚胎致死率约为MRHDD的9倍（以mg / m 2为基础，口服孕产妇剂量为20 mg / kg / day），并且分娩后继续给药会降低出生后的生存率。 。在交配前，雄性和雌性大鼠的MRHDD约为MRHDD的9倍（以口服母体剂量为10 mg / kg /天，以mg / m 2为基础）时，也观察到了胚性。

非致畸作用

可待因：

母亲在分娩前定期服用阿片类药物所生的婴儿将受到身体的依赖。戒断症状包括易怒和过度哭泣，震颤，反射亢进，呼吸频率增加，大便增加，打喷嚏，打哈欠，呕吐和发烧。综合征的强度并不总是与孕妇使用阿片或药物的持续时间相关。

哺乳期

与所有阿片类药物一样，分娩前不久向母亲服用磷酸可待因和马来酸氯苯丙胺可能会导致新生儿出现某种程度的呼吸抑制，尤其是如果使用更高剂量的话。

生殖潜力的男性和女性

给哺乳母亲服用磷酸可待因和马来酸氯苯丙胺时应格外小心。可待因被分泌到人乳中。在可待因代谢正常（CYP2D6活性正常）的女性中，分泌到母乳中的可待因数量很少，且呈剂量依赖性。但是，有些妇女是可待因的超快速代谢者。这些妇女的可待因活性代谢产物吗啡的血清水平高于预期，导致母乳中吗啡的水平高于预期，并且其母乳喂养的婴儿的血清吗啡水平有潜在的危险。因此，母亲在可待因中使用可待因可能会导致严重的不良反应，包括死亡。

应权衡婴儿通过母乳接触可待因和吗啡的风险与母乳喂养对母亲和婴儿的益处。对可护理妇女服用可待因时应格外小心。如果选择了含可待因的产品，则应在最短的时间内开出最低剂量，以达到理想的临床效果。应告知使用可待因的母亲何时应立即就医，以及如何识别新生儿毒性反应的体征和症状，例如嗜睡或镇静，母乳喂养困难，呼吸困难和语气下降。超快代谢者的哺乳母亲也可能会出现服药过量的症状，例如极度嗜睡，神志不清或呼吸浅。开处方者应密切监测母婴，并在母乳喂养期间通知正在治疗的儿科医生有关可待因的使用[见警告和注意事项（5.1）]。

氯苯那敏会从人乳中排出。临床意义未知；但是，如果在护理前服用扑尔敏，其抗胆碱作用可能会抑制泌乳。

儿科用

尚未确定磷酸可待因和马来酸氯苯胺的安全性和有效性。小儿可待因的使用与致命的呼吸抑制有关。 [请参阅警告和注意事项（5.1）] 。

老人用

磷酸可待因和马来酸氯苯丙胺尚未进行临床疗效和安全性研究。其他有关磷酸可待因和马来酸氯苯胺的有效成分的临床报道也没有包括足够多的65岁及65岁以上的受试者来确定他们是否与年轻受试者反应不同。通常，对于老年患者，应谨慎选择剂量，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

肾功能不全

在肾功能不全受试者中尚未鉴定磷酸可待因和马来酸氯苯丙胺的药代动力学。

磷酸可待因和马来酸氯苯那敏都被肾脏清除了。因此，肾功能受损可能会导致清除率降低的风险，从而增加这两种药物的保留或全身水平。患有严重肾功能不全的患者应谨慎使用磷酸可待因和马来酸氯苯丙胺。

肝功能不全

磷酸可待因和马来酸氯苯丙胺的药代动力学尚未在肝功能不全受试者中表征。可待因和马来酸氯苯那敏都被肝脏广泛代谢，然后从体内清除。因此，肝功能受损可能会导致代谢降低的风险，从而增加这两种药物的全身水平。严重肝功能不全的患者应谨慎使用磷酸可待因和马来酸氯苯丙胺。

药物滥用和依赖性

受控物质

磷酸可待因和马来酸氯苯胺是一种附表III管制的含可待因的处方产品，应谨慎处方和给药。

滥用

可待因可产生吗啡类型的药物依赖性，因此有被滥用的可能性。反复服用磷酸可待因和马来酸氯苯丙胺可能会产生心理依赖性，身体依赖性和耐受性，因此应在开处方和给药时采取与使用其他阿片类药物相同的谨慎程度。

