硫酸可待因的适应症和用法

硫酸可待因片适用于轻度至中度疼痛的治疗，适用于阿片类药物治疗且替代疗法不足的情况。

使用限制：

由于存在成瘾，滥用和滥用阿片类药物的风险，即使在推荐剂量下也是如此[请参见警告和注意事项（5.1）]，因此将可待因硫酸盐片保留给有替代治疗选择的患者使用（例如非阿片类镇痛药或阿片类药物）组合产品]：

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尚未被容忍，或者预计不会被容忍。

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没有提供足够的镇痛作用，或者没有提供足够的镇痛作用。

硫酸可待因剂量和给药

重要剂量和管理说明

根据个体患者的治疗目标，在最短的时间内使用最低的有效剂量[请参阅警告和注意事项（5）]。

考虑到患者的疼痛程度，患者反应，先前的止痛治疗经验以及成瘾，滥用和误用的危险因素，分别为每个患者启动给药方案[请参阅警告和注意事项（5.1）]。

密切监测患者的呼吸抑制，尤其是在开始治疗的前24到72小时内，并在服用可待因硫酸盐片增加剂量后，并相应地调整剂量[见警告和注意事项（5.3）]。

初始剂量

用硫酸可待因片开始治疗：

根据疼痛需要，每4小时以15至60毫克的剂量服用硫酸可待因片开始治疗。

成人剂量的可待因硫酸盐片高于60毫克，则没有进一步的功效，但会带来更大的不良反应。 24小时最大剂量为360毫克。

从其他阿片类药物向可待因硫酸盐片的转化：

患者之间的阿片类药物和阿片类药物效价存在差异。因此，在确定可待因硫酸盐片剂的每日总剂量时，建议采取保守的方法。低估患者的24小时硫酸可待因片剂的剂量比高估24小时的硫酸可待因片剂的剂量和处理因过量而引起的不良反应更为安全。

滴定和维持治疗

单独滴定硫酸可待因片至可提供足够镇痛作用并最大程度减少不良反应的剂量。不断重新评估接受硫酸可待因的患者，以评估疼痛控制的维持情况和不良反应的相对发生率，并监测成瘾，滥用或滥用的发展[见警告和注意事项（5.1）] 。在改变止痛要求（包括初始滴定）期间，处方者，医疗团队的其他成员，患者以及护理人员/家庭之间的频繁交流非常重要。

如果剂量稳定后疼痛程度增加，请尝试在增加可待因硫酸盐片剂剂量之前确定疼痛加剧的根源。如果观察到与阿片类药物有关的不良反应，请考虑减少剂量。调整剂量以在疼痛和阿片类药物相关的不良反应之间取得适当的平衡。

安全减少或终止可待因硫酸片

对于可能身体上依赖阿片类药物的患者，请勿突然停用可待因硫酸片。在身体上依赖阿片类药物的患者中，快速停用阿片类镇痛药已导致严重的戒断症状，​​无法控制的疼痛和自杀。快速停药也与尝试寻找其他来源的阿片类镇痛药有关，后者可能与滥用药物而混淆。患者还可能尝试使用非法的阿片类药物（例如海洛因）和其他物质来治疗疼痛或戒断症状。

当已决定降低服用可待因硫酸片的阿片类药物依赖患者的剂量或终止治疗时，应考虑多种因素，包括患者已服用可待因硫酸片的剂量，持续时间治疗方法，治疗的疼痛类型以及患者的身体和心理属性。重要的是要确保对患者的持续护理，并商定适当的缩减时间表和后续计划，以使患者和提供者的目标和期望清晰而现实。当由于可疑的物质使用障碍而停止使用阿片类镇痛药时，请对患者进行评估和治疗，或咨询评估和治疗该物质使用障碍。治疗应包括循证方法，例如药物辅助的阿片类药物使用障碍治疗。患有并存性疼痛和物质使用障碍的复杂患者可以从专家那里受益。

没有适用于所有患者的标准阿片类药物减量时间表。良好的临床实践要求制定针对患者的计划，逐步减少阿片类药物的剂量。对于身体上依赖阿片类药物的可待因硫酸片的患者，应以足够小的增量（例如，不超过每日总剂量的10％至25％）开始逐渐减少剂量，以免出现戒断症状，​​并在降低剂量时开始降低剂量。每2至4周一次。服用阿片类药物时间较短的患者可以耐受更快的锥度。

可能有必要为患者提供较低的剂量强度，以实现成功的锥度。如果出现疼痛和戒断症状，​​应经常重新评估患者的症状。常见的戒断症状包括躁动不安，流泪，鼻漏，打哈欠，出汗，发冷，肌痛和瞳孔散大。也可能出现其他体征和症状，包括易怒，焦虑，腰酸，关节痛，无力，腹部绞痛，失眠，恶心，厌食，呕吐，腹泻或血压，呼吸频率或心率增加。如果出现戒断症状，​​可能需要暂停锥度一段时间或将阿片类镇痛药的剂量增加至先前的剂量，然后再进行较慢的锥度治疗。此外，监测患者的情绪变化，自杀念头的出现或其他物质的使用。

当对服用阿片类镇痛药的患者进行治疗时，尤其是那些长期治疗和/或接受大剂量慢性疼痛治疗的患者，在使用阿片类镇痛药之前，请确保采取多式联运的方法来控制疼痛，包括心理健康支持（如果需要）开始使用阿片类药物的镇痛药。疼痛管理的多模式方法可以优化慢性疼痛的治疗，并有助于成功减少阿片类药物的镇痛作用[请参阅警告和注意事项（ 5.15 ），药物滥用和依赖性（9.3）]。

