Comvax疫苗

Comvax疫苗说明

COMVAX®[嗜血杆菌b结合物（脑膜炎双球菌蛋白结合物）和B型肝炎（重组）疫苗]是由生产PedvaxHIB®[嗜血杆菌b结合物疫苗（脑膜炎双球菌蛋白结合物）]和RECOMBIVAX HB®[所使用的抗原性组分的无菌双价疫苗乙型肝炎疫苗（重组）]。这些成分是b型流感嗜血杆菌荚膜多糖[polyribosylribitol phosphate（PRP）]，它与脑膜炎奈瑟氏球菌的外膜蛋白复合物（OMPC）和重组酵母培养物中的乙型肝炎表面抗原（HBsAg）共价结合。

b型流感嗜血杆菌和B型脑膜炎奈瑟氏球菌在复杂的发酵培养基中生长。用于流感嗜血杆菌的苯酚灭活的发酵培养基的主要成分包括酵母，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，氯化亚氨，大豆蛋白,、右旋糖和无机盐的提取物，对于脑膜炎奈瑟氏球菌，包括酵母，氨基酸和无机盐的提取物。通过纯化程序从培养液中纯化PRP，所述纯化程序包括乙醇分级分离，酶消化，苯酚提取和渗滤。脑膜炎奈瑟氏球菌的OMPC通过去污剂提取，超速离心，渗滤和无菌过滤进行纯化。

通过将高度纯化的b型流感嗜血杆菌的PRP（聚核糖核糖醇磷酸酯）（Haemophilus b，Ross株）与脑膜炎奈瑟氏菌血清群B的B11株的OMPC化学偶联来制备PRP-OMPC共轭物。为了增强PRP的免疫原性，必须对OMPC进行免疫接种。通过分析产生独特氨基酸的化学处理后缀合物的成分，可以确认这种偶联。结合后，然后将含水的块状物吸附到无定形的羟基磷酸铝硫酸盐佐剂（以前称为氢氧化铝）上。

HBsAg在重组酵母细胞中产生。将一部分编码HBsAg的乙型肝炎病毒基因克隆到酵母中，并根据默克研究实验室开发的方法，从该重组酵母菌株的培养物中生产出乙型肝炎疫苗。从酵母酿酒酵母的重组菌株的发酵培养物中收获并纯化抗原，该酵母菌株含有HBsAg adw亚型的基因。发酵过程涉及酿酒酵母在复杂的发酵培养基上的生长，该培养基由酵母，大豆蛋白ept，右旋糖，氨基酸和无机盐的提取物组成。

HBsAg蛋白通过机械细胞破碎和去污剂提取从酵母细胞中释放出来，并通过一系列物理和化学方法进行纯化，包括离子色谱和疏水色谱以及渗滤。纯化的蛋白质在甲醛的磷酸盐缓冲液中处理，然后与明矾（硫酸铝钾）共沉淀，形成辅以无定形羟基磷酸硫酸铝的散装疫苗。该疫苗不含可检测的酵母DNA，且1％或更少的蛋白质是酵母来源的。

将单个的PRP-OMPC和HBsAg佐剂组合在一起以生产COMVAX。每0.5 mL剂量的COMVAX配制成7.5 mcg PRP，共轭约125 mcg OMPC，5 mcg HBsAg，约225 mcg作为无定形羟基磷酸铝的铝和35 mcg作为pH稳定剂的硼酸钠（十水合物），含量为0.9％氯化钠。疫苗中残留的甲醛含量不超过0.0004％（w / v）。

通过用HPLC方法定量多糖浓度来测量PRP-OMPC组分的效力。 HBsAg组分的效价是通过体外免疫测定法相对于标准品测得的。

该产品不含防腐剂。

COMVAX是用于肌肉注射的无菌混悬液。

Comvax疫苗-临床药理学

乙型流感嗜血杆菌病

在引入Haemophilus b结合疫苗之前， b型流感嗜血杆菌（Hib）是细菌性脑膜炎的最常见原因，也是全世界幼儿严重，系统性细菌性疾病的主要原因。{1-4}

Hib疾病主要发生在5岁以下的儿童中，在美国开始实施疫苗计划之前，据估计每年约有20,000例侵袭性感染病例，其中约12,000例是脑膜炎。 Hib脑膜炎的死亡率约为5％。此外，多达35％的幸存者会发展神经系统后遗症，包括癫痫，耳聋和智力低下。{5,6}由该细菌引起的其他侵袭性疾病包括蜂窝织炎，会厌炎，败血症，肺炎，败血性关节炎，骨髓炎和心包炎。