依存关系

反复服用阿片类药物可能会产生心理依赖性，身体依赖性和耐受性。因此，应处方磷酸可待因和马来酸氯苯丙胺，并谨慎服用。

身体依赖性是需要继续服用药物以预防戒断综合征的出现的状态，尽管连续几天服用阿片类药物数周后才具有临床上显着的比例，尽管几天后可能会出现轻度的身体依赖性阿片类药物的治疗。

过量

没有有关磷酸可待因和马来酸氯苯胺的人类过量数据。

可待因

可待因用药过量的特征是呼吸抑制（呼吸频率和/或潮气量减少，Cheyne-Stokes呼吸，紫osis），极端的嗜睡症发展为木僵或昏迷，骨骼肌松弛，皮肤发冷，发粘，有时出现心动过缓和低血压。严重过量时，可能发生呼吸暂停，循环衰竭，心脏骤停甚至死亡。

可待因即使在完全黑暗的情况下也可能导致瞳孔缩小。精确的瞳孔是阿片类药物过量的征兆，但不是病理性的（例如，出血或缺血性起源的脑桥病变可能会产生类似的发现）。在用药过量的情况下，低氧可能会导致明显的瞳孔散大而不是瞳孔缩小。

扑尔敏

扑尔敏过量的表现可能从中枢神经系统抑制到刺激而变化。中枢毒性作用的特点是躁动，焦虑，del妄，迷失方向，幻觉，活动过度，镇静和癫痫发作。剂量过大可能会导致昏迷，髓麻痹和死亡。周围毒性包括高血压，心动过速，心律不齐，血管舒张，高热，散瞳，尿retention留和胃肠动力减弱。可以观察到口干，咽，支气管和鼻道。

毒性剂量的具有抗胆碱能副作用的药物后，汗腺分泌功能减退可能会导致体温过高。

一名成年人摄入了400 mg氯苯那敏，没有报告严重的不良反应。据报道，由于过量服用镇静性抗组胺药而引起的毒性精神病可能是由于过量服用扑尔敏而引起的。

药物过量的治疗包括停用磷酸可待因和马来酸氯苯丙胺以及采取适当的治疗措施。

主要注意通过提供专利气道和辅助或受控通气的方式来恢复适当的呼吸交换。阿片类药物拮抗剂纳洛酮盐酸盐是一种呼吸抑制的特效解毒剂，可能是由于过量服用或对包括可待因在内的阿片类药物异常敏感所致。因此，应通过呼吸途径同时给予适当剂量的纳洛酮盐酸盐，最好是通过静脉内途径。有关更多信息，请参见盐酸纳洛酮的完整处方信息。在没有临床上显着的呼吸或循环抑制的情况下，不应给予拮抗剂。如所指示，应使用氧气，静脉输液，升压药和其他支持措施。胃排空可用于去除未吸收的药物。

血液透析通常不用于增强从体内消除可待因或扑尔敏的能力。当尿液的pH值呈酸性时，尿中氯苯那敏的排泄增加。但是，不建议使用酸利尿剂来消除过量，因为横纹肌溶解症患者发生酸血症和急性肾小管坏死的风险远远超过任何潜在的益处。

可待因和氯苯那敏ER片说明

磷酸可待因和马来酸氯苯丙胺是缓释片剂，包含54.3 mg磷酸可待因（相当于40 mg可待因）和8 mg马来酸氯苯那敏（相当于5.6 mg氯苯那敏）。

磷酸可待因[吗啡3甲醚磷酸酯（1：1）（盐）]半水合物，是麻醉镇痛药和镇咳药。它具有以下结构式：

马来酸氯苯那敏是2-吡啶丙胺，γ-（4-氯苯基） -N，N-二甲基-，（ Z ）-2-丁烯二酸酯（1：1），具有以下化学结构：

磷酸可待因和马来酸氯苯胺为白色至灰白色，未包衣，标准圆形缓释基质片剂。

其他成分：羟丙甲纤维素，乳糖一水合物，微晶质纤维素，聚山梨酯80，硬脂酸镁和胶体二氧化硅。

可待因和氯苯那敏ER片-临床药理学

作用机理

可待因：可待因是一种半合成麻醉性镇咳药和镇痛药，在质量上与吗啡类似。可待因和其他鸦片制剂的确切作用机理尚不清楚。但是，可待因据信在咳嗽中枢上起集中作用。过量服用可待因会抑制呼吸。可待因可产生瞳孔缩小，欣快以及生理和生理依赖性。

