Codeprex

Codeprex说明

Codeprex延长释放悬浮液是粉红色至紫色粉红色的樱桃奶油味悬浮液。每茶匙（5 mL）的Codeprex延长释放悬浮液含有相当于20毫克可待因的可待因polistirex和相当于4 mg马来酸氯苯那敏和赋形剂的氯苯那敏polistirex。这些赋形剂包括：柠檬酸（无水），D＆C Red No. 33，乙二胺四乙酸二钠，乙基纤维素，调味剂，甘油，对羟基苯甲酸甲酯，微晶纤维素，羧甲基纤维素钠，聚乙二醇3350，聚山梨酸酯80，对羟基苯甲酸丙酯，丙二醇，纯净水，氢氧化钠，聚苯乙烯磺酸钠，蔗糖，植物油和黄原胶。可待因是一种鸦片镇咳药。氯苯那敏是一种抗组胺药。 Codeprex仅用于口服。

化学上，可待因是（5α，6α）-7，8-二氢-4，5-环氧-3-甲氧基-17-甲基吗啡喃-6-ol。其经验式为C 18 H 21 NO 3 ，分子量为299.36。可待因Polistirex是与可待因的磺化苯乙烯-二乙烯基苯共聚物配合物。其结构式为：

化学上，扑尔敏是γ-（4-氯苯基） -N，N-二甲基-2-吡啶丙胺。其经验式为C 16 H 19 ClN 2 ，分子量为274.80（游离碱）。氯苯那敏polistirex是与氯苯那敏的磺化苯乙烯-二乙烯基苯共聚物配合物。其结构式为：

Codeprex-临床药理学

药效学

可待因和其他阿片类药物的确切作用机理尚不清楚，但据信它可通过延缓咳嗽中心和较小程度的呼吸中枢作用于延髓。

氯苯那敏是烷基胺类的丙胺衍生物抗组胺药（H 1受体拮抗剂），也具有抗胆碱能和镇静作用。它防止释放的组胺扩张毛细血管和引起呼吸道粘膜水肿。

药代动力学

在健康成年人的单剂量和多剂量交叉研究中已评估了Codeprex的生物利用度。在单剂量研究中，在20位空腹受试者中评估了Codeprex的药代动力学参数，并将其与两剂含有20 mg可待因和4 mg马来酸氯苯那敏的速释参考溶液进行了比较。在另一项研究中，在进食和禁食条件下，对36名受试者单剂量服用Codeprex。在一项多剂量研究中，比较了26名接受Codeprex每天两次给药和速释参考溶液每天1次每周给药4次的受试者中可待因和氯苯那敏的稳态药代动力学参数。

吸收性

在空腹健康志愿者中使用Codeprex进行的两项单剂量研究中，可待因平均（SD）峰值血浆浓度为53.8（13.4）ng / mL和61.7（18.5）ng / mL。氯苯那敏的平均（SD）峰值血浆浓度为7.9（1.6）ng / mL和7.4（1.6）ng / mL。给药后约2.5至3小时达到血浆血浆可待因水平。给药后约6.5至7小时达到血浆氯苯那敏的峰值水平。用速释参考溶液给药后，可待因和氯苯那敏的血浆峰值浓度分别达到约2.7和9小时。

用Codeprex多次给药后，大约2小时时可待因平均（SD）峰值血浆浓度达到100.5（26.8）ng / mL。多次给药后约3小时，达到了35.8（10.0）ng / mL的氯苯那敏平均（SD）峰值浓度。用速释参考溶液给药后，可待因和氯苯那敏的血浆峰值浓度分别约为1和3小时。

分配

据报道，可待因的表观分布量约为3-6 L / kg，表明该药物广泛分布于组织中。据报道，约7-25％的可待因与血浆蛋白结合。可待因通过血脑屏障和胎盘屏障。少量可待因及其代谢物吗啡被转移到人母乳中。

氯苯那敏广泛分布在包括中枢神经系统在内的整个身体组织中。据报道，它在成人和儿童中的稳态分布体积约为3.2 L / kg，约70％与血浆蛋白结合。氯苯那敏及其代谢物可能会穿过胎盘屏障，并被排泄到人乳中。