在引入疫苗之前，据估计，所有Hib疾病病例中有17％发生在6个月以下的婴儿中。 Hib脑膜炎的发病高峰在6至11个月大之间。所有病例中有47％发生在1岁以下，其余53％的发生在接下来的四年内。{2,20}

在5岁以下的儿童中，某些人群的侵袭性Hib疾病风险增加，其中包括：

• 日托参与者{7,8,9}
• 较低的社会经济群体{10}
• 黑人{11}（尤其是那些缺乏Km（1）免疫球蛋白同种异型的人）{12}
• 缺乏G2m（23）免疫球蛋白同种异型的白种人{13}
• 美洲原住民{14-16}
• 案件的家庭联系{17}
• 患有无力，镰状细胞病或抗体缺乏综合症的人。{18,19}

疫苗预防希伯氏病

Hib细菌的重要毒力因子是其多糖胶囊（PRP）。已证明抗PRP抗体（抗PRP）与针对Hib疾病的保护作用相关。{3,21}尽管尚未确定与结合疫苗的保护作用相关的抗PRP水平，但与抗HRP疾病相关的抗PRP水平却很高。使用细菌多糖免疫球蛋白或非结合PRP疫苗进行的研究中提供的保护作用范围从≥0.15到≥1.0mcg / mL。{22-28}

非结合的PRP疫苗能够刺激B淋巴细胞产生抗体，而无需T淋巴细胞的帮助（非T依赖性）。辅助性T淋巴细胞（T依赖性）增强了对许多其他抗原的反应。 PedvaxHIB是一种PRP偶联疫苗，其中PRP与OMPC载体共价结合{29}，产生一种抗原，假定该抗原可将T非依赖性抗原（仅PRP）转化为T非依赖性抗原，从而产生两种增强的抗体反应和免疫记忆。

PedvaxHIB的临床试验

COMVAX的PRP-OMPC成分的保护功效在一项随机，双盲，安慰剂对照研究中得到了证实，该研究涉及3486名美国原住民（Navajo）婴儿（保护性研究），该研究完成了冻干PedvaxHIB的主要两剂治疗方案。与整个美国人群相比，该人群的Hib病发病率高得多，而且对包括PedvaxHIB的嗜血杆菌b结合疫苗的抗体应答也较低。{14-16,30,31}

在该研究中，每个婴儿均接受了两剂安慰剂或冻干的PedvaxHIB（15 mcg嗜血杆菌b PRP），第一剂的平均年龄为8周，第二剂的剂量大约为两个月。并用DTP（白喉和破伤风类毒素以及吸附的全细胞百日咳疫苗）和OPV（脊髓灰质炎疫苗活口服三价）。在416名受试者的子集中，冻干的PedvaxHIB（15 mcg嗜血杆菌b PRP）诱导的抗PRP水平在88％中大于0.15 mcg / mL，在52％中大于1.0 mcg / mL，几何平均滴度（GMT）为0.95 mcg /第一次给药后一到三个月毫升；第二次给药后1到3个月相应的抗PRP水平分别为91％和60％，GMT为1.43 mcg / mL。这些抗体应答与高水平的保护有关。

最初对大多数受试者进行随访，直到15到18个月大。在此期间，安慰剂组发生22例侵袭性Hib疾病（第一次给药后8例，第二次给药后14例），疫苗组仅发生1例（第一次给药后无，第二次给药后1例）。 ）。遵循主要的两剂方案，冻干的PedvaxHIB的保护功效经计算为93％，95％的置信区间（CI）为57-98％。在第一剂和第二剂之间的两个月中，安慰剂和疫苗接种者之间的疾病病例数差异（分别为8例与0例）具有统计学意义（p = 0.008）。在研究终止时，向安慰剂接受者提供疫苗。然后从研究终止两年零九个月开始追踪所有原始参与者。在延长的随访期间，在注射疫苗之前，另外7位原始安慰剂接受者和1位原始疫苗接受者（仅接受1剂疫苗）发生了侵袭性Hib疾病。接受至少一剂疫苗的安慰剂接受者中未观察到侵袭性Hib疾病。根据有风险的人日计算，该随访期的疗效在18个月以下的儿童中为96.6％（95 CI，72.2-99.9％），在18岁以上的儿童中为100％（95 CI，23.5-100％）。 18个月大。{31}因此，在这项研究中，在60％的疫苗中，抗PRP水平> 1.0 mcg / mL，GMT为1.43 mcg / mL，获得了93％的保护效果。第二剂后几个月。