氯苯那敏：氯苯那敏是烷基胺类的丙胺衍生物抗组胺药（H1-受体拮抗剂），也具有抗胆碱能和镇静作用。它防止释放的组胺扩张毛细血管和引起呼吸道粘膜水肿。

药代动力学

吸收性

下表显示了空腹健康志愿者中磷酸可待因和马来酸氯苯胺的药代动力学（PK）参数（平均值±标准差）。

食物效应

高脂，高热量膳食的存在不会显着影响可待因磷酸酯和马来酸氯苯胺的PK参数。

分配

据报道，可待因的表观分布量约为3-6 L / kg，表明该药物广泛分布于组织中。据报道，约7-25％的可待因与血浆蛋白结合。可待因通过血脑屏障和胎盘屏障。少量可待因及其代谢物吗啡被转移到人母乳中。

氯苯那敏广泛分布在包括中枢神经系统在内的整个身体组织中。据报道，它在成人和儿童中的稳态分布体积约为3.2 L / kg，约70％与血浆蛋白结合。氯苯那敏及其代谢物可能会穿过胎盘屏障，并被排泄到人乳中。

代谢

通过与葡萄糖醛酸缀合为可待因-6-葡萄糖醛酸（C6G），并通过O-去甲基化为吗啡（约5-10％）和通过N-去甲基化为可待因（约10 ％） 分别。 UDP-葡糖醛酸糖基转移酶（UGT）2B7和2B4是介导可待因葡糖醛酸化为C6G的主要酶。细胞色素P-450（CYP）2D6和CYP3A4是分别介导可待因的O-去甲基化和N-去甲基化的主要酶。吗啡和去甲可待因通过与葡萄糖醛酸结合而进一步代谢。吗啡及其M6葡萄糖醛酸苷共轭物具有药理活性。 C6G是否具有药理活性尚不清楚。通常认为吗啡的Norcodeine和M3葡糖醛酸苷共轭物没有药理活性。

氯苯那敏通过肝脏中的去甲基化迅速而广泛地代谢，形成单-和双-二甲基衍生物。细胞色素P-450 2D6催化氯苯那敏的氧化代谢。

消除

可待因总剂量的约90％通过肾脏排泄，其中约10％是未改变的可待因。用磷酸可待因和马来酸氯苯丙胺观察到可待因的血浆半衰期约为4小时。

氯苯那敏及其代谢物主要通过肾脏排泄，个体差异很大。尿液排泄取决于尿液的pH值和流速。用磷酸可待因和马来酸氯苯那敏观察到氯苯那敏的血浆半衰期约为21小时。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

尚未对磷酸可待因和马来酸氯苯胺进行致癌性，致突变性和生殖研究，但是有关活性成分的公开信息可用

可待因：在F344 / N大鼠和B6C3F1小鼠的2年研究中，可待因在饮食剂量分别高达70和400 mg / kg / day时（分别为MRHDD剂量的9倍和25倍）没有显示致瘤性的证据。成人和儿童（以mg / m2为基础）。

可待因在体外细菌反向突变试验中没有致突变性，在体外中国仓鼠卵巢（CHO）细胞染色体畸变试验中没有致突变性。

尚未进行可待因的生育能力研究。

扑尔敏：在F344 / N大鼠和B6C3F1小鼠的2年研究中，当分别以30和50 mg / kg /天的口服剂量每周5天给药时，马来酸扑尔敏没有显示致瘤性的证据（大约25和20倍） ，分别以mg / m2为基础的MRHDD）。