剂型和优势

每15毫克口服片剂含有15毫克可待因硫酸盐USP。它是白色至灰白色的双凸片剂，刻痕一侧刻有“ 15”，另一侧刻有“ 54 613”。

每30毫克口服片剂含有30毫克可待因硫酸盐USP。它是白色至灰白色的双凸片剂，刻痕一侧刻有“ 30”，另一侧刻有“ 54 783”。

每60毫克口服片剂含有60毫克可待因硫酸盐USP。它是白色至灰白色的双凸片剂，刻痕一侧刻有“ 60”，另一侧刻有“ 54 412”。

禁忌症

硫酸可待因片禁忌：

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所有12岁以下的儿童[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）] 。

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扁桃体切除术和/或腺样体切除术后18岁以下儿童的术后管理[见警告和注意事项（5.4）] 。

可待因硫酸盐片还禁止用于以下患者：

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严重的呼吸抑制[请参阅警告和注意事项（5.3）]。

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急性或重度支气管哮喘，处于不受监视的环境中或没有复苏设备[见警告和注意事项（5.8）]。

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在过去14天内同时使用单胺氧化酶抑制剂（MAOI）或使用MAOI [请参阅警告和注意事项（5.9），药物相互作用（7）]。

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已知或怀疑的胃肠道梗阻，包括麻痹性肠梗阻[见警告和注意事项（5.13）]。

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对可待因的超敏反应（例如过敏反应） [见不良反应（6）] 。

警告和注意事项

上瘾，滥用和滥用

硫酸可待因片剂含有可待因，一种附表II受控物质。作为阿片类药物，可待因硫酸盐片使用户面临成瘾，滥用和误用的风险[参见药物滥用和依赖性（9）]。

尽管任何人上瘾的风险尚不明确，但在适当处方硫酸可待因片的患者中可能会发生。如果滥用或滥用药物，则可能以推荐剂量上瘾。

在处方硫酸可待因片之前，应评估每位患者的阿片类药物成瘾，滥用或滥用的风险，并监测所有接受硫酸可待因片的患者的这些行为和状况的发展。具有个人或家庭药物滥用史（包括吸毒或酗酒或成瘾）或精神疾病（如严重抑郁症）的患者的风险增加。但是，这些潜在风险不应妨碍任何给定患者的疼痛适当管理。可能会给风险增加的患者开阿片类药物，如硫酸可待因片，但在此类患者中使用时，必须对其风险和正确使用硫酸可待因片进行深入的咨询，并对成瘾，滥用和滥用的迹象进行严格监控。

阿片类药物是吸毒者和成瘾性疾病患者所寻求的，并且会被转用于刑事犯罪。处方或分配可待因硫酸盐片剂时请考虑这些风险。降低这些风险的策略包括开出最小剂量的适当药物，并建议患者正确处置未使用的药物[请参阅患者咨询信息（17）]。请与当地的州专业许可委员会或州控制的物质管理局联系，以获取有关如何预防和检测此产品的滥用或转移的信息。

阿片类镇痛风险评估和缓解策略（REMS）

为确保阿片类镇痛药的益处超过成瘾，滥用和滥用的风险，美国食品药品监督管理局（FDA）要求对这些产品进行风险评估和缓解策略（REMS）。根据REMS的要求，拥有批准的阿片类镇痛药的制药公司必须向医疗保健提供者提供符合REMS要求的教育计划。强烈建议医疗保健提供者执行以下所有操作：

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完成由认可的继续教育（CE）提供者提供的REMS兼容教育计划，或另一种教育计划，其中包括涉及疼痛患者管理或支持的FDA医疗保健提供者教育蓝图的所有要素。

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每次处方这些药物时，应与患者和/或其看护者讨论安全使用，严重风险以及阿片类镇痛药的适当存储和处置。可通过以下链接获得《患者咨询指南》（PCG）：www.fda.gov/OpioidAnalgesicREMSPCG。

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向患者及其护理人员强调阅读每次分配给阿片类镇痛剂时将从其药剂师那里获得的《用药指南》的重要性。

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考虑使用其他工具改善患者，家庭和社区的安全，例如加强患者处方者责任的患者处方者协议。

要获得有关阿片类镇痛药REMS的更多信息以及REMS CME / CE认证列表，请致电1-800-503-0784，或登录www.opioidanalgesicrems.com。 FDA蓝图可在www.fda.gov \ OpioidAnalgesicREMSBlueprint中找到。

危及生命的呼吸抑制

据报告，即使使用阿片类药物，严重，威胁生命或致命的呼吸抑制也是如此。如果不立即识别和治疗呼吸抑制，可能会导致呼吸停止和死亡。呼吸抑制的管理可能包括密切观察，支持措施以及使用阿片类药物拮抗剂，具体取决于患者的临床状况[参见剂量过量（10）]。阿片类药物引起的呼吸抑制导致的二氧化碳（CO 2 ）滞留会加剧阿片类药物的镇静作用。

虽然在使用可待因硫酸片的任何时候都可能发生严重的，危及生命的或致命的呼吸抑制，但在治疗开始或剂量增加后风险最大。密切监测患者的呼吸抑制，尤其是在开始使用可待因硫酸片的剂量增加后以及开始治疗后的24至72小时内。

为了降低呼吸抑制的风险，硫酸可待因片的适当剂量和滴定至关重要[见剂量和用法（2.2，2.3）]。将患者从另一类阿片类药物转换为患者时，高估硫酸可待因片的剂量可能导致致命的过量用药。

意外摄入甚至一剂硫酸可待因片，尤其是儿童，由于过量可待因会导致呼吸抑制和死亡。

阿片类药物可引起与睡眠有关的呼吸系统疾病，包括中枢性睡眠呼吸暂停（CSA）和与睡眠有关的低氧血症。阿片类药物的使用以剂量依赖性方式增加了CSA的风险。对于患有CSA的患者，请考虑使用最佳做法来减少阿片类药物的剂量，以减少阿片类药物的使用量[参见剂量和用法（2.3）]。