乙肝疾病

乙肝病毒是病毒性肝炎的重要原因。根据疾病控制中心（CDC）的数据，在美国，每年估计有200,000-300,000例新的乙型肝炎感染病例。{32}，没有针对这种疾病的特殊治疗方法。乙肝的潜伏期相对较长；从接触到临床症状发作可能需要六周到六个月的时间。乙型肝炎病毒感染后的预后是可变的，并且至少取决于三个因素：（1）年龄-婴儿和幼儿通常比老年人经历较轻的初始疾病，但更有可能继续受到持续感染并有发展的风险严重的慢性肝病； （2）病毒剂量-剂量越高，导致急性黄疸性乙型肝炎的可能性就越大； （3）潜在的相关疾病的严重程度-潜在的恶性肿瘤或先前存在的肝病会增加死亡率和发病率。{34}

乙肝感染无法解决，并在5至10％的较大儿童和成人以及多达90％的婴儿中发展为慢性携带者；慢性乙型肝炎后，慢性感染也比初始黄疸病后更频繁。{34}因此，HBsAg携带者通常没有公认急性肝炎的病史。据估计，当今世界上有超过2.85亿人持续感染乙型肝炎病毒。{35}疾病预防控制中心估计，美国大约有100万-125万慢性乙型肝炎病毒携带者。{32}慢性携带者是人类乙型肝炎病毒的最大储存库。

急性乙型肝炎病毒感染的严重并发症是大规模肝坏死，而慢性乙型肝炎的后遗症包括肝硬化，慢性活动性肝炎和肝细胞癌。 HBsAg的慢性携带者似乎患肝细胞癌的风险增加。尽管许多病因与肝细胞癌的发生有关，但最重要的病因似乎是乙型肝炎病毒的慢性感染。{36} CDC认为，乙型肝炎疫苗被认为是第一种抗癌疫苗因为它可以预防原发性肝癌。{67}

传播病毒的媒介通常是血液和血液制品，但在眼泪，唾液，母乳，尿液，精液和阴道分泌物中也发现了病毒抗原。乙型肝炎病毒能够在暴露于含有乙型肝炎病毒的体液的环境表面上存活数天。当通过感染的体液传播的乙肝病毒通过粘液表面植入或通过皮肤意外或故意破裂而经皮引入时，可能会发生感染。乙型肝炎病毒感染的传播通常与被感染者的人际关系密切和生活条件拥挤有关。{37}

疫苗预防乙型肝炎

乙型肝炎的感染和疾病可以通过使用含有病毒表面抗原（HBsAg）并诱导形成保护性抗体（抗HBs）的疫苗进行预防。{38-39}

多项临床研究已将抗HBs的保护水平定义为：1）放射免疫法测定的样本比例单位（SRU或S / N）为10或更多，或2）酶免疫测定法的阳性结果。{40-46}注意：10 SRU相当于10 mIU / mL的抗体。{36} ACIP和国际乙肝专家小组认为抗HBs滴度≥10mIU / mL是对整个乙肝疫苗疗程和保护措施的充分反应对抗具有临床意义的感染（有或没有临床疾病的抗原血症）。{36,46}

RECOMBIVAX HB的临床试验

在临床研究中，在92岁以下未带母体的母亲中出生的婴儿中，有100％在以0的间隔接受三剂5 mcg的RECOMBIVAX HB后，产生了保护性抗体水平（抗HBs≥10 mIU / mL）。 ，1、6个月。{31}

在一项RECOMBIVAX HB（2.5 mcg）的临床研究中，检查了RECOMBIVAX HB的不同方案，在52、2、4和12个月大的健康婴儿中98％的抗体达到了保护水平。在2、4和15个月大时接种疫苗的50名婴儿中，有100％达到了抗HBs​​保护水平。{47}