马来酸氯苯那敏在体外细菌反向突变试验或体外小鼠淋巴瘤正向突变试验中没有致突变性。马来酸氯苯那敏在体外CHO细胞染色体畸变测定中具有致死性。

对苯二甲酰马来酸酯对大鼠和兔子的生育能力没有影响，口服剂量分别约为MRHDD（以mg / m2为基础）的25倍和30倍。

临床研究

磷酸可待因和马来酸氯苯丙胺的功效是基于先前确定的可待因和氯苯那敏在建议剂量下的功效发现。

供应/存储和处理方式

磷酸可待因和马来酸氯苯丙胺以白色至灰白色，无涂层的标准圆形片剂形式提供，一侧压有NXG ，另一侧压有CC 。以每瓶100片的形式提供：NDC 0722-7184-01。

存放在20至25°C（68至77°F（华氏度））[请参阅USP控制的室温]。按照USP的规定，在防儿童的密封密闭容器中分配。

请将本品和所有药物放在儿童接触不到的地方。

病人咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签（用药指南）。

剂量过大：建议患者不要增加可待因磷酸酯和马来酸氯苯胺的剂量或给药频率，因为剂量过大可能会导致严重的不良事件，例如呼吸抑制。 [见警告和注意事项（5.2）；过量（10）]

与苯二氮卓类药物和其他中枢神经系统抑制剂的相互作用：告知患者和护理人员，如果将可待因磷酸酯和马来酸氯苯丙胺与苯二氮卓类或其他中枢神经系统抑制剂（包括酒精）一起使用，可能会发生致命的加成作用。 Because of this risk, patients should avoid concomitant use of CODEINE PHOSPHATE AND CHLORPHENIRAMINE MALEATE with benzodiazepines or other CNS depressants, including alcohol [see Warnings and Precautions (5.3), Drug Interactions (7.1)].

Activities Requiring Mental Alertness: Caution patients that CODEINE PHOSPHATE AND CHLORPHENIRAMINE MALEATE may produce marked drowsiness and impair the mental and/or physical abilities required for the performance of potentially hazardous tasks such as driving a car or operating machinery. [see Warnings and Precautions (5.6)]

Controlled Substance Status/Potential for Abuse and Dependence: Caution patients that CODEINE PHOSPHATE AND CHLORPHENIRAMINE MALEATE contains codeine and can produce drug dependence. [see Abuse and Dependence (9.2, 9.3)] .

由制造：

Nexgen Pharma, Inc.

Irvine, CA 92614

(Rev. 1/2017)

Patient Package Insert

This Medication Guide has been approved by the US Food and Drug Administration Issued: January 2017

包装/标签显示面板

对于消费者

适用于扑尔敏/可待因：口服混悬液缓释

需要立即就医的副作用

氯苯那敏/可待因及其所需的作用可能会引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用扑尔敏/可待因时，如果有下列任何副作用，请立即与医生联系：

发病率未知

• 焦虑
• ching
• 腹胀
• 模糊或视力丧失
• 发冷
• 寒冷，湿滑的皮肤
• 冷汗
• 混乱
• 黑尿
• 萧条
• 腹泻
• 排尿困难或痛苦
• 色彩感知障碍
• 从躺着或坐着的姿势突然起床时头晕，晕眩或头晕
• 双重视野
• 喉咙干燥或痉挛
• 自我或周围环境不断运动的感觉
• 发热
• 光晕
• 头痛
• 胃灼热
• 饥饿加剧
• 消化不良
• 不规则，快速或缓慢或呼吸浅
• 食欲不振
• 恶心
• 紧张
• 夜盲症
• 噩梦
• 灯光过高的外观
• 胃，侧面或腹部疼痛，可能会辐射到背部
• 胸部，上腹部或喉咙疼痛或不适
• 嘴唇，指甲或皮肤苍白或发蓝
• 胃压力
• 敲打耳朵
• 癫痫发作
• 旋转感
• 颤抖
• 嗜睡或异常嗜睡
• 缓慢，快速或不规则的心跳
• 言语不清
• 胃部不适，不适或疼痛
• 出汗
• 管视角
• 异常疲倦或虚弱
• 呕吐
• 眼睛或皮肤发黄