食物影响

高脂餐后服用Codeprex延长释放悬浮液的生物利用度不受影响。在一项双向研究中，对36位健康受试者的药代动力学参数进行了评估，对于可待因或氯苯那敏的C max或AUC，未观察到喂食和禁食组之间的差异。高脂餐后，氯苯那敏的T max从6.3小时增加到9.1小时，具有统计上的显着增加；但是，这种增加在临床上不太重要。

代谢

可待因通过与葡萄糖醛酸结合生成可待因6-葡萄糖醛酸，并在较小程度上通过O-去甲基化生成吗啡（约占给药剂量的10％）和通过N-去甲基化合成Norcodeine（约占给药剂量的10％）而被代谢。细胞色素P-450 2D6是介导可待因O-去甲基化为吗啡的主要酶。诺克丁碱的形成主要由细胞色素P-450 3A4介导的N-去甲基化催化。诺可待因和吗啡通过与葡萄糖醛酸结合而进一步代谢。这些代谢物及其结合物具有药理活性。可待因6-葡糖醛酸苷是否具有药理活性尚不清楚，但是可以预期与可待因本身相似的活性。

氯苯那敏通过肝脏中的去甲基化迅速而广泛地代谢，形成单-和双-二甲基衍生物。细胞色素P-450 2D6催化氯苯那敏的氧化代谢。

消除

可待因总剂量的约90％通过肾脏排泄，其中约10％是未改变的可待因。

据报道可待因的血浆半衰期约为3小时。

氯苯那敏及其代谢物主要通过肾脏排泄，个体差异很大。尿液排泄取决于尿液的pH值和流速。

据报道，氯苯那敏的血浆半衰期在成人中大约为2至43小时，在儿童中为5至16小时。

Codeprex的适应症和用法

使用Codeprex可以暂时缓解咳嗽（如感冒或吸入刺激物时可能出现的咳嗽），以及用于暂时缓解流鼻涕，打喷嚏，鼻子或喉咙发痒以及因花粉症或其他上流眼痒的流眼水呼吸道过敏或过敏性鼻炎。

禁忌症

不应将Codeprex给药于对可待因，扑尔敏或产品的其他成分过敏的人。已知对某些其他阿片类药物过敏的人可能对可待因表现出交叉敏感性。

警告事项

呼吸抑制

不建议将Codeprex用于6岁以下的小儿患者。 2岁以下的小儿患者可能更容易受到可待因的呼吸抑制作用，包括呼吸骤停，昏迷和死亡（请参见预防措施，小儿使用）。

与其他阿片类药物一样，可待因通过直接作用于脑干呼吸中枢而产生剂量相关的呼吸抑制。可待因影响控制呼吸节律的中枢，并可能产生不规则和周期性的呼吸。术后使用Codeprex，患有肺病或呼吸急促的患者或通气功能受到抑制的患者应格外小心。如果发生呼吸抑制，则在出现指示时可通过使用盐酸纳洛酮和其他支持措施来对抗它（见剂量过量）。

头部受伤和颅内压增高

阿片类药物的呼吸抑制作用及其升高脑脊液压力的能力在头部受伤，其他颅内病变或颅内压力已有升高的情况下可能会明显夸大。此外，阿片类药物会产生不良反应，可能使头部受伤患者的临床病情模糊。

急性腹部疾病

阿片类药物的给药可能会掩盖急性腹部疾病患者的诊断或临床过程。

肠梗阻

长期使用阿片类药物可能会导致肠梗阻，特别是在患有潜在肠动力障碍的患者中。

呼吸状况

对于持续或慢性咳嗽，例如吸烟，哮喘或肺气肿或咳嗽伴有痰多的患者，应谨慎使用Codeprex。在患有哮喘或肺气肿的患者中，由于支气管分泌物的粘度增加和咳嗽反射的抑制，滥用镇咳药可能导致呼吸功能不全。此外，抗组胺药的抗胆碱能活性可能会减小其体积并导致支气管分泌物增厚，从而导致呼吸道阻塞。应当仔细考虑风险比，尤其是对于呼吸窘迫（例如臀部）的小儿患者。 （请参阅注意事项。）