在HBsAg和HBeAg均为阳性的母亲出生的新生儿中，已证明了3 mcg剂量的RECOMBIVAX HB在出生时（与B型肝炎免疫球蛋白）分别在1岁和6个月时的保护作用。与高感染性相关的相关抗原复合物）。在该试验中，经过9个月的随访，在130名婴儿中没有96％发生慢性感染。{48}与未经治疗的历史对照组的感染率相比，估计预防慢性乙型肝炎的功效为95％。 。{49}

COMVAX的免疫原性

在5项临床研究中，对1602例婴儿和6周至15个月大的儿童评估了COMVAX（7.5 mcg嗜血杆菌b PRP，5 mcg HBsAg）的免疫原性。在2项对照临床试验（n = 684）中，将COMVAX的免疫反应与使用单价疫苗PedvaxHIB（7.5 mcg嗜血杆菌b PRP）和RECOMBIVAX HB（5 mcg HBsAg）分别或同时或分别接种的疫苗进行了比较。相隔一个月。在2项非对照研究（n = 852）中进一步评估了COMVAX的免疫原性。首先，将完整的三剂COMVAX系列与其他常规儿科疫苗同时给药。在第二次中，COMVAX作为第三剂嗜血杆菌b PRP和HBsAg与常规儿科疫苗同时给药。在评估研究用疫苗时，还使用COMVAX作为对照（n = 66）。

这些研究表明COMVAX具有高度免疫原性。抗体应答总结如下。

尚未接种Hib或乙型肝炎疫苗的婴儿对COMVAX的抗体应答

在这项关键性，对照，多中心，随机，开放标签研究中，分配了882个约2个月大的婴儿，他们之前未接受过任何Hib或乙肝疫苗的接种，均接受了三剂COMVAX或PedvaxHIB方案。 RECOMBIVAX HB大约在2、4和12-15个月大。具有临床重要水平的抗PRP（第二次给药后> 1.0 mcg / mL的百分比，n = 762）和抗HBs（第三次给药后≥10mIU / mL的百分比，n = 750）的可评估疫苗的比例）在接受COMVAX或并发PedvaxHIB和RECOMBIVAX HB的儿童中相似（表1）。

在这项研究中，在接受COMVAX的婴儿中，第二剂后的抗PRP反应为72.4％（CI 68.7，76.0）> 1.0 mcg / mL，GMT = 2.5 mcg / mL（CI 2.2，2.8），与接受PedvaxHIB和RECOMBIVAX HB对照的婴儿为76.3％（CI 70.2，82.5），GMT = 2.8 mcg / mL（CI 2.2，3.5）。这些反应超过了先前对冻干的PedvaxHIB（60％> 1.0 mcg / mL; GMT = 1.43 mcg / mL）的研究中的美国原住民（Navajo）婴儿的反应，这与浸润性Hib疾病的发生率降低了93％有关。在预防性功效试验中，COMVAX预防侵入性Hib疾病的功效有望与单价冻干的PedvaxHIB获得的功效相似（请参阅《临床药理学》，《 PedvaxHIB的临床试验》）。

在本研究中，接受COMVAX的婴儿在第三剂后的抗HBs反应为98.4％≥10mIU / mL（CI 97.0，99.3），格林尼治标准时间为4467.5（CI 3786.3，5271.3），而100.0％（CI 97.9，100.0） ）在接受COMVAX或并发PedvaxHIB和RECOMBIVAX HB的婴儿中，GMT为6943.9（CI 5555.9，8678.7）。

尽管抗HBs GMT的差异具有统计学意义（p = 0.011），但两个值均大大高于先前确定的标志着对乙型肝炎的保护性反应的10 mIU / mL。{42,44-46,51， 52}这些GMT高于接受目前许可的RECOMBIVAX HB方案的婴儿，这些方案包括按标准0、1和6个月时间表（GMT〜1359.9 mIU / mL）施用5 mcg剂量。{ 53-55}此外，两项研究表明，按照用于COMVAX的时间表（2、4和12-15个月大）服用2.5 mcg剂量的RECOMBIVAX HB的婴儿发生的GMT为1245-3424 mIU / mL 。{47,64}虽然GMT的差异可能会导致多年后抗HBs的差异保留≥10 mIU / mL，但由于免疫记忆，这没有明显的临床意义。{56,57}

