1适应症和用途

可必特RESPIMAT是患者定期气雾剂支气管扩张慢性阻塞性肺病（COPD）谁继续有支气管痉挛的证据表明使用溴化异丙托品（抗胆碱能剂）和硫酸沙丁胺醇（一个beta 2 -肾上腺素能激动剂）和一个组合需要第二个支气管扩张药的人

2剂量和给药

Combivent Respimat的推荐剂量是每天四次吸入一次。患者可根据需要再吸入；但是，吸入的总数在24小时内不应超过六次。

在首次使用之前，将Combivent Respimat药筒插入Combivent Respimat吸入器中，并对装置进行灌注。首次使用该装置时，患者应将吸入器推向地面，直到看到气溶胶云，然后再重复此过程三遍。然后，该设备将被视为已准备好并可以使用。如果超过三天不使用，则患者应启动吸入器一次以准备使用吸入器。如果未使用超过21天，则患者应致动吸入器，直到可见气雾云，然后再重复此过程三遍，以准备使用吸入器[参见患者咨询信息（ 17 ） ]。

尚未研究超过六次吸入/ 24小时额外剂量的Combivent Respimat的安全性和有效性。此外，除推荐剂量的Combivent Respimat外，尚未研究额外剂量的异丙托铵或沙丁胺醇的安全性和有效性。

3剂型和强度

Combivent Respimat由Combivent Respimat吸入器和铝制圆筒（Combivent Respimat药筒）组成，其中包含异丙托溴铵（作为一水合物）和硫酸沙丁胺醇的组合。 Combivent Respimat药筒仅适用于Combivent Respimat吸入器。

Combivent Respimat吸入器的每次驱动都会从吹口中送出20 mcg异丙托溴铵（一水合物）和100 mcg沙丁胺醇（相当于120 mcg硫酸沙丁胺醇）。

4禁忌症

在以下情况下禁忌使用Combivent Respimat [请参阅警告和注意事项（5.6） ]：

• 对Combivent Respimat中的任何成分过敏
• 对阿托品或其任何衍生物过敏

5警告和注意事项

矛盾性支气管痉挛

Combivent Respimat可能产生反常的支气管痉挛，可能危及生命。如果出现这种情况，应立即停止使用Combivent Respimat的治疗，并开始其他治疗。

心血管作用

与其他β-肾上腺素能激动剂一样，Combivent Respimat中所含的硫酸沙丁胺醇可以通过脉搏率，血压和/或症状来对某些患者产生临床上显着的心血管效应。如果出现这些症状，则可能需要停止使用Combivent Respimat。上市后的数据和公开的文献中有一些证据表明，与沙丁胺醇有关的心肌缺血很少见。此外，据报道，β-肾上腺素能激动剂会产生心电图（ECG）变化，例如T波变平，QTc间隔延长和ST段压低。因此，在患有心血管疾病，尤其是冠状动脉供血不足，心律不齐和高血压的患者中，应谨慎使用Combivent Respimat [参见药物相互作用（7.2） ]。

视觉效果

异丙托溴铵是Combivent Respimat的一种成分，是一种抗胆碱药，可能会增加眼内压。这可能会导致小角度青光眼沉淀或恶化。因此，在窄角型青光眼患者中应谨慎使用Combivent Respimat [参见药物相互作用（7.1） ]。

患者应避免将Combivent Respimat喷入眼睛。如果患者将Combivent Respimat喷入眼睛，可能会导致急性眼痛或不适，暂时性视物模糊，瞳孔散大，视觉晕圈或彩色图像，以及结膜或角膜充血引起的红眼。如果使用Combivent Respimat出现上述任何症状，建议患者立即咨询医生。

尿tention留

异丙托溴铵是Combivent Respimat的一种成分，是一种抗胆碱药，可能引起尿retention留。因此，对前列腺增生或膀胱颈阻塞的患者服用这种药物时应谨慎[见药物相互作用（7.1） ]。

不要超过推荐剂量

据报导，在哮喘患者中过度使用吸入拟交感神经药可导致死亡。确切的死亡原因尚不清楚，但怀疑是严重的急性哮喘危机的意外发展和随后的缺氧导致的心脏骤停[见药物相互作用（7.2） ]。

过敏反应，包括过敏反应

服用异丙托溴铵或硫酸沙丁胺醇可能会引起过敏反应，包括荨麻疹，血管性水肿，皮疹，支气管痉挛，过敏反应和口咽水肿。在含有异丙托品的产品的临床试验和上市后的经验中，已经报道了超敏反应，例如皮疹，瘙痒，舌，唇和脸的血管性水肿，荨麻疹（包括巨大的荨麻疹），喉痉挛和过敏反应[参见不良反应（6.1 ， 6.2） ]。如果发生这种反应，应立即停止使用Combivent Respimat的治疗，并应考虑替代治疗[见禁忌症（4） ]。

共存条件

可必特RESPIMAT含有硫酸舒喘宁，β2 -肾上腺素能交感神经胺，因此，应谨慎患者惊厥性障碍，甲状腺功能亢进或糖尿病，以及在病人谁是异常响应于拟交感神经胺一起使用。

低钾血症

Beta 2肾上腺素能激动剂可能在某些患者中产生严重的低钾血症（可能通过细胞内分流），可能会产生不利的心血管作用。血清钾的减少通常是短暂的，不需要补充[见药物相互作用（7.2） ]。