可待因的超快速代谢和危及生命的儿童呼吸抑制的其他危险因素

可待因的儿童发生了危及生命的呼吸抑制和死亡。可待因根据CYP2D6基因型（如下所述）在代谢中会发生变化，这可能导致对活性代谢物吗啡的暴露增加。根据上市后的报告，12岁以下的儿童似乎更容易受到可待因的呼吸抑制作用，特别是在存在呼吸抑制的危险因素的情况下。例如，许多报道的死亡病例发生在扁桃体切除术和/或腺样体切除术的术后，并且许多孩子有证据表明它们是可待因的超快速代谢者。此外，用可待因治疗扁桃体切除术后和/或腺样体切除术疼痛的阻塞性睡眠呼吸暂停患儿可能对其呼吸抑制作用特别敏感。由于存在危及生命的呼吸抑制和死亡风险：

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所有12岁以下的儿童均禁用硫酸可待因片[参见禁忌症（4）]。

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扁桃体切除术和/或腺样体切除术后年龄小于18岁的小儿患者，禁忌硫酸可待因片剂的术后管理[见禁忌症（4）]。

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避免在12至18岁的青少年中使用硫酸可待因片剂，他们有其他危险因素，可能会增加他们对可待因对呼吸抑制作用的敏感性，除非其益处大于风险。危险因素包括与换气不足相关的疾病，例如术后状况，阻塞性睡眠呼吸暂停，肥胖，严重的肺部疾病，神经肌肉疾病以及同时使用引起呼吸抑制的其他药物。 [请参阅警告和注意事项（5.4）]

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与成人一样，在为青少年开出可待因的处方时，医疗保健提供者应在最短的时间内选择最低的有效剂量，并告知患者和看护者这些风险和吗啡过量的征兆[请参阅“在特定人群中使用（8.4），过量”（ 10）]。

哺乳母亲：

据报道，在哺乳期婴儿中至少有一名死亡，这是因为母亲是可待因的一种超快速代谢产物，因此该母乳暴露于高水平的吗啡中。不建议在用可待因硫酸盐片治疗期间母乳喂养[见在特定人群中使用（8.2）] 。

CYP2D6遗传变异：超快速代谢物：

由于特定的CYP2D6基因型（例如，基因重复表示为* 1 / * 1xN或* 1 / * 2xN），一些个体可能是超快速代谢者。该CYP2D6表型的患病率差异很大，据估计白人（欧洲，北美）为1％至10％，黑人（非裔美国人）为3％至4％，东亚地区（中国人，日本人，韩国人为1-2％） ），并且在某些种族/族裔群体（即大洋洲，北非，中东，阿什肯纳兹犹太人，波多黎各人）中可能会超过10％。

这些人比其他人更快，更彻底地将可待因转化为其活性代谢物吗啡。这种快速转化导致高于预期的血清吗啡水平。即使采用标记的剂量方案，超快速代谢者也可能会危及生命或致命的呼吸抑制或出现用药过量的迹象（例如过度嗜睡，神志不清或浅呼吸） [请参阅剂量过量（10）]。因此，超快代谢者不应使用可待因硫酸盐片。

新生儿阿片类药物戒断综合征

怀孕期间长时间使用硫酸可待因片可能导致新生儿停药。与成人类鸦片戒断综合征不同，新生儿类鸦片戒断综合征如果不得到认可和治疗，可能会危及生命，并且需要根据新生儿科专家制定的方案进行管理。观察新生儿的新生儿阿片戒断综合征的征兆，并据此进行处理。建议孕妇长时间使用阿片类药物有新生儿阿片戒断综合症的风险，并确保可获得适当的治疗[见在特定人群中使用（8.1），患者咨询信息（17）]。

与影响细胞色素P450同工酶的药物相互作用的风险

细胞色素P450 3A4诱导剂，3A4抑制剂或2D6抑制剂与可待因同时使用或停用的影响是复杂的。将细胞色素P450 3A4诱导剂，3A4抑制剂或2D6抑制剂与可待因硫酸盐片一起使用需要仔细考虑对母体药物可待因和活性代谢物吗啡的影响。

细胞色素P450 3A4相互作用：

可待因硫酸片与所有细胞色素P450 3A4抑制剂（例如大环内酯类抗生素（例如红霉素），唑类抗真菌药（例如酮康唑）和蛋白酶抑制剂（例如利托那韦））同时使用或停用细胞色素P450 3A4诱导剂如利福平，卡马西平和苯妥英钠可能会导致可待因血浆浓度升高，随后细胞色素P450 2D6代谢更高，导致吗啡水平升高，这可能会增加或延长不良反应，并可能导致致命的呼吸抑制。

将可待因硫酸片与所有细胞色素P450 3A4诱导剂同时使用或停用细胞色素P450 3A4抑制剂可能会导致可待因水平降低，诺可待因水平升高以及通过2D6的代谢减少，从而导致吗啡水平降低。这可能与疗效降低有关，在某些患者中，可能会导致阿片类药物停药的体征和症状。跟踪接受硫酸可待因片剂和任何CYP3A4抑制剂或诱导剂的患者的征兆和症状，当将可待因硫酸片与CYP3A4的抑制剂和诱导剂联合使用时可能反映出阿片类药物的毒性和阿片类药物的戒断。

如果需要同时使用CYP3A4抑制剂或停止使用CYP3A4诱导剂，则考虑降低可待因硫酸盐片剂的剂量，直至达到稳定的药物作用。定期监测患者的呼吸抑制和镇静作用。

如果需要同时使用CYP3A4诱导剂或停止使用CYP3A4抑制剂，请考虑增加可待因硫酸盐片剂的剂量，直至达到稳定的药物作用。监测阿片类药物戒断症状[药物相互作用（7）] 。