预防措施

一般

当对患有窄角型青光眼，哮喘或前列腺肥大的患者开这种药时，建议谨慎。可待因可能引起或加重便秘。

特殊风险患者

与其他阿片类药物一样，Codeprex在年老或虚弱的患者以及肝或肾功能严重受损，甲状腺功能减退，艾迪生病，前列腺肥大或尿道狭窄的患者中应谨慎使用。应遵守通常的预防措施，并应注意呼吸抑制的可能性。

咳嗽反射

可待因抑制咳嗽反射；与其他阿片类药物一样，术后使用Codeprex以及患有肺部疾病的患者应格外小心。

给患者的信息

应告知患者，Codeprex可能会产生明显的睡意，并损害执行潜在危险任务（如驾驶汽车或操作机械）所需的精神和/或身体能力；患者应相应注意。

不得将Codeprex用水稀释或与其他药物混合，因为这可能会改变树脂结合力并改变吸收率，从而可能增加毒性。

抗组胺药如扑尔敏也可能引起兴奋性，特别是在儿童中。放在儿童接触不到的地方。应当对家长进行认真的父母教育，以了解咳嗽药物的正确用法和副作用，尤其是对于年幼的孩子。应建议患者不要超过推荐剂量。

药物相互作用

当抗胆碱能药物与扑尔敏联用时，可能会产生由胆碱能阻滞（例如口干，视力模糊，便秘）引起的其他不良反应。为避免麻痹性肠梗阻和过度的抗胆碱能作用，可待因和氯苯那敏应谨慎用于接受其他抗胆碱能药物的人。

将MAO抑制剂或三环抗抑郁药与可待因一起使用可能会增强抗抑郁药或可待因的作用。 MAO抑制剂可延长和增强抗组胺药（如扑尔敏）的抗胆碱能和镇静作用。可待因和氯苯那敏应谨慎服用，并应减少剂量服用于接受MAO抑制剂或三环类抗抑郁药的人，以避免过度镇静，急性低血压和过度抗胆碱作用。

阿片类药物，抗组胺药，抗精神病药，抗焦虑药或其他中枢神经系统抑制剂（包括酒精）与Codeprex并用可能会导致中枢神经系统疾病加重。当考虑联合治疗时，应减少一种或两种药物的剂量。

可待因通过细胞色素P-450 2D6和3A4同工酶代谢为药理活性代谢物（请参阅临床药理学）。同时使用优先诱导可待因N-去甲基化的药物（细胞色素P-450 3A4）或强力抑制可待因O-去甲基化的药物（细胞色素P-450 2D6）可能会降低可待因的活性代谢产物，吗啡和吗啡-6-葡糖醛酸。这些活性代谢物对可待因的总体镇咳作用的贡献尚不清楚，但应予以考虑。服用细胞色素P-450酶诱导剂或抑制剂的人可能表现出对可待因的反应发生改变，因此应监测镇咳活性。

氯苯那敏可能会抑制苯妥英钠的肝代谢。文献报道提示并用氯苯那敏和苯妥英与血清苯妥英水平升高和苯妥英毒性之间可能存在关联。建议监测患者苯妥英钠毒性的证据，例如共济失调，反射亢进，眼球震颤和震颤。如果患者出现中毒迹象，应考虑血清苯妥英水平，应立即停用Codeprex。

药物实验室测试的相互作用

由于可待因可能产生Oddi括约肌痉挛，因此Codeprex可能导致血浆淀粉酶和脂肪酶升高。服用鸦片激动剂后的一段时间内，这些酶水平的测定可能不可靠。

致癌，诱变，生育力受损

尽管尚未进行使用Codeprex评估致癌性，致突变性或对生育力的损害的研究，但已有有关活性成分的公开数据。

在对F344 / N大鼠和B6C3F1小鼠进行的为期2年的研究中，可待因分别显示在每日最高70和400 mg / kg /日的饮食剂量（分别为每日最大推荐剂量的8倍和20倍）下没有致瘤性的证据。成人和儿童（以mg / m 2为基础）。