6不良反应

的沙丁胺醇使用，β2 -肾上腺素能激动剂，可以与以下有关：

• 矛盾性支气管痉挛[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 心血管效应[见警告和注意事项（5.2） ]
• 过敏反应，包括过敏反应[见禁忌症（4）和警告和注意事项（5.6） ]
• 低钾血症[请参阅警告和注意事项（5.8） ]

Albuterol是Combivent Respimat的成分。

使用异丙托溴铵（一种抗胆碱药）可能导致以下情况：

• 眼部影响[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 尿retention留[见警告和注意事项（5.4） ]

异丙托溴铵是Combivent Respimat的成分。

临床试验经验

下表1中所述的安全性数据来自一项为期12周的随机，多中心，双盲，双虚拟，平行组试验，该试验比较了Combivent Respimat（20/100 mcg）和CFC推动的COMBIVENT吸入气雾剂（ 36/206 mcg）和RESPIMAT吸入器提供的异丙托溴铵（20 mcg）在40岁及以上的1460名成人COPD患者（男性955例，女性505例）中每天给药四次。在这些患者中，有486位接受了Combivent Respimat治疗。 Combivent Respimat组由大多数白种人（88.5％）患者组成，平均年龄为63.8岁，平均百分比在筛查时预测FEV 1为41.5％。该试验排除了患有窄角型青光眼，有症状的前列腺肥大或膀胱颈阻塞的患者。

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

表1显示了在为期12周的COPD试验中，Combivent Respimat治疗组中发生的所有不良反应的发生率均≥2％。为了比较，包括了RESPIMAT吸入器组在CFC推动的COMBIVENT吸入气雾剂和异丙托溴铵中发生的相应不良反应的频率。比率是从基线时不存在的所有已报告类型的不良反应中得出的，无论临床研究者是否认为其与药物相关。

在这项为期12周的试验中，在Combivent Respimat（20/100 mcg）组中发生的不良反应<2％，包括：血管疾病：高血压；神经系统疾病：头晕和震颤；肌肉骨骼和结缔组织疾病：肌肉痉挛和肌痛；胃肠道疾病：腹泻，恶心，口干，便秘和呕吐；一般疾病和给药部位情况：虚弱，类流感病和胸部不适；眼疾：眼痛；代谢和营养失调：低钾血症；心脏疾病：心pit和心动过速；皮肤和皮下组织疾病：瘙痒和皮疹；呼吸，胸和纵隔疾病；咽喉痛和喘息。

另一项为期12周的试验评估了1118名COPD患者的Combivent Respimat剂量是否高于批准剂量。患者被随机分为Combivent Respimat（40/200 mcg）（n = 345），CFC推动的COMBIVENT吸入气雾剂（36/206 mcg）（n = 180），RESPIMAT提供的异丙托铵（40 mcg）（n = 252）。或安慰剂（n = 341）。观察到的不良反应的总体发生率和性质类似于使用Combivent Respimat 20/100 mcg观察到的不良反应。

Combivent Respimat的长期长期使用安全性数据来自一项48周的随机，多中心，开放标签，平行组试验，该试验比较了Combivent Respimat（20/100 mcg）和CFC推动的COMBIVENT吸入气雾剂（36 / 206 mcg）和异丙托溴铵（34 mcg）和沙丁胺醇（180 mcg）HFA吸入气雾剂的免费组合，每天向40岁及以上的465名成年COPD患者（男性273例，女性192例）进行给药。在这些患者中，有157名接受了Combivent Respimat治疗。 Combivent Respimat组由大多数白种人（93.5％）患者组成，平均年龄为62.9岁，平均百分比在筛查时预测FEV 1为47.0％。对试验中安全性数据的评估显示，大多数不良反应的类型和发生率在治疗组之间相似。但是，与CFC推动的COMBIVENT吸入气雾剂（2.6％）或异丙托溴铵和沙丁胺醇HFA吸入气雾剂的自由组合（3.9％）相比，Combivent Respimat组的患者发生咳嗽的频率更高（7.0％） 。

除了在Combivent Respimat的对照临床试验中报告的不良反应外，有关CFC推动的COMBIVENT吸入气雾剂的不良反应信息还来自两项为期12周的对照临床试验（对于CFC推动的COMBIVENT吸入气雾剂，N = 358）。在CFC推动的COMBIVENT吸入气雾剂治疗组中，≥2％的患者报告了不良反应，包括：支气管炎，上呼吸道感染，头痛，呼吸困难，咳嗽，疼痛，呼吸系统疾病，鼻窦炎，咽炎和恶心。在CFC推动的COMBIVENT吸入气雾剂治疗组中，报告不到2％的患者发生的不良反应包括：浮肿，疲劳，高血压，头晕，神经质，震颤，语言障碍，失眠，腹泻，口干，消化不良，呕吐，心律不齐，心慌，心动过速，关节痛，心绞痛，痰液增加，味觉变态，尿路感染，排尿困难，喉咙干燥和支气管痉挛。

上市后经验

除临床试验中报告的不良反应外，在批准使用CFC的COMBIVENT吸入气雾剂的批准后使用期间，还发现了以下不良反应。由于使用CFC的COMBIVENT吸入气雾剂和Combivent Respimat包含相同的活性成分，因此应考虑到使用CFC的COMBIVENT吸入气雾剂与Combivent Respimat也会发生不良反应。由于这些事件是由不确定大小的人群自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