同时使用或停用细胞色素P450 2D6抑制剂的风险：

将可待因硫酸片与所有细胞色素P450 2D6抑制剂（例如胺碘酮，奎尼丁）同时使用可能导致可待因血浆浓度升高和活性代谢物吗啡血浆浓度降低，这可能导致镇痛效力降低或阿片类药物症状退出。

停用同时使用的细胞色素P450 2D6抑制剂可能会导致可待因血浆浓度降低和活性代谢物吗啡血浆浓度升高，这可能会增加或延长不良反应，并可能导致致命的呼吸抑制。

跟随接受硫酸可待因片剂和任何CYP2D6抑制剂的患者的症状和体征，当将可待因硫酸片与CYP2D6抑制剂联合使用时可能反映出阿片类药物毒性和阿片类药物停药。

如果有必要与CYP2D6抑制剂同时使用，请跟随患者观察疗效降低或阿片类药物停药的迹象，并考虑增加硫酸可待因片的剂量。停止使用CYP2D6抑制剂后，考虑减少可待因硫酸盐片的剂量，并注意患者的呼吸抑制或镇静症状和体征[见药物相互作用（7）] 。

与苯二氮卓类或其他中枢神经系统抑制剂同时使用的风险

硫酸可待因片与苯二氮卓类或其他中枢神经系统抑制剂（例如非苯二氮卓类镇静剂/催眠药，抗焦虑药，镇定剂，肌肉松弛剂，全身麻醉剂，抗精神病药，其他阿片类药物）同时使用可能会导致严重的镇静，呼吸抑制，昏迷和死亡。 ，酒精）。由于存在这些风险，因此这些药物应同时开处方以供其他治疗选择不充分的患者使用。

观察性研究表明，与单独使用阿片类镇痛药相比，同时使用阿片类镇痛药和苯二氮卓类药物会增加与药物相关的死亡风险。由于具有相似的药理特性，因此合理预期与其他使用阿片类镇痛药的中枢神经系统抑制药并用的风险相似[见药物相互作用（7）] 。

如果决定与阿片类镇痛药同时开具苯二氮杂或其他中枢神经系统抑制剂，则应开出最低有效剂量和最短持续使用时间。在已经接受阿片类镇痛药的患者中，开处方的苯二氮卓类或其他中枢神经系统抑制剂的起始剂量要比不存在阿片类药物时要低，并根据临床反应进行滴定。如果已经服用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂的患者开始使用阿片类镇痛剂，则应开始降低阿片类镇痛剂的初始剂量，并根据临床反应进行滴定。密切关注患者的呼吸抑制和镇静症状和体征。

当将可待因硫酸盐片与苯二氮卓类或其他中枢神经系统抑制剂（包括酒精和非法药物）一起使用时，建议患者和护理人员有关呼吸抑制和镇静的风险。建议患者不要驾驶或操作重型机械，直到确定同时使用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂为止。筛查患者是否存在滥用毒品的风险，包括阿片类药物滥用和滥用，并警告他们与使用其他中枢神经系统抑制剂（包括酒精和非法药物）有关的用药过量和死亡风险[请参阅药物相互作用（7），患者咨询信息（ 17）] 。

慢性肺病患者或老年人，恶病质或虚弱患者的危及生命的呼吸抑制

禁止在无监测的情况下或在没有复苏设备的情况下，在患有急性或重度支气管哮喘的患者中使用硫酸可待因片。

慢性肺病患者：

硫酸可待因片治疗的患有严重慢性阻塞性肺疾病或肺心病的患者，以及呼吸储备，低氧血症，高碳酸血症或既有呼吸抑制显着降低的患者，即使采用推荐剂量，呼吸驱动功能降低的风险增加，包括呼吸暂停硫酸可待因片剂的制备[参见警告和注意事项（5.3）] 。

老年人，恶病质或虚弱的患者：

老年，恶病质或虚弱的患者更可能发生危及生命的呼吸抑制，因为与年轻，健康的患者相比，他们的药代动力学或清除率可能发生了变化[见警告和注意事项（5.3）] 。

密切监视此类患者，尤其是在开始和滴定硫酸可待因片以及与其他抑制呼吸作用的药物同时给予硫酸可待因片时[见警告和注意事项（ 5.7 ）] 。或者，考虑在这些患者中使用非阿片类镇痛药。

与单胺氧化酶抑制剂的相互作用

单胺氧化酶抑制剂（MAOI）可能增强吗啡，可待因的活性代谢产物的作用，包括呼吸抑制，昏迷和神志不清。服用MAOI的患者或在停止此类治疗的14天内不得使用硫酸可待因片剂[请参阅药物相互作用（7）] 。

肾上腺功能不全

据报道，使用阿片类药物导致肾上腺皮质功能不全的病例，多于使用一个月以上。肾上腺功能不全的表现可能包括非特异性症状和体征，包括恶心，呕吐，厌食，疲劳，虚弱，头晕和低血压。如果怀疑肾上腺功能不全，请尽快通过诊断测试确认诊断。如果诊断出肾上腺功能不全，请使用生理替代剂量的皮质类固醇治疗。使患者断奶，以使肾上腺功能恢复，并继续皮质类固醇治疗直至肾上腺功能恢复。可以尝试使用其他阿片类药物，因为有些病例报道使用了其他阿片类药物，但没有肾上腺功能不全的复发。可用的信息不能确定任何特定的阿片类药物更可能与肾上腺功能不全有关。