可待因在体外细菌反向突变试验中没有致突变性，在体外中国仓鼠卵巢（CHO）细胞染色体畸变试验中没有致突变性。

尚未进行可待因的生育能力研究。

在F344 / N大鼠和B6C3F1小鼠的2年研究中，马来酸氯苯那敏分别以最高30毫克/千克和50毫克/千克/天的口服剂量（每周5天）给药（最大推荐剂量的约15倍），未显示致瘤性对于成人和儿童，以mg / m 2为基础）。

马来酸氯苯那敏在体外细菌反向突变试验或体外小鼠淋巴瘤正向突变试验中没有致突变性。马来酸氯苯那敏在体外CHO细胞染色体畸变测定中具有致死性。

在大鼠和兔子中，马来酸氯苯那敏的口服剂量分别达到人剂量的20倍和25倍（以mg / m 2为基础），不会损害生育能力。

怀孕

致畸作用

尽管尚未进行使用Codeprex™Pennkinetic®（可待因polistirex和chlorpheniramine polistirex）延长释放悬浮液的动物生殖研究，但已有公开的数据可用于研究活性成分的生殖毒性。

可待因

在一项在整个器官发生过程中给怀孕大鼠服用药物的研究中，口服剂量为120 mg / kg /天（以mg / m 2为基础，大约是成人每日最大推荐剂量的10倍）可增加吸收并降低胎儿体重。但是，这些作用是在母体毒性的情况下发生的。在整个器官发生过程中给兔子和小鼠给药的研究中，口服剂量分别高达30和600 mg / kg /天（分别是成人最大推荐每日剂量（以mg / m 2为基础）的约6倍和30倍） ，没有产生不利的发育影响。

扑尔敏

在整个器官发生期间给妊娠大鼠和兔子给药的研究中，口服剂量分别高达成人最大建议每日剂量（以mg / m 2为基础）的约20倍和25倍，不会产生不利的发育影响。但是，在整个妊娠期给小鼠给药时，口服剂量为20 mg / kg /天（大约是成人每日最大推荐剂量的5倍，以mg / m 2为基础）是胚胎致死的，继续给药可降低出生后存活率分娩后。当雄性和雌性大鼠在交配前按10 mg / kg /天的剂量给药（以mg / m 2为基础，大约是成人每日最大推荐剂量的5倍）时，也观察到了胚胎致死性。

一项回顾性研究发现，孕产妇使用扑尔敏与腹股沟疝与儿童眼或耳异常之间存在很小但具有统计学意义的关联。其他回顾性研究发现，在怀孕期间服用扑尔敏的妇女后代中，先天畸形的发生率通常没有增加。这些发现对氯苯那敏在人类妊娠中的治疗用途的意义尚不清楚。

没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。仅在潜在益处证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在怀孕期间使用Codeprex。

非致畸作用

成瘾和不成瘾的母亲在分娩前几天服用含可待因药物的婴儿中发生了新生儿可待因戒断。麻醉性戒断的典型症状包括烦躁，哭闹过度，震颤，反射亢进，癫痫发作，发烧，呕吐，腹泻和喂养不良。这些体征出生后不久就会发生，可能需要特殊治疗。

人工与分娩

与其他阿片类药物一样，分娩时使用可待因可导致新生儿呼吸抑制，特别是如果使用更高剂量的话。如果母亲在分娩时服用鸦片制剂，应密切观察新生儿是否有呼吸抑制的迹象。呼吸抑制的治疗可能需要积极复苏，并使用特定的阿片类拮抗剂（例如纳洛酮）。

护理母亲

将Codeprex应用于哺乳期妇女时应格外小心。

可待因及其代谢物吗啡在人乳中的含量很低，尽管存在相当大的可变性。接触含有这些物质的母乳后，新生儿血浆中存在少量游离可待因及其代谢物吗啡。应注意仔细监测婴儿的中枢神经系统和呼吸抑制的迹象。

氯苯那敏被排泄到人乳中。临床意义尚不清楚，但是，如果在护理前服用扑尔敏，其抗胆碱作用可能会抑制泌乳。

儿科用

尚未确定Codeprex在6岁以下患者中的安全性和有效性。不建议将Codeprex用于6岁以下的患者。 2岁以下的患者可能更容易受到可待因的呼吸抑制作用，包括呼吸停止，昏迷和死亡（请参阅警告）。此外，抗组胺药可能会引起儿科患者的兴奋性。