眼部疾病：青光眼，视力模糊，瞳孔散大，结膜充血，晕圈，适应性疾病，眼刺激和角膜浮肿
胃肠道疾病：胃肠道蠕动疾病，分泌物干燥，口腔炎和口腔水肿
免疫系统疾病：超敏反应
研究：眼内压升高，舒张压降低，收缩压升高
肌肉骨骼和结缔组织疾病：肌肉无力
精神病：中枢神经系统刺激，精神障碍
呼吸道，胸腔和纵隔疾病：喉咙刺激，反常支气管痉挛，喘息，鼻充血和咽水肿
皮肤和皮下组织疾病：血管性水肿，多汗症和皮肤反应
泌尿系统疾病：尿retention留
心脏疾病：心肌缺血

还报告了使用CFC推动的COMBIVENT吸入气雾剂引起的过敏型反应，例如皮疹，包括皮疹，瘙痒和荨麻疹（包括巨大的荨麻疹），血管性水肿（包括舌，唇和面部的皮肤水肿），过敏性反应和过敏反应。在某些情况下需要重新挑战[请参阅警告和注意事项（5.6） ]。

在一项为期5年的安慰剂对照试验中，接受CFC推动的ATROVENT®（异丙托溴铵）吸入气雾剂的COPD患者发生了室上性心动过速和/或心房颤动的住院治疗，发生率为0.5％。

据报道，使用含沙丁胺醇的产品可引起代谢性酸中毒。

7药物相互作用

Combivent Respimat已与其他药物（包括β-肾上腺素支气管扩张药，甲基黄嘌呤，口服和吸入类固醇）同时使用，通常用于治疗慢性阻塞性肺疾病。尚无正式研究全面评估Combivent Respimat与这些药物在安全性和有效性方面的相互作用。

抗胆碱药

与伴随使用的抗胆碱能药物可能发生加性相互作用。因此，避免将Combivent Respimat与其他含有抗胆碱能的药物合用，因为这可能会导致抗胆碱能的不良反应增加[见警告和注意事项（ 5.3，5.4） ]。

β-肾上腺素激动剂

建议在Combivent Respimat和其他拟交感神经药的共同用药中谨慎使用，因为这会增加不良心血管作用的风险[见警告和注意事项（ 5.2，5.5 ） ]。

Beta受体阻滞剂

β受体阻滞剂和沙丁胺醇彼此抑制作用。高反应性气道患者应谨慎使用β受体阻断剂。

利尿剂

心电图改变和/或可能会导致从非保钾利尿药（如环或噻嗪类利尿剂）的施用可以低钾血症通过β被急性恶化2 -激动剂，尤其是当超过激动剂所述β-2的推荐剂量。尽管尚不清楚这些作用的临床意义，但建议将含β-激动剂的药物（例如Combivent Respimat）与不钾保留的利尿剂并用。考虑监测钾水平。

单胺氧化酶抑制剂或三环抗抑郁药

对于单胺氧化酶抑制剂或三环类抗抑郁药治疗的患者，或在此类药物停用后2周内，应谨慎使用Combivent Respimat，因为沙丁胺醇对心血管系统的作用可能会增强。在服用MAO或三环类抗抑郁药的患者中考虑采用替代疗法[见警告和注意事项（5.2） ]。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

没有针对孕妇的Combivent Respimat或其单独成分溴化异丙托溴铵和硫酸沙丁胺醇的随机临床研究。口服吸入后，异丙托铵的吸收可忽略不计。因此，孕妇使用该药物不会导致胎儿接触该药物[见临床药理学（12.3） ] 。几十年来，包括队列研究，病例对照研究和病例系列在内的已发表文献尚未发现与异丙托溴铵相关的重大先天缺陷，流产或不良母婴后果的药物相关风险。吸入的沙丁胺醇使用后的流行病学研究和上市后妊娠结局案例报告中的可用数据并不能始终证明存在重大先天缺陷或流产的风险。孕妇使用Combivent Respimat有临床考虑因素[请参见临床注意事项] 。尚未使用Combivent Respimat进行动物繁殖研究，但是，可以进行有关其个别成分溴化异丙托溴铵和硫酸沙丁胺醇的动物研究。

根据口服生殖研究，在器官形成过程中，分别向怀孕的小鼠，大鼠和兔子施用异丙托溴铵时，未观察到结构改变的证据，剂量分别约为建议最大人类每日吸入剂量（MRHDID）的340倍，68,000倍和17,000倍。在成人以mg / m 2为基础。

当在器官发生期间向怀孕小鼠施用沙丁胺醇时，有证据表明c裂的剂量约等于建议的人类每日最大吸入剂量（MRHDID） [参见数据] 。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，重大先天缺陷和流产的估计风险分别为2％至4％和15％至20％。

临床考虑

人工或分娩

由于可能会产生β受体激动剂干扰子宫收缩力，因此，分娩期间使用Combivent Respimat来治疗COPD的患者应仅限于获益明显超过风险的患者。严重的不良反应，包括肺水肿，已经报道期间或之后与β-2 -激动剂，沙丁胺醇，包括治疗早产。