严重低血压

可待因硫酸片可能会导致严重的低血压，包括门诊患者体位性低血压和晕厥。降低血压或同时服用某些中枢神经系统抑制药（例如吩噻嗪或全身麻醉药）已使维持血压的能力受到损害的患者风险增加[见药物相互作用（7）]。在开始或滴定可待因硫酸盐片剂剂量后，监测这些患者的低血压迹象。对于有循环休克的患者，硫酸可待因片可能会引起血管舒张，从而进一步降低心输出量和血压。循环休克患者应避免使用硫酸可待因片。

颅内压增高，脑肿瘤，头部受伤或意识受损的患者使用的风险

在可能易受CO 2保留的颅内影响的患者（例如，那些有颅内压升高或脑肿瘤的证据的患者）中，硫酸可待因片可能会降低呼吸驱动力，并且所产生的CO 2保留会进一步增加颅内压。监视此类患者的镇静和呼吸抑制迹象，尤其是在开始使用可待因硫酸盐片治疗时。

阿片类药物也可能使头部受伤患者的临床病情变得模糊。意识障碍或昏迷患者避免使用硫酸可待因片。

胃肠道疾病患者的使用风险

已知或怀疑胃肠道阻塞（包括麻痹性肠梗阻）的患者禁用可待因硫酸片。

硫酸可待因片剂中的可待因可能引起Oddi括约肌痉挛。阿片类药物可能导致血清淀粉酶增加。监测包括急性胰腺炎在内的胆道疾病患者的症状是否恶化。

癫痫病患者的癫痫发作风险增加

The codeine in Codeine Sulfate Tablets may increase the frequency of seizures in patients with seizure disorders, and may increase the risk of seizures occurring in other clinical settings associated with seizures. Monitor patients with a history of seizure disorders for worsened seizure control during Codeine Sulfate Tablets therapy.

退出

Do not abruptly discontinue Codeine Sulfate Tablets in a patient physically dependent on opioids. When discontinuing Codeine Sulfate Tablets in a physically-dependent patient, gradually taper the dosage. Rapid tapering of codeine in a patient physically dependent on opioids may lead to a withdrawal syndrome and return of pain [see Dosage and Administration (2.4), Drug Abuse and Dependence (9.3)].

Additionally, avoid the use of mixed agonist/antagonist (eg, pentazocine, nalbuphine, and butorphanol) or partial agonist (eg, buprenorphine) analgesics in patients who are receiving a full opioid agonist analgesic, including Codeine Sulfate Tablets. In these patients, mixed agonist/antagonist and partial agonist analgesics may reduce the analgesic effect and/or precipitate withdrawal symptoms [see Drug Interactions (7)] .

5.16 Risks of Driving and Operating Machinery

Codeine Sulfate Tablets may impair the mental or physical abilities needed to perform potentially hazardous activities such as driving a car or operating machinery. Warn patients not to drive or operate dangerous machinery unless they are tolerant to the effects of Codeine Sulfate Tablets and know how they will react to the medication [see Patient Counseling Information (17)] .

不良反应

在其他部分中描述或更详细地描述了以下严重不良反应：

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Addiction, Abuse, and Misuse [see Warnings and Precautions (5.1)]

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Life-Threatening Respiratory Depression [see Warnings and Precautions (5.3)]

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Ultra-Rapid Metabolism of Codeine and Other Risk Factors for Life-Threatening Respiratory Depression in Children [see Warnings and Precautions ( 5.4 )]

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Neonatal Opioid Withdrawal Syndrome [see Warnings and Precautions ( 5.5 )]

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Interactions with Benzodiazepines and Other CNS Depressants [see Warnings and Precautions ( 5.7 )]

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Adrenal Insufficiency [see Warnings and Precautions ( 5.10 )]

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Severe Hypotension [see Warnings and Precautions ( 5.11 )]

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Gastrointestinal Adverse Reactions [see Warnings and Precautions ( 5.13 )]

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Seizures [see Warnings and Precautions ( 5.14 )]

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Withdrawal [see Warnings and Precautions ( 5.15 )]

The following adverse reactions associated with the use of codeine were identified in clinical studies or postmarketing reports. Because some of these reactions were reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.

Serious adverse reactions associated with codeine were respiratory depression and, to a lesser degree, circulatory depression, respiratory arrest, shock, and cardiac arrest.

The most frequently observed adverse reactions with codeine administration included drowsiness, lightheadedness, dizziness, sedation, shortness of breath, nausea, vomiting, sweating, and constipation.

Other adverse reactions included allergic reactions, euphoria, dysphoria, abdominal pain, and pruritis.

Other less frequently observed adverse reactions expected from opioid analgesics, including Codeine Sulfate Tablets, include:

Cardiovascular System : faintness, flushing, hypotension, palpitations, syncope

Digestive System : abdominal cramps, anorexia, diarrhea, dry mouth, gastrointestinal distress, pancreatitis

Nervous System : anxiety, drowsiness, fatigue, headache, insomnia, nervousness, shakiness, somnolence, vertigo, visual disturbances, weakness

Skin and Appendages : rash, sweating, urticaria

Serotonin Syndrome : Cases of serotonin syndrome, a potentially life-threatening condition, have been reported during concomitant use of opioids with serotonergic drugs.

Adrenal Insufficiency : Cases of adrenal insufficiency have been reported with opioid use, more often following greater than one month of use.

Anaphylaxis : Anaphylaxis has been reported with ingredients contained in Codeine Sulfate Tablets.

Androgen Deficiency : Cases of androgen deficiency have occurred with chronic use of opioids [see Clinical Pharmacology (12.2)] .

药物相互作用

Table 1 includes clinically significant drug interactions with Codeine Sulfate Tablets.