不需要立即就医的副作用

扑尔敏/可待因可能会产生某些副作用，通常不需要医治。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

发病率未知

• 焦虑
• 皮肤起泡，结s或发炎
• 耳朵持续发出铃声或嗡嗡声或其他无法解释的声音
• 龟裂，干燥，鳞屑状的皮肤
• 口干
• 月经初期
• 脸部温暖或摸热
• 错误或异常的幸福感
• 普遍感到不适或生病
• 听力损失
• 打
• 食欲增加
• 性能力，欲望，动力或表现增强
• 对性交的兴趣增加
• 易怒
• 力量不足或丧失
• 脸红
• 躁动
• 皮疹，瘙痒，发红，荨麻疹，肿胀
• 男性和女性乳房肿胀或乳房酸胀
• 睡眠困难
• 舌，嘴唇，脸，手臂或腿的抽搐，扭曲，不受控制的重复运动
• 浇水

对于医疗保健专业人员

适用于扑尔敏/可待因：口服液，口服混悬液，口服混悬液缓释，口服片剂，口服片剂缓释

心血管的

未报告频率：周围性水肿，血压升高，血压降低，心动过速，胸痛，体位性低血压，心pit，晕厥，QT间隔延长，潮热^[参考]

神经系统

未报告频率：昏迷，嗜睡，5-羟色胺综合征，共济失调，镇静，头痛，面部运动障碍，头昏眼花，震颤，耳鸣，眩晕，心理和身体表现受损，颅内压增高，癫痫发作^[参考]

据报道，血清素综合症与阿片类药物和5-羟色胺能药物同时存在。 ^[参考]

胃肠道

未报告的频率：腹痛，肠梗阻，腹泻，吞咽困难，胃食管反流，胰腺炎，口干，血清淀粉酶升高，麻痹性肠梗阻，胆道痉挛（Oddi括约肌痉挛） ^[参考]

呼吸道

未报告频率：呼吸抑制，支气管炎，咳嗽，鼻子干燥，喉咙干燥，呼吸困难，鼻充血，鼻咽炎，支气管分泌物增厚，胸闷和气喘，上呼吸道感染^[参考]

内分泌

未报告频率：肾上腺功能不全，雄激素缺乏症^[参考]

据报道，使用阿片类药物会导致肾上腺功能不全，通常是使用超过一个月后。长期使用阿片类药物已报告雄激素缺乏症。 ^[参考]

皮肤科的

未报告频率：脸红，多汗，皮疹，瘙痒^[参考]

过敏症

未报告频率：过敏反应^[参考]

眼科

未报告的频率：视力模糊，复视，瞳孔缩小，视力障碍^[参考]

一般

最常见的不良事件是镇静（嗜睡，精神模糊，嗜睡），精神和身体机能受损，头晕，头晕，头痛，口干，恶心，呕吐，便秘，呼吸急促和出汗。 ^[参考]

其他

未报告的频率：死亡，疲劳，跌倒受伤，新生儿阿片类药物戒断综合征，药物过量，颅脑外伤患者的临床病程模糊，新生儿阿片类药物戒断综合征^[参考]

新陈代谢

未报告频率：食欲下降^[参考]

精神科

未报告频率：躁动，焦虑，药物依赖，意识错乱，恐惧，沮丧，烦躁不安，幻觉，吸毒，阿片类药物戒断综合征^[参考]

血液学

未报告频率：粒细胞缺乏症，再生障碍性贫血，血小板减少症

肌肉骨骼

未报告频率：关节痛，腰酸，肌肉痉挛

泌尿生殖

未报告频率：尿路感染，输尿管痉挛，囊泡括约肌痉挛，尿retention留

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

过敏性鼻炎的常规成人剂量

立即释放（悬浮液，液体，片剂）：
根据需要每4至6小时口服1剂
-氯苯那敏：单剂量：最高4毫克；最大剂量：24毫克/ 24小时
-可待因：单剂量：最高20毫克；最大剂量：120毫克/ 24小时
最大剂量不应超过任何单一成分剂量的最大剂量