数据

动物资料

异丙托溴铵

在动物繁殖研究中，器官发生期间口服和吸入异丙托溴铵对怀孕的小鼠，大鼠和兔子没有显示胎儿结构改变的证据。在小鼠，大鼠和兔子的口服研究中，异丙托铵的剂量分别约为成人最大推荐人每日吸入剂量（MRHDID）的约340倍，68,000倍和17,000倍（以孕产妇的剂量为mg / m 2） 。每种物种分别为10、1000和125 mg / kg /天）。在大鼠和兔子的吸入研究中，异丙托铵的剂量分别是成年MRHDID的约100倍和240倍（母体剂量分别为1.5和1.8 mg / kg / day时，以mg / m 2为基础）。观察到的胚胎毒性是，成年大鼠口服剂量约为MRHDID的6100倍（在母体剂量为90 mg / kg /天及以上时，以mg / m 2为基础），吸收增加。由于观察到大剂量和给药途径的不同，因此认为该作用与人类使用无关。

沙丁胺醇

在一项小鼠生殖研究中，皮下注射硫酸沙丁胺醇在111个胎儿（4.5％）中有5个胎儿产生了pa裂形成，其剂量约等于成人MRHDID的剂量（以mg / m 2为基础，母体剂量为0.25 mg / kg /天），并且在108名胎儿中有10名（9.3％）（约占成年人的MRHDID的14倍）（以mg / m 2为基础，母体剂量为2.5 mg / kg /天）。在成年人中，大约小于MRHDID时，未观察到类似的效果（以mg / m 2为基础，母亲剂量为0.025 mg / kg / day）。在接受2.5 mg / kg /天异丙肾上腺素治疗的雌性胎儿中，有72例（30.5％）的胎儿中有22例发生posit裂（阳性对照）。

在兔子的一项生殖研究中，口服硫酸沙丁胺醇对19名胎儿中的7名（37％）胎儿的开颅症是成人MRHDID的1100倍（以mg / m 2为基础，母体剂量为50 mg / kg / day）。

在一项大鼠生殖研究中，通过吸入给药的硫酸沙丁胺醇/ HFA-134a制剂在暴露于MRHDID的80倍（母体剂量为10.5 mg / kg时，以mg / m 2为基础）时，未产生任何致畸作用。一项给怀孕大鼠服用放射性标记的硫酸沙丁胺醇的研究表明，药物相关的物质从母体循环转移到胎儿。

哺乳期

风险摘要

没有关于母乳中Combivent Respimat或其成分异丙托溴铵或沙丁胺醇的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶生产的影响的可用数据。尽管脂质不溶性季阳离子进入母乳，但吸入治疗剂量后血浆中异丙托铵的浓度较低。同样，人体吸入治疗剂量后的沙丁胺醇血浆水平较低。因此，人乳中异丙托溴铵和沙丁胺醇的浓度可能相应较低[见临床药理学（12.3） ]。应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对沙丁胺醇的临床需求以及沙丁胺醇或潜在的母体状况对母乳喂养的孩子的任何潜在不利影响。

儿科用

尚未确定Combivent Respimat在儿科患者中的安全性和有效性。 Combivent Respimat适用于患有常规气溶胶支气管扩张剂且持续有支气管痉挛证据且需要第二支气管扩张剂的COPD患者。这种疾病通常不会在儿童中发生。

老人用

在COPD的12周试验中，有48％的Combivent Respimat临床试验患者年龄在65岁以上。通常，Combivent Respimat的不良反应患者比例与CFC推动的COMBIVENT吸入气雾剂治疗患者之间没有明显差异。 65岁以下的患者心脏和下呼吸道疾病的发生频率较低，并且在各治疗组之间均保持平衡。

在各治疗组之间未观察到总体疗效差异。根据现有数据，无需调整Combivent Respimat在老年患者中的剂量。

10过量

药物过量的影响主要与硫酸沙丁胺醇有关。由于吸入或口服后，异丙托溴铵不能被全身很好地吸收，因此不太可能因吸入异丙托溴铵而导致急性过量。沙丁胺醇过量服用的表现可能包括心绞痛，高血压，低血钾，心动过速（每分钟高达200次心跳），代谢性酸中毒以及不良反应部分中列出的药理作用夸大[参见不良反应（6） ]。如同所有的测试版2种肾上腺素受体激动剂气雾剂药物，心脏骤停，甚至死亡可能与虐待有关。

过量用药的治疗包括停用Combivent Respimat以及采取适当的医学和支持疗法。对于沙丁胺醇过量吸入（作为吸入气雾剂），透析不是适当的治疗方法。可能建议明智地使用心血管β受体阻滞剂，例如酒石酸美托洛尔。

11说明

Combivent Respimat是异丙托溴铵（作为一水合物）和硫酸沙丁胺醇的组合。

异丙托溴铵是一种抗胆碱能的支气管扩张药，化学上称为8-氮杂双环[3.2.1]辛烷，3-（3-羟基-1-氧代-2-苯基丙氧基）-8-甲基-8-（1-甲基乙基）-，一水合溴化物，（3-endo，8-syn）-：与阿托品化学相关的合成季铵化合物。异丙托溴铵为白色至类白色结晶物质，易溶于水和甲醇，微溶于乙醇，不溶于亲脂性溶剂，如乙醚，氯仿和碳氟化合物。

结构式为：

C 20 H 30 BrNO 3 •H 2 O异丙托溴铵摩尔。 Wt。 430.4

硫酸沙丁胺醇，化学上称为（1,3-苯二甲醇，α'-[[[（（1,1二甲基乙基）氨基]甲基] -4-羟基硫酸盐（2：1）（盐），（±）-具有相对选择性测试2肾上腺素能支气管扩张剂，沙丁胺醇是在美国的官方通用名称。世界卫生组织推荐的名称为药物沙丁胺醇，硫酸沙丁胺醇是一种白色或类白色结晶性粉末，易溶于水，微溶于醇，氯仿和乙醚。