在特定人群中的使用

Pregnancy

Risk Summary:

Prolonged use of opioid analgesics during pregnancy may cause neonatal opioid withdrawal syndrome [see Warnings and Precautions ( 5.5 )] . Available data with Codeine Sulfate Tablets are insufficient to inform a drug-associated risk for major birth defects and miscarriage. In animal reproduction studies, codeine administration during organogenesis has been shown to produce delayed ossification in the offspring of mice at 1.4 times maximum recommended human dose (MRHD) of 360 mg/day, embryolethal and fetotoxic effects in the offspring of rats and hamsters at approximately 2 to 3 times the MRHD, and cranial malformations/cranioschisis in the offspring of hamsters between 2 and 8 times the MRHD [ see Data ].

所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2％至4％和15％至20％。

Clinical Considerations:

Fetal/Neonatal Adverse Reactions: Prolonged use of opioid analgesics during pregnancy for medical or nonmedical purposes can result in physical dependence in the neonate and neonatal opioid withdrawal syndrome shortly after birth.

Neonatal opioid withdrawal syndrome presents as irritability, hyperactivity and abnormal sleep pattern, high pitched cry, tremor, vomiting, diarrhea, and failure to gain weight. The onset, duration, and severity of neonatal opioid withdrawal syndrome vary based on the specific opioid used, duration of use, timing and amount of last maternal use, and rate of elimination of the drug by the newborn. Observe newborns for symptoms of neonatal opioid withdrawal syndrome and manage accordingly [see Warnings and Precautions ( 5.5 )] .

Labor or Delivery: Opioids cross the placenta and may produce respiratory depression and psycho-physiologic effects in neonates. An opioid antagonist, such as naloxone, must be available for reversal of opioid-induced respiratory depression in the neonate. Codeine Sulfate Tablets are not recommended for use in pregnant women during or immediately prior to labor, when other analgesic techniques are more appropriate. Opioid analgesics, including Codeine Sulfate Tablets, can prolong labor through actions which temporarily reduce the strength, duration, and frequency of uterine contractions. However, this effect is not consistent and may be offset by an increased rate of cervical dilation, which tends to shorten labor. Monitor neonates exposed to opioid analgesics during labor for signs of excess sedation and respiratory depression.

Data:

Animal Data: Studies on the reproductive and developmental effects of codeine have been reported in the published literature in hamsters, rats, mice and rabbits.

In a study in which pregnant hamsters were administered 150 mg/kg twice daily of codeine (oral; approximately 7 times the maximum recommended daily dose of 3

对于消费者

适用于可待因：口服片剂

需要立即就医的副作用

可待因及其所需的效果可能会导致某些不良效果。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

立即服用可待因时，请立即咨询您的医生是否有以下任何副作用：

发病率未知

• 肿
• 模糊的视野
• 发冷
• 寒冷，湿滑的皮肤
• 混乱
• 便秘
• 尿液变黑
• 呼吸困难或困扰
• 头晕
• 从躺着或坐着的姿势突然起床时头晕，晕眩或头晕
• 晕倒
• 快速，不规则，剧烈震动或心跳或脉搏加快
• 快速，微弱的脉冲
• 温暖的感觉
• 发热
• 消化不良
• 不规则，快速或缓慢或呼吸浅
• 头昏眼花
• 食欲不振
• 恶心
• 无血压或脉搏
• 没有呼吸
• 胃部，侧面或腹部疼痛，可能放射到背部
• 嘴唇，指甲或皮肤苍白或发蓝
• 脸部，脖子，手臂发红，偶尔上胸部发红
• 心脏停止
• 出汗
• 无意识
• 异常疲倦或虚弱
• 呕吐
• 眼睛或皮肤发黄

如果服用可待因时出现以下任何过量症状，请立即获得紧急帮助：

服用过量的症状

• 嘴唇或皮肤发蓝
• 胸痛或不适
• 瞳孔缩小，精确或小（眼睛的黑色部分）
• 意识或反应能力下降
• 极度嗜睡或异常嗜睡
• 心律缓慢或不规则

不需要立即就医的副作用

可待因的一些副作用可能会发生，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

比较普遍;普遍上

• 睡意
• 放松而平静的感觉

发病率未知

• 腹泻
• 色彩感知障碍
• 双重视野
• 口干
• 错误或异常的幸福感
• 恐惧或紧张
• 自我或周围环境不断运动的感觉
• 光晕
• 头痛
• 荨麻疹或伤口，瘙痒或皮疹
• 夜盲症
• 灯光过高的外观
• 皮肤发红
• 旋转感
• 颤抖
• 胃痛或抽筋
• 睡眠困难
• 管视角
• 减肥

对于医疗保健专业人员

适用于可待因：复方散剂，注射剂，口服液，口服片剂

一般

最常见的不良反应包括嗜睡，头晕，头晕，镇静，呼吸急促，恶心，呕吐，出汗和便秘。 ^[参考]

呼吸道

据报道，扁桃体切除术和/或腺样体切除术术后接受可待因的儿童出现呼吸抑制导致死亡。这些孩子有可待因的超快速代谢者的证据。据报道，由于母乳喂养的母亲是可待因的超快速代谢者，暴露于母乳中高水平吗啡的哺乳期婴儿会死亡。 ^[参考]

罕见（0.1％至1％）：支气管痉挛，喉痉挛，呼吸抑制

未报告频率：呼吸停止，呼吸困难

上市后报告：呼吸抑制引起的死亡^[参考]

心血管的

罕见（0.1％至1％）：心跳异常，血压变化，晕厥

未报告频率：潮红，低血压，心pit，循环压抑，休克，心脏骤停，循环压抑，心动过缓，心动过速，水肿^[参考]

神经系统

常见（1％至10％）：嗜睡，头晕

罕见（0.1％至1％）：头痛，头晕，头晕，感觉异常的中枢神经系统刺激（尤其是在儿童中），迷失方向，躁动不安，颤抖，嗜睡，虚弱

未报告频率：癫痫发作^[参考]