老人用

Codeprex的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。但是，镇静药物可能会引起老年人的困惑和镇静过度。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

Codeprex基本上被肾脏排泄，肾功能受损的患者对该药物产生毒性反应的风险可能更大。由于老年患者更容易出现肾功能下降，因此应谨慎选择剂量，这对监测肾功能可能有用。

不良反应

文献中已经报告了可待因和扑尔敏的不良反应，并可能与Codeprex发生不良反应。还包括使用Codeprex进行临床药代动力学研究期间发生的事件（总共147名健康成年人自愿接受单剂量或多剂量暴露），研究者认为这些事件与研究治疗药物相关。没有足够的数据来支持有关按性别，种族和年龄分列的不良事件分布的陈述（请参阅注意事项：儿科用药和注意事项：老年病用药）。

身体整体

虚弱，松弛，脸红或潮红，异常疲倦或虚弱。

过敏的

过敏性喉痉挛，肺不张，支气管痉挛性过敏反应，荨麻疹，瘙痒，面部肿胀。

心血管的

快速，缓慢或剧烈的心跳，高血压，低血压，体位性低血压，心慌，休克样状态，晕厥。

皮肤科系统

皮肤炎，过度出汗，荨麻疹，红斑，瘙痒，皮疹。

内分泌

葡萄糖利用的变化，泌乳减少，月经提前，糖尿，妇科，低血糖，食欲增加，性欲增加，嗜铬细胞瘤刺激。

胃肠道

腹胀，腹痛，急性胰腺炎，便秘，腹泻，口干，消化不良，上腹不适，食欲不振，恶心，呕吐；阿片类药物也观察到：胃动力下降，食管反流的可能性增加。

泌尿生殖

排尿困难，膀胱刺激性症状，尿频，尿路犹豫，尿retention留，输尿管痉挛。

神经系统

模糊，双重或其他视觉干扰；混乱;头晕;萧条;嗜睡和镇静；头痛;欣快感面部运动障碍错误的幸福感；感到晕眩，头昏眼花，全身不适或疾病;可能引起兴奋性，尤其是在儿童中；神经质，躁动和躁动;最小的镇静作用；嗜睡还可以与抗组胺药一起观察到：失眠，运动障碍，易怒，震颤。

呼吸系统

咽部和呼吸道干燥，喉咙干燥，鼻塞，喘息或呼吸困难，呼吸抑制。

特殊感官

耳朵：迷路炎，耳鸣，眩晕；眼睛：视力模糊，复视，远视，流泪增多，瞳孔散大，畏光。

其他

药物发烧。

药物滥用和依赖性

受控物质

Codeprex是《管制物质法》（CSA）附表III中的管制麻醉品。

滥用和依赖

可待因必须在有药物滥用或依赖史的患者的密切监督下给药。可待因可产生药物依赖性，因此具有滥用的潜力。重复给药可能会产生依赖性和耐受性。如果长时间连续服用该药物，可能会出现阿片类药物戒断综合症，这表明药物依赖性的发展。

成瘾和不成瘾的母亲在分娩前几天服用含可待因药物的婴儿中发生了新生儿可待因戒断。麻醉性戒断的典型症状包括烦躁，哭闹过度，震颤，反射亢进，癫痫发作，发烧，呕吐，腹泻和喂养不良。这些体征出生后不久就会发生，可能需要特殊治疗。

过量

体征和症状

严重过量服用可待因的特征是呼吸抑制（呼吸频率和或潮气量降低，Cheyne-Stokes呼吸，紫osis），极度嗜睡发展为木僵或昏迷，瞳孔缩小（瞳孔散大可能发生在终末麻醉或严重缺氧时），骨骼肌肉松弛，皮肤发冷，发炎，有时还有心动过缓和低血压。严重过量时，可能发生呼吸暂停，循环衰竭，心脏骤停甚至死亡。