结构式为：

（C 13 H 21 NO 3 ） 2 •H 2 SO 4硫酸沙丁胺醇。 Wt。 576.7

药品Combivent Respimat是由异丙托溴铵和硫酸沙丁胺醇的无菌水溶液组成的，该水溶液填充到一个4.5毫升塑料容器中，该塑料容器压接在铝瓶（Combivent Respimat药筒）中，与Combivent Respimat吸入器配合使用。赋形剂包括注射用水，苯扎氯铵，乙二胺四乙酸二钠和盐酸。 Combivent Respimat药筒仅适用于Combivent Respimat吸入器。 Combivent Respimat吸入器是一种手持式袖珍型口腔吸入装置，利用机械能从一定剂量的药物溶液中产生缓慢移动的药物气雾云。 Combivent Respimat吸入器带有橙色帽子。

当与Combivent Respimat吸入器一起使用时，每个装有4克无菌水溶液的药筒在准备使用后均会提供标记数量的计量致动。 Combivent Respimat吸入器的每次驱动都会从烟嘴中送出11.2 mcL溶液中的20 mcg异丙托溴铵（一水合物）和100 mcg沙丁胺醇（相当于120 mcg硫酸沙丁胺醇）。与所有吸入的药物一样，输送到肺部的药物的实际量可能取决于患者因素，例如吸入器的致动与通过输送系统的吸气之间的协调。吸气时间至少应与喷雾时间（1.5秒）一样长。

在首次使用之前，将Combivent Respimat药筒插入Combivent Respimat吸入器中，并对装置进行灌注。首次使用该装置时，患者应将吸入器推向地面，直到看到气溶胶云，然后再重复此过程三遍。然后，该设备将被视为已准备好并可以使用。如果超过三天不使用，则患者应启动吸入器一次以准备使用吸入器。如果未使用超过21天，则患者应启动吸入器，直到可见气雾云，然后再重复此过程三遍，以准备使用吸入器[参见患者咨询信息（17） ]。

12临床药理学

作用机理

可必特RESPIMAT：可必特RESPIMAT是抗胆碱能异丙托溴铵和所述β-2 -肾上腺素能激动剂硫酸沙丁胺醇的组合。以下针对单个组件所述的作用机制适用于Combivent Respimat。两个类药物（抗胆碱能药和β2 -肾上腺素能激动剂）均为支气管扩张剂。既抗胆碱能药（异丙托溴铵）和β的同时给药2拟交感神经药（硫酸沙丁胺醇）被设计成当两种药物在其推荐的剂量单独使用大于a支气管扩张作用。可必特RESPIMAT的功效可能是由于对肺中的毒蕈碱和β2 -肾上腺素能受体具有局部作用。

异丙托溴铵是一种抗胆碱能药（副交感神经药），基于动物研究，它似乎通过拮抗乙酰胆碱的作用来抑制阴道介导的反射，乙酰胆碱是在肺神经肌肉接头处释放的递质。抗胆碱能药可防止由于乙酰胆碱与支气管平滑肌上毒蕈碱受体相互作用而引起的Ca ++细胞内浓度增加。

体外研究和体内药理学研究已经表明，沙丁胺醇对异丙肾上腺素相比的β2 -肾上腺素能受体具有优先作用。虽然人们认识到的β2 -肾上腺素能受体是对支气管平滑肌的主要受体，最近的数据表明，有是β-群2 -受体在人的心脏，其包含10％的和心脏β-肾上腺素能受体的50％之间。但是，尚未确定这些受体的确切功能[参见警告和注意事项（5.2） ]。

的β2 -肾上腺素能受体对气道平滑肌导致腺苷酸环化酶的激活，并增加循环-3' ，5'-单磷酸腺苷（环AMP）的细胞内浓度的活化。环状AMP的这种增加导致蛋白激酶的活化，从而抑制肌球蛋白的磷酸化并降低细胞内离子钙浓度，从而导致松弛。 Albuterol放松从气管到末梢细支气管的所有气道平滑肌。沙丁胺醇是一种功能性拮抗剂，可缓解呼吸道，而与所涉及的痉挛无关，从而可抵抗所有支气管收缩剂的挑战。环状AMP浓度的增加还与抑制气道肥大细胞释放介质有关。

在大多数临床试验中已显示，在相当的剂量下，沙丁胺醇比异丙肾上腺素具有更大的支气管平滑肌松弛作用，而产生的心血管作用却更少。但是，所有的β-肾上腺素能激动剂药物，包括硫酸沙丁胺醇，在某些患者中都可以产生显着的心血管作用[见警告和注意事项（5.2） ]。

药效学

心血管作用
在推荐剂量下，异丙托溴铵在脉搏率或血压方面不会产生临床上显着的变化。

视觉效果
在没有阳性对照的研究中，异丙托溴铵不会改变瞳孔大小，适应性或视力。

粘膜纤毛清除和呼吸道分泌物
对照临床研究表明，异丙托溴铵不改变粘膜纤毛清除率或呼吸道分泌物的量或粘度。

心血管作用
对照临床试验和其他临床经验表明，与其他β-肾上腺素能激动剂药物一样，吸入沙丁胺醇可以通过脉搏率，血压，症状和/或心电图变化对某些患者产生明显的心血管作用。