延长释放的混悬液：氯苯那敏polistirex 2.8 mg /可待因polistirex 14.7 mg每5 mL（相当于马来酸氯苯那敏4 mg /磷酸可待因20 mg每5 mL）
每12小时口服10毫升
最大剂量：20 mL / 24小时

评论：
-液体制剂应使用精确的毫升测量设备进行测量。
-在测量剂量之前，先摇匀口服混悬液。

用途：用于暂时缓解由于轻微的喉咙和支气管刺激而引起的咳嗽，如普通感冒或吸入刺激物可能引起的咳嗽；暂时减少流鼻涕，并减少因花粉症或其他上呼吸道过敏引起的打喷嚏，鼻子或喉咙瘙痒以及眼睛发痒，水汪汪的眼睛。

成年人咳嗽和鼻塞的剂量

立即释放（悬浮液，液体，片剂）：
根据需要每4至6小时口服1剂
-氯苯那敏：单剂量：最高4毫克；最大剂量：24毫克/ 24小时
-可待因：单剂量：最高20毫克；最大剂量：120毫克/ 24小时
最大剂量不应超过任何单一成分剂量的最大剂量

延长释放的混悬液：氯苯那敏polistirex 2.8 mg /可待因polistirex 14.7 mg每5 mL（相当于马来酸氯苯那敏4 mg /磷酸可待因20 mg每5 mL）
每12小时口服10毫升
最大剂量：20 mL / 24小时

评论：
-液体制剂应使用精确的毫升测量设备进行测量。
-在测量剂量之前，先摇匀口服混悬液。

用途：用于暂时缓解由于轻微的喉咙和支气管刺激而引起的咳嗽，如普通感冒或吸入刺激物可能引起的咳嗽；暂时减少流鼻涕，并减少因花粉症或其他上呼吸道过敏引起的打喷嚏，鼻子或喉咙瘙痒以及眼睛发痒，水汪汪的眼睛。

肾脏剂量调整

谨慎使用，尤其是在严重肾功能不全的患者中

肝剂量调整

谨慎使用，尤其是在严重肝功能不全的患者中

剂量调整

老人：一般从剂量范围的下限开始谨慎使用。

预防措施

美国FDA对于所有门诊使用的阿片类药物均要求制定风险评估和缓解策略（REMS）。新的FDA阿片类镇痛药REMS旨在帮助向患者和医疗保健专业人员传达阿片类镇痛药物的严重风险。它包括用药指南和确保安全使用的要素。有关更多信息：www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/rems/index.cfm