其他

未报告的频率：疲劳，眩晕，全身不适，体温过低，发烧，成瘾，耐受性，依赖性，停止长期服用药物后的戒断反应包括腹泻，出汗，呕吐，失眠，躁动，震颤，身体疼痛，鹅肉，食欲不振，神经质或躁动不安，流鼻涕，打喷嚏，发抖，胃痉挛，恶心，睡眠障碍，打哈欠，虚弱，心动过速，发烧，易怒，瞳孔散大^[参考]

过敏症

罕见（0.1％至1％）：瘙痒，面部肿胀，瘙痒，荨麻疹，组胺释放（低血压，出汗，面部潮红，心动过速，呼吸困难）

未报告频率：过敏反应，包括斑丘疹^[参考]

胃肠道

普通（1％至10％）：便秘

罕见（0.1％至1％）：口干，食欲不振，恶心，呕吐，麻痹性肠梗阻，有毒巨结肠，厌食症，胃痉挛

频率未报告：胃肠道不适，厌食，腹泻，胰腺炎^[参考]

肝的

未报告频率：胆道痉挛^[参考]

泌尿生殖

罕见（0.1％至1％）：尿retention留或犹豫，输尿管痉挛，性欲和/或效力降低^[参考]

皮肤科

罕见（0.1％至1％）：皮疹

未报告频率：出汗，荨麻疹，瘙痒^[参考]

眼科

罕见（0.1％至1％）：瞳孔缩小，模糊或复视

未报告频率：视觉障碍^[参考]

内分泌

罕见（0.1％至1％）：抗利尿作用

未报告频率：性欲或效能降低，勃起功能障碍，性功能障碍^[参考]

精神科

罕见（0.1％至1％）：欣快感，烦躁不安，不寻常的梦，幻觉，失眠，焦虑

未报告频率：情绪变化，躁动不安，精神错乱，精神抑郁^[参考]

新陈代谢

未报告频率：高血糖，厌食^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。

通常的成人止痛药

初始剂量：视需要每4小时口服15至60 mg
最大剂量：24小时内360毫克

评论：
-初始剂量应个体化，要考虑到疼痛的严重程度，反应，先前的止痛治疗经验以及成瘾，滥用和滥用的危险因素。
-高于60 mg的剂量尚未显示出改善疼痛的缓解作用，并且与不良反应的发生率增加相关。
-由于存在上瘾，滥用和误用的风险，应使用与个体患者治疗目标相一致的最短持续时间的最低有效剂量。
-在开始治疗的最初24到72小时内以及增加剂量后密切监测患者的呼吸抑制情况。

用途：用于治疗轻度至中度疼痛，适合使用阿片类药物治疗且替代疗法不足的情况。

肾脏剂量调整

谨慎使用；从较低的剂量或较长的给药间隔开始，然后缓慢滴定，同时仔细监测副作用。

肝剂量调整

谨慎使用；从较低的剂量或较长的给药间隔开始，然后缓慢滴定，同时仔细监测副作用。

剂量调整

老年人：请谨慎使用，通常从剂量范围的低端开始

来自其他阿片类药物的转化：
-如果有必要从另一个阿片类药物转换为可待因，建议采用保守的方法，因为低估可待因的剂量比高估和处理因过量而引起的不良反应最安全。

与影响CYP450同工酶的药物的相互作用：并用或终止CYP450 3A4诱导剂/抑制剂或CYP450 2D6抑制剂的作用是复杂的。伴随使用需要仔细考虑对母体药物可待因和活性代谢物吗啡的影响。

安全减少或中止治疗：
-停药/减量计划应个体化，并考虑多种因素，例如疼痛类型，剂量和治疗持续时间，以及患者特定的身体和心理属性；患者应接受持续的护理和随访，以达到商定和现实的目标。
-虽然没有适用于所有患者的标准阿片类药物减量时间表，但良好的临床实践要求每隔2至4周以较小的增量（例如，不超过每日总剂量的10％至25％）进行减量；服用阿片类药物时间较短的患者可以耐受更快的锥度。
-当由于可疑的物质使用障碍而停止使用阿片类镇痛药时，应对患者进行评估和治疗，或转介进行物质使用障碍的评估和治疗；治疗应包括循证方法，例如药物辅助治疗。
-如果长期或持续接受更高剂量的慢性疼痛患者中止或降低阿片类药物剂量，采用多模式疼痛管理方法可以优化慢性疼痛的治疗，并有助于成功地逐渐减少疼痛阿片类镇痛药。

预防措施

美国FDA对于所有门诊使用的阿片类药物均要求制定风险评估和缓解策略（REMS）。新的FDA阿片类镇痛REMS旨在帮助向患者和医疗保健专业人员传达阿片类镇痛药物的严重风险。它包括用药指南和确保安全使用的要素。有关更多信息：www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/rems/index.cfm