药代动力学

异丙托溴铵是一种季胺，因此，经血液水平和肾脏排泄研究证实，它不易从肺表面或胃肠道吸收到全身循环中。

消除的半衰期是在吸入或静脉内给药后约2小时。异丙托溴铵被最低限度结合的（0％至9％的体外）添加到血浆白蛋白和α1 -酸糖蛋白。它被部分代谢为非活性酯水解产物。静脉内给药后，大约一半的剂量不变地排泄到尿液中。

在大多数患者中，沙丁胺醇比异丙肾上腺素的作用时间更长，因为它不是儿茶酚胺细胞摄取过程的底物，也不是儿茶酚-O-甲基转移酶进行代谢的底物。取而代之的是，该药物通过结合代谢为沙丁胺醇4'-O-硫酸盐。

在16名健康男性志愿者的可比较组中研究了沙丁胺醇的静脉药代动力学。输注1.5 mg 30分钟后的平均终末半衰期为3.9小时，平均清除率为439 mL / min / 1.73 m 2 。

在一项为期12周的随机，多中心，双盲，双虚拟平行组试验中，美国108名COPD患者接受了Combivent Respimat（20/100 mcg）或CFC推动的COMBIVENT吸入气雾剂（36/206 mcg）四次每天参加药代动力学评估。血浆异丙托溴铵浓度较低，Combivent Respimat的平均血浆峰值浓度为33.5 pg / mL。给药后4至6个小时，大多数研究参与者表现出低于定量下限（<10 pg / mL）的水平。在Combivent Respimat之后使用异丙托溴铵获得的稳态全身暴露量可与CFC推动的COMBIVENT吸入气雾剂相比。 Combivent Respimat / CFC推动的COMBIVENT吸入气雾剂的异丙托铵血浆AUC和尿液中未排泄的药物总量（Ae）分别为1.04和1.18。对于沙丁胺醇而言，Combivent Respimat的稳态全身暴露量少于使用CFC的COMBIVENT吸入气雾剂。 Combivent Respimat / CFC推动的COMBIVENT吸入气雾剂的沙丁胺醇血浆AUC和尿液Ae比分别为0.74和0.86。

在一项交叉研究中，评估了异丙托溴铵和硫酸沙丁胺醇之间的药代动力学药物相互作用，该研究在12名健康男性志愿者中进行，这些志愿者分别接受了CFC推动的COMBIVENT吸入气雾剂和两种活性成分作为单独治疗。这项研究的结果表明，从一个单独的药罐中同时服用这两种成分不会显着改变任何一种成分的全身吸收，表明这两种药物之间没有任何药代动力学相互作用。

年龄
与CFC推动的COMBIVENT吸入气雾剂（36/206 mcg）一致，异丙托溴铵（AUC = 166 vs. 65岁及以上）接受Combivent Respimat（20/100 mcg）的患者比65岁以下的患者具有更高的稳态全身暴露。 105 pg•hr / mL，C max = 38.5 vs. 30.1 pg / mL）和沙丁胺醇（AUC = 5.44 vs. 3.27 ng•hr / mL，C max = 1.19 vs. 0.74 ng / mL）。

性别
The AUC and C max values for ipratropium were 131 pg.hr/mL and 35.4 pg/mL in males and 123 pg.hr/mL and 31.7 pg/mL in females, respectively. The AUC- and C max -values for albuterol were 4.0 ng•hr/mL and 0.89 ng/mL in males and 4.2 ng•hr/mL and 0.93 ng/mL in females, respectively.

肝肾功能不全
The pharmacokinetics of Combivent Respimat or ipratropium bromide has not been studied in patients with hepatic or renal insufficiency.

药物相互作用
No specific pharmacokinetic studies were conducted to evaluate potential drug-drug interactions with other medications.

13 NONCLINICAL TOXICOLOGY

致癌，诱变，生育力受损

Two-year oral carcinogenicity studies in rats and mice have revealed no carcinogenic activity at doses up to 6 mg/kg/day (approximately 400 and 200 times the maximum recommended human daily inhalation dose of ipratropium bromide (MRHDID) in adults on a mg/m 2 basis, respectively).

Results of various mutagenicity/clastogenicity studies (Ames test, mouse dominant lethal test, mouse micronucleus test, and chromosome aberration of bone marrow in Chinese hamsters) were negative.

Fertility of male or female rats at oral doses up to 50 mg/kg/day (approximately 3400 times the MRHDID in adults on a mg/m 2 basis) was unaffected by ipratropium bromide administration. At an oral dose of 500 mg/kg/day (approximately 34,000 times the MRHDID in adults on a mg/m 2 basis), ipratropium bromide produced a decrease in the conception rate.

Like other agents in its class, albuterol caused a significant dose-related increase in the incidence of benign leiomyomas of the mesovarium in a 2-year study in the rat at dietary doses of 2, 10, and 50 mg/kg/day (approximately 20, 110, and 560 times the MRHDID on a mg/m 2 basis). In another study this effect was blocked by the coadministration of propranolol.这些发现与人类的相关性尚不清楚。 An 18-month study in mice at dietary doses up to 500 mg/kg/day (approximately 2800 times the MRHDID on a mg/m 2 basis) and a 99-week study in hamsters at oral doses up to 50 mg/kg/day (approximately 470 times the MRHDID on a mg/m 2 basis) revealed no evidence of tumorigenicity.沙丁胺醇的研究表明没有诱变的证据。

在硫酸沙丁胺醇大鼠中进行的生殖研究没有发现生育力受损的证据。

动物毒理学和/或药理学

Preclinical: Intravenous studies in rats with albuterol sulfate have demonstrated that albuterol crosses the blood-brain barrier and reaches brain concentrations amounting to approximately 5% of the plasma concentrations. In structures outside the blood-brain barrier (pineal and pituitary glands), albuterol concentrations were found to be 100 times those in the whole brain.