美国盒装警告：成瘾，滥用和误用； ;风险评估和缓解策略（REMS）；危及生命的呼吸抑制；意外摄入；可待因和其他危险因素对儿童威胁生命的呼吸抑制的超快速代谢；药物错误；细胞色素CYP450（CYP450）3A4相互作用;与苯并二氮杂PIN或其他中枢神经系统抑制剂同时使用有风险；新生儿阿片类药物戒断综合征：
-使用本产品可能会导致阿片类药物上瘾，滥用和滥用，从而可能导致服用过量和死亡。
-保留使用这种药物的成年人对抑制咳嗽的益处大于风险，并且已经对咳嗽病因进行了充分的评估。
-在开药前评估每位患者的风险；规定与个体治疗目标相符的最短持续时间，并定期监测所有患者的成瘾或虐待情况；仅在评估是否需要继续治疗后才重新填充。
-阿片类镇痛药REMS：为确保阿片类镇痛药的益处超过成瘾，滥用和误用的风险，这些产品需要使用REMS。根据REMS的要求，拥有批准的阿片类镇痛药的制药公司必须向医疗保健提供者提供符合REMS要求的教育计划。强烈建议医疗保健提供者完成符合REMS的教育计划；为患者和/或其护理人员提供有关安全使用，严重风险，储存和处置这些产品的所有处方的建议；向患者及其护理人员强调每次由药剂师提供时都要阅读《药物指南》的重要性，并考虑改善患者，家庭和社区安全的其他工具。
-使用可能会导致严重，威胁生命或致命的呼吸抑制。
-监测呼吸抑制，尤其是在治疗开始或高危患者中。
-意外摄入一剂这种药物，尤其是儿童，可能会导致致命的过量可待因。
-可待因儿童发生危及生命的呼吸抑制和死亡；大多数病例发生在扁桃体切除术和/或腺样体切除术之后，并且许多儿童由于CYP450 2D6多态性而成为可待因的超快速代谢者。
-扁桃体切除术和/或腺样体切除术后，该药物禁止用于12岁以下的儿童和18岁以下的儿童。
-避免在12至18岁的青少年中使用这种药物，这些青少年还有其他危险因素，可能会增加他们对可待因对呼吸抑制作用的敏感性。
-确保在开药，配药和给药时的准确性。
-加药错误可能导致意外用药过量和死亡。
-在测量和管理液体药物时，始终使用精确的毫升测量设备。
-CYP450 3A4抑制剂或可待因或2D6抑制剂与可待因的同时使用或停用的影响是复杂的，需要仔细考虑对母体药物，可待因和活性代谢物吗啡的影响。
-避免在服用CYP450 3A4抑制剂或诱导剂或CYP450 2D6抑制剂的患者中使用。
-阿片类药物与苯二氮卓类或其他中枢神经系统（CNS）抑制剂（包括酒精）同时使用可能导致严重的镇静，呼吸抑制，昏迷和死亡。服用苯二氮卓类，其他中枢神经系统抑制剂或酒精的患者应避免使用阿片类药物止咳药。
-不建议孕妇使用。
-怀孕期间长时间使用可能会导致新生儿阿片戒断综合征，如果不加以识别和治疗，可能会危及生命，并且需要根据新生儿科专家的规程进行管理。
-如果在怀孕期间长时间使用，请告知患者新生儿阿片类戒断综合症的风险，并确保提供适当的治疗。

美国FDA建议在18岁以下患者中不要使用含可待因的止咳药和感冒药，因为已确定风险大于收益。

18岁以下的患者尚未确定缓释口服混悬液的安全性和有效性。
12岁以下的患者尚未确定速释口服混悬剂的安全性和有效性。

有关其他注意事项，请参阅“警告”部分。

美国管制物质：附表三（延长释放）；附表五（立即发布）

透析

数据不可用

其他的建议

行政建议：
-口服或不食用食物
-应使用口腔测量装置以确保给药的准确性；家用茶匙不应该被视为精确的测量设备
-在测量剂量之前先摇匀悬浮液

储存要求：
-防潮，防潮

一般：
-由于CYP450 2D6多态性而成为可待因的超快速代谢者的患者，将可待因更迅速，更彻底地转化为吗啡，导致吗啡水平出乎意料的高，这可能会危及生命。
-扁桃体切除术和/或腺样体切除术的患儿在术后期间禁止使用可待因。
-美国FDA建议在18岁以下的患者中不要使用含可待因的止咳药和感冒药，因为已确定风险大于收益。

监控：
-心血管：监测低血压的迹象，尤其是在血压受损的人群中
-呼吸：监测呼吸抑制
-胃肠道：监测术后患者的便秘和肠蠕动降低。
-应监测患者成瘾，虐待或滥用的发展。

患者建议：
-建议患者在测量和服用液体药物时始终使用精确的毫升测量设备。
-告知患者家用茶匙不是精确的测量装置，并可能导致剂量过量和严重的不良影响。
-如果未提供测量装置，则药剂师可以提供适当的测量装置和测量正确剂量的说明。
-患者应了解可待因的使用会导致成瘾，虐待和滥用。
-患者应了解危及生命的呼吸抑制的风险以及该风险最大的时间；患者应意识到某些患者的基因突变可能会导致更高的可待因毒性；具有这种基因突变的妇女的母乳喂养婴儿也处于危险之中。
-母乳喂养，怀孕或计划怀孕的妇女在使用本产品之前，应先咨询其医疗保健提供者。
-该药物可能会导致嗜睡，头晕或思维或运动技能受损；在确定不良反应之前，患者应避免驾驶或操作机械。
-同时使用酒精，镇静剂和镇静剂可能会增加睡意；患者应避免饮酒，并与其他中枢神经系统抑制剂同时使用并咨询其医疗保健提供者。