由于COMVAX的HBsAg成分诱导的抗HBs应答与RECOMBIVAX HB产生的抗HBs应答相当，因此COMVAX的功效有望相似（表1）。

出生时已接种乙肝疫苗的婴儿对COMVAX的抗体应答

两项临床研究评估了128名可评估婴儿的抗3剂COMVAX系列抗体反应，这些婴儿此前已接受出生剂量的乙型肝炎疫苗。表2总结了这些婴儿的抗PRP和抗HBs反应。在临床上，抗体反应与在COMVAX关键试验中观察到的抗体反应相当（表1）。

COMVAX和许可的嗜血杆菌b结合疫苗或重组乙型肝炎疫苗的互换性

在先前接受PedvaxHIB初级治疗的58名儿童中，有90％（95％CI 78.8％，96.1％）的抗PRP反应> 1 mcg / mL，GMT为9.6 mcg / mL（95％CI 6.6，14.1）对12-15个月大的COMVAX剂量有反应。在683名先前曾接受另一种HIB或含HIB疫苗主要疗程的儿童中，有99％（95％CI 97.9％，99.6％）的抗PRP反应> 1 mcg / mL，GMT为14.9 mcg / mL（95 ％CI 13.7，16.3）对12-15个月大的COMVAX剂量有反应。

在另一项研究，COMVAX用MMR®II和VARIVAX®（水痘病毒疫苗活，奥卡/ Merck）的疫苗接种后同时或6周要么施用。在先前接受过2剂单价乙肝疫苗的149名儿童中，100％（95％CI 97.6％，100.0％）的抗HBs反应≥10 mIU / mL，GMT为2194.6 mIU / mL（95％CI 1667.8） （2887.8）对12-15个月大的COMVAX剂量有反应。

对COMVAX和同时接种的疫苗的抗体反应

开放标签研究的免疫原性结果表明，COMVAX可以与DTP，DTaP，OPV，IPV（灭活脊髓灰质炎疫苗），MMR II和VARIVAX一起使用分开的注射部位和注射器进行给药。

在与COMVAX（2和4个月大）同时给予一系列DTP（2、4、6个月大）之后，57例婴儿中的98.2％产生了白喉抗体的4倍升高，57例婴儿中100％根据对母体抗体的使用方法进行了调整，对破伤风的抗体产生了4倍的升高，而在57名婴儿中，有89.5％至96.5％的百日咳抗原的抗体产生了4倍的升高。在该试验中，在接受2剂COMVAX后，62例婴儿中有79.0％的人产生抗PRP> 1.0 mcg / mL，而在3剂（2、4和15个月大）中，有100％的婴儿中≥10mIU / mL抗HBs。

在分别于2、4和6个月大剂量服用DTaP和COMVAX系列初级药物后，18名婴儿中的100％对白喉和破伤风的抗毒素单位/ mL≥0.01，18名婴儿中94.4％至100％的婴儿中毒≥4百日咳抗原的抗体水平升高两倍，这取决于所使用的检测方法，并针对母体抗体进行了调整。在该试验中，在服用2剂COMVAX后，63名婴儿中的85.7％产生了抗PRP> 1.0 mcg / mL；在按2、4和6个月大的时间表进行3剂给药后，在56名婴儿中有92.9％发育抗HBs≥10 mIU / mL。

在与COMVAX（2和4个月大）同时进行一系列原发性OPV（2、4、6个月大）后，60例婴儿中有98.3％的人患有1型脊髓灰质炎病毒的中和抗体≥1：4，占57％的100％婴儿的2型脊髓灰质炎病毒中和抗体≥1：4，53例的98.1％的婴儿的3型脊髓灰质炎病毒中和抗体。在该试验中，在使用2剂COMVAX后，62例婴儿中的79.0％产生了抗PRP> 1.0 mcg / mL，3剂后，59例婴儿中有100％的抗HBs≥10 mIU / mL。

在分别于2、4和6个月大剂量服用IPV和COMVAX的主要系列药物后，38名婴儿中有100％对1、2和3型脊髓灰质炎病毒的中和抗体≥1：4。在该试验中，服用2剂在COMVAX中，有63.％的婴儿中有85.7％的人产生抗PRP> 1.0 mcg / mL，在按2、4和6个月大的时间表进行3剂给药后，有56％的婴儿中