对实验室动物（小动物，啮齿动物和狗）的研究表明，同时使用β-激动剂和甲基黄嘌呤时，会发生心律不齐和猝死（具有心肌坏死的组织学证据）。这些发现的临床意义尚不清楚。

14 CLINICAL STUDIES

The efficacy of Combivent Respimat (20/100 mcg) was evaluated in COPD patients in one randomized, double-blind, double-dummy parallel group trial. This was a 12-week trial in a total of 1460 adult patients (955 males and 505 females) conducted to demonstrate the efficacy and safety of Combivent Respimat (20/100 mcg) in COPD. All patients were required to have a clinical diagnosis of COPD, be at least 40 years of age or older, to have an FEV 1 of less than or equal to 65% predicted and an FEV 1 /FVC ratio of less than or equal to 0.7 at screening, and a smoking history of greater than 10 pack-years prior to entering the trial. Patients with narrow-angle glaucoma, symptomatic prostatic hypertrophy, or bladder neck obstruction were excluded from the trial. The majority of the patients (89%) were Caucasian, had a mean age of 64 years, a mean percent predicted pre-bronchodilator FEV 1 of 41% and FEV 1 /FVC ratio of 0.45. The patients were randomized to one of the following active treatments Combivent Respimat (20/100 mcg) (n=486), CFC-propelled COMBIVENT Inhalation Aerosol (36/206 mcg) (n=491), and ipratropium bromide delivered by the RESPIMAT (20 mcg) (n=483) administered four times a day. Data from 1424 patients were used in the efficacy analyses.

There were three primary efficacy variables: (i) Mean FEV 1 over 0 to 6 hours post-dose defined as the AUC of the change from test-day baseline in FEV 1 over 0 to 6 hours post-dose divided by 6 hours (FEV 1 AUC 0-6h ); (ii) Mean FEV 1 over 0 to 4 hours post-dose defined as the AUC of the change from test-day baseline in FEV 1 over 0 to 4 hours post-dose divided by 4 hours (FEV 1 AUC 0-4h ), and (iii) Mean FEV 1 over 4 to 6 hours post-dose defined as the AUC of the change from test-day baseline in FEV 1 over 4 to 6 hours post-dose divided by 2 hours (FEV 1 AUC 4-6h ). Test-day baseline was the FEV 1 recorded prior to inhaling the dose of randomized treatment on test day.

The three primary efficacy comparisons were: (i) Non-inferiority of Combivent Respimat (20/100 mcg) to CFC-propelled COMBIVENT Inhalation Aerosol (36/206 mcg) for the FEV 1 AUC 0-6h on Test Day 85; (ii) Superiority of Combivent Respimat (20/100 mcg) to ipratropium RESPIMAT (20 mcg) for the FEV 1 AUC 0-4h on Test Day 85, to demonstrate the contribution of albuterol in the combination product, and (iii) Non-inferiority of Combivent Respimat (20/100 mcg) in comparison to ipratropium RESPIMAT (20 mcg) for FEV 1 AUC 4-6h on Test Day 85, to demonstrate the contribution of ipratropium in the combination product. Non-inferiority was declared if the lower bound of the 95% confidence interval for the point estimate for the difference of Combivent Respimat minus the comparator was more than -50 mL.

Combivent Respimat (20/100 mcg) was shown to be non-inferior to CFC-propelled COMBIVENT Inhalation Aerosol (36/206 mcg) in terms of mean FEV 1 AUC 0-6h . The LS mean (mL) (95% CI) of the treatment difference was -3 (-22, 15). The FEV 1 AUC 0-4h for Combivent Respimat (20/100 mcg), was superior to that of ipratropium bromide [LS mean (mL) (95% CI) of the treatment difference was 47 mL (28, 66)] and the mean FEV 1 AUC 4-6h for Combivent Respimat (20/100 mcg) was non-inferior to that of ipratropium bromide [LS mean (mL) (95% CI) of the treatment difference was -17 (-39, 5)]. The FEV 1 results on Test Days 1, 29, 57, and 85 are shown in Figure 1.

In this trial, Combivent Respimat (20/100 mcg) was shown to be clinically comparable (statistically non-inferior) to CFC-propelled COMBIVENT Inhalation Aerosol (36/206 mcg).

Additionally, in this trial, no differences in these efficacy comparisons were identified in males and females or in patients over 65 years of age versus those under 65 years of age. There were too few African-American subjects to adequately assess differences in effects in that population.

The median time to onset of bronchodilation, defined as an FEV 1 increase of 15% or greater from test-day baseline, for the Combivent Respimat (20/100 mcg) group occurred at 13 minutes post-dose on Day 1.

The means are adjusted for treatment baseline and investigator site. A separate ANCOVA was fitted for each time point.
The imputation method for data missing because the patient withdrew from the trial was Last Visit Carried Forward.
The imputation method for data missing at the end of test days depends on why the data were missing.