美国盒装警告：药物错误的风险；上瘾，滥用和误用；风险评估和缓解策略（REMS）；危及生命的呼吸抑制；意外摄入；可待因和其他危险因素的超速代谢，可危及儿童的呼吸窘迫；新生儿阿片类药物戒断综合征；与药物相互作用影响CYP450同工酶;与苯并二氮杂OR或其他中枢神经系统抑制剂同时使用的风险：
-服药错误的风险：处方，分配和服用口服溶液时要确保准确性；由于毫克和毫升之间的混淆以及其他不同浓度的可待因溶液引起的加药错误可能导致意外的服药过量和死亡。
-成瘾，滥用和误用：该药物使患者和其他使用者遭受阿片类药物成瘾，滥用和滥用的风险，这可能导致用药过量和死亡。在开处方之前评估每个患者的风险，并定期监控所有患者的这些行为或状况的发展。
-阿片类镇痛药REMS：为确保阿片类镇痛药的益处超过成瘾，滥用和滥用的风险，这些产品需要REMS。根据REMS的要求，拥有获批准的阿片类镇痛药的制药公司必须向医疗保健提供者提供符合REMS要求的教育计划。强烈鼓励医疗保健提供者：完成符合REMS的教育计划；指导患者和/或他们的看护者每一张处方，以确保安全使用，严重风险，储存和处置；向患者及其护理人员强调每次由药剂师提供时都要阅读《用药指南》的重要性；并考虑其他改善患者，家庭和社区安全的工具。
危及生命的呼吸抑制：可能发生严重的，危及生命的或致命的呼吸抑制；监测呼吸抑制，尤其是在开始和随后剂量增加期间。
-意外摄入：意外摄入甚至1剂，尤其是儿童，也可能导致致命的过量可待因。
-可待因的超快速代谢和危及生命的儿童呼吸窘迫的其他危险因素：接受可待因的儿童发生危及生命的呼吸抑制和死亡。大多数报道的病例发生在扁桃体切除术和/或腺样体切除术之后，并且许多儿童由于CYP450 2D6多态性而成为可待因的超快速代谢者。扁桃体切除术和/或腺样体切除术后，该药物禁止用于12岁以下的儿童和18岁以下的儿童。避免在12至18岁的青少年中使用这种药物，这些青少年还有其他危险因素，可能会增加他们对可待因对呼吸抑制作用的敏感性。
-新生儿阿片类药物戒断综合症：怀孕期间长时间使用可导致新生儿阿片类药物戒断综合症，如果未得到认可和治疗，可能会危及生命，并需要根据新生儿科专家制定的方案进行管理。如果孕妇需要长时间使用阿片类药物，应告知患者新生儿阿片类药物戒断综合征的风险，并确保可获得适当的治疗。
-与影响CYP450同工酶的药物的相互作用：CYP450 3A4诱导剂/抑制剂或CYP450 2D6抑制剂同时使用或停用的影响是复杂的；伴随使用需要仔细考虑对母体药物可待因和活性代谢物吗啡的影响。
与苯二氮卓类或其他中枢神经系统抑制剂（包括酒精）同时使用可能导致严重的镇静，呼吸抑制，昏迷和死亡。伴随使用应保留给替代治疗方案不足的患者使用。如果需要，将剂量和持续时间限制在所需的最低限度，并跟踪患者的呼吸抑制和镇静症状和体征。

禁忌症：
-用于12岁以下的儿童
-小于18岁的患者扁桃体切除和/或腺样体切除术后的疼痛管理
-严重的呼吸抑制
-急性或重度支气管哮喘，处于不受监视的环境中或没有复苏设备
-同时使用MAOI或在14天内使用
-已知或怀疑的胃肠道梗阻，包括麻痹性肠梗阻
-对可待因过敏（例如过敏反应）

未确定18岁以下患者的安全性和疗效。

有关其他预防措施，请参阅“警告”部分。

美国管制物质：附表二

透析

数据不可用

其他的建议

行政建议：
-口服或不食用食物

口服液：
-应使用已校准的设备以确保剂量的准确测量
-处方，分配和给药口服溶液时，毫克和毫升之间的混淆导致剂量错误；确保清楚地传达剂量并准确分配

储存要求：
-防潮和防潮

一般：
-由于存在上瘾，滥用和误用的风险，应使用与个体患者治疗目标相一致的最短持续时间的最低剂量。
-在止痛药需求不断变化的时期，医疗团队，患者及其照料者/家人之间的频繁交流非常重要；如果在剂量稳定后疼痛程度增加，则应在增加止痛药物剂量之前尝试确定疼痛增加的根源。
-由于CYP450 2D6多态性而成为可待因的超快速代谢者的患者，将可待因更迅速，更彻底地转化为吗啡，导致吗啡水平出乎意料的高，这可能会危及生命。

监控：
-监测呼吸抑制，尤其是在开始和剂量增加后；对于风险增加的患者和/或接受伴随药物治疗会增加呼吸抑制风险的患者，必须进行严密监测
-监测低血压的迹象
-监测便秘的迹象
-监测表示成瘾，虐待或滥用行为的发展

患者建议：
-每次分配该药物时，应指导患者阅读美国FDA批准的《药物指南》；他们应了解该药物的安全使用，严重风险以及正确的储存和处置方法。
-患者应了解，即使按推荐的方式服用该药物，也会导致上瘾，滥用和误用；指示患者不要与他人共享药物，并保护其药物免受盗窃或滥用。
-患者应了解危及生命的呼吸抑制的风险，当这种风险最大时，患者应意识到遗传突变可能对某些患者产生更大的毒性；如果服用过多药物或出现呼吸问题，应指导患者和护理人员立即获得紧急帮助。
-患者应了解该药具有潜在的严重副作用，包括肾上腺功能不全，严重的便秘和低血压，以及潜在的显着药物相互作用，尤其是与其他中枢神经系统抑制剂（包括酒精）相互作用时；如果出现任何新的症状或副作用，应指导患者与医疗保健专业人员交谈。
-不建议在服用这种药物时母乳喂养；应指导哺乳母亲对出现嗜睡，哺乳困难，呼吸困难或or行的婴儿立即寻求医疗护理。
-有生育能力的妇女应了解，怀孕期间长时间使用可导致新生儿阿片戒断综合征，因此必须迅速识别和治疗。
-该药物可能会导致嗜睡，头晕或思维或运动技能受损；在确定不良反应之前，患者应避免驾驶或操作机械。
-应指示患者在未先与医疗服务提供者讨论减量计划之前不要停止使用该药物。
-建议患者将药物安全存放在儿童看不见的地方；儿童意外使用是紧急医疗情况，并可能导致死亡。

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