成人可待因的致死剂量估计为7至14 mg / kg体重。摄入超过5 mg / kg可待因可导致儿童呼吸停止。摄入大于1 mg / kg可待因的儿童可能会产生症状。婴儿和儿童可能对阿片类药物表现出不同寻常的敏感性，而习惯的成年人可能对阿片类药物具有极大的耐受性。

扑尔敏过量的表现可能从中枢神经系统抑制到刺激而变化。中枢毒性作用的特点是躁动，焦虑，del妄，迷失方向，幻觉，活动过度，镇静和癫痫发作。剂量过大可能会导致昏迷，髓麻痹和死亡。周围毒性包括高血压，心动过速，心律不齐，血管舒张，高热，散瞳，尿retention留和胃肠动力减弱。可以观察到口干，咽，支气管和鼻道。毒性剂量的具有抗胆碱能副作用的药物后，汗腺分泌功能减退可能会导致体温过高。

马来酸氯苯那敏的口服致死剂量分别在小鼠，大鼠和豚鼠中分别为130、306和198 mg / kg（分别约为成人和儿童的最大推荐日剂量mg / m 2的35、170和150倍）基础）。一名成年人摄入了400 mg氯苯那敏，没有报告严重的不良反应。据报道，由于过量服用镇静性抗组胺药而引起的毒性精神病可能是由于过量服用扑尔敏而引起的。

治疗

药物过量的治疗应提供对症和支持治疗。应首先通过提供专利气道和必要时辅助或受控通气的方式来恢复适当的呼吸交换。如指示，应采用氧气，静脉输液，血管加压药和其他支持措施。由于中枢神经系统抑制和癫痫发作的可能性，不建议诱导呕吐。洗胃可用于去除未吸收的药物。如果患者醒着并能够保护其呼吸道，则建议使用活性炭。对于有突然发作或精神状态低下的危险的人，应由有气道管理能力的医务人员或护理人员管理活性炭，以防自发性呕吐。剧烈搅动或癫痫发作应使用静脉内苯二氮卓类药物治疗。

麻醉性拮抗剂纳洛酮盐酸盐是针对因过量服用鸦片激动剂（包括可待因）而引起的呼吸抑制的特效解毒剂。因此，应给予适当剂量的纳洛酮盐酸盐（参见纳洛酮盐酸盐的处方信息），最好通过静脉内途径，同时努力进行呼吸复苏。由于可待因在该制剂中的作用持续时间可能超过拮抗剂的持续时间，因此应保持患者的持续监视，并应根据需要重复施用拮抗剂剂量以维持足够的呼吸。在没有临床上明显的呼吸或心血管抑制的情况下，不应给予麻醉性拮抗剂。

血液透析通常不用于增强从体内消除可待因或扑尔敏的能力。当尿液的pH呈酸性时，尿中氯苯那敏的排泄量增加（参见临床药理学），但是不建议酸利尿剂过量使用，因为横纹肌溶解症患者发生酸血症和急性肾小管坏死的风险远远超过任何潜在的益处。

Codeprex剂量和管理

使用前请摇匀。

12岁及以上的成人和青少年：每12小时2茶匙（10 mL）；在24小时内不要超过4茶匙。

6至12岁以下的儿童：每12小时1茶匙（5 mL）；在24小时内不要超过两茶匙。

不建议6岁以下的患者使用（请参阅警告和注意事项）。

Codeprex如何提供

Codeprex（可待因polistirex和chlorpheniramine polistirex）延长释放悬浮液是粉红色至紫色粉红色的樱桃奶油味悬浮液，提供琥珀色塑料瓶装，仅供口服。

NDC 53014-826-67 473毫升瓶

摇匀。分配在密闭的容器中，并避光。存放在控制的室温下，不要超过25°C（77°F）。放在儿童接触不到的地方。

Celltech Pharmaceuticals，Inc.
美国纽约州罗切斯特14623

Codeprex是Celltech Pharmaceuticals，Inc.的商标。
PENNKINETIC是Celltech Manufacturing，Inc.的注册商标。
Codeprex™Pennkinetic®延长发布暂停：美国专利号5,980,882。
©2004，Celltech Pharmaceuticals，Inc.保留所有权利。
6/04版
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