A second study was conducted in 1118 COPD patients using a higher than approved dose of Combivent Respimat. Patients were randomized to Combivent Respimat (40/200 mcg) (n=345), CFC-propelled COMBIVENT Inhalation Aerosol (36/206 mcg) (n=180), ipratropium delivered by the RESPIMAT (40 mcg) (n=252) or placebo (n= 341). The study was supportive, particularly for safety [ see Adverse Reactions (6.1) ].

16 HOW SUPPLIED/STORAGE AND HANDLING

Combivent Respimat Inhalation Spray is supplied in a carton containing one Combivent Respimat cartridge and one Combivent Respimat inhaler.

The Combivent Respimat cartridge is provided as an aluminum cylinder with a tamper protection seal on the cap. The Combivent Respimat cartridge is only intended for use with the Combivent Respimat inhaler.

The Combivent Respimat inhaler is a cylindrical shaped plastic inhalation device with a gray colored body and a clear base. The clear base is removed to insert the cartridge. The inhaler contains a dose indicator. The orange-colored cap and the written information on the label of the gray inhaler body indicate that it is labeled for use with the Combivent Respimat cartridge.

Combivent Respimat Inhalation Spray is available as:
Combivent Respimat Inhalation Spray: 120 metered actuations (NDC 0597-0024-02))

The Combivent Respimat cartridge has a net fill weight of 4 grams and when used with the Combivent Respimat inhaler, is designed to deliver the labeled number of metered actuations after preparation for use. Each actuation from the Combivent Respimat inhaler delivers 20 mcg ipratropium bromide (monohydrate) and 100 mcg albuterol (equivalent to 120 mcg albuterol sulfate) from the mouthpiece.

When the labeled number of metered actuations has been dispensed from the inhaler, the RESPIMAT locking mechanism will be engaged and no more actuations can be dispensed.

After assembly, the Combivent Respimat inhaler should be discarded at the latest 3 months after first use or when the locking mechanism is engaged, whichever comes first.

请将本品放在儿童不能接触的地方。 Do not spray into eyes.

存储

Store at 20°C to 25°C (68°F to 77°F); excursions permitted to 15°C to 30°C (59°F to 86°F) [see USP Controlled Room Temperature].避免冻结。

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION

Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (Instructions for Use).

Paradoxical Bronchospasm

Inform patients that Combivent Respimat can produce paradoxical bronchospasm that can be life-threatening. If paradoxical bronchospasm occurs, patients should discontinue using Combivent Respimat.

视觉效果

Caution patients to avoid spraying the aerosol into their eyes and advise that this may result in precipitation or worsening of narrow‑angle glaucoma, mydriasis, increased intraocular pressure, acute eye pain or discomfort, temporary blurring of vision, visual halos or colored images in association with red eyes from conjunctival and corneal congestion.还应告知患者，如果出现这些症状的任何组合，应立即咨询医生。

Since dizziness, accommodation disorder, mydriasis, and blurred vision may occur with use of Combivent Respimat, patients should be cautioned about engaging in activities requiring balance and visual acuity such as driving a car or operating appliances or machinery.

Urinary Retention

Inform patients that Combivent Respimat may cause urinary retention and advise them to consult their physician if they experience difficulty with urination.

Adverse Effects Associated with Beta 2 -agonists

Inform patients of adverse effects associated with beta 2 -agonists, such as palpitations, chest pain, rapid heart rate, tremor, or nervousness [ see Warnings and Precautions (5.2 , 5.5) ].

Frequency of Use

The action of Combivent Respimat should last 4 to 5 hours or longer. Combivent Respimat should not be used more frequently than recommended. Safety and efficacy of additional doses of Combivent Respimat beyond six inhalations in 24 hours have not been studied. Patients should be told not to increase the dose or frequency of Combivent Respimat without consulting a physician. Patients should be instructed that if they find that treatment with Combivent Respimat becomes less effective for symptomatic relief, their symptoms become worse, and/or they need to use the product more frequently than usual, medical attention should be sought immediately [ see Warnings and Precautions (5.5) ].

过敏反应

Inform patients that hypersensitivity reactions, including urticaria, angioedema, rash, bronchospasm, anaphylaxis, and oropharyngeal edema, may occur after the administration of Combivent Respimat. Advise patients to immediately discontinue Combivent Respimat and consult a physician [ see Warnings and Precautions (5.6) ].

Concomitant Drug Use

Remind patients that while taking Combivent Respimat, other inhaled drugs should be taken only as directed by a physician [ see Drug Interactions (7.1) ].

怀孕

Patients who are pregnant or nursing should contact their physician about the use of Combivent Respimat [ see Use in Specific Populations (8.1 , 8.2) ].

Preparation for Use and Priming

Instruct patients that priming Combivent Respimat is essential to ensure appropriate content of the medication in each actuation.

When using the unit for the first time, the Combivent Respimat cartridge is inserted into the Combivent Respimat inhaler and the unit is primed. Combivent Respimat patients are to actuate the inhaler toward the ground until an aerosol cloud is visible and then repeat the process three more times. The unit is then considered primed and ready for use. If not used for more than 3 days, patients are to actuate the inhaler once to prepare the inhaler for use. If not used for more than 21 days, patients are to actuate the inhaler until an aerosol cloud is visible and then repeat the process three more times to prepare the inhaler for use.

发行人：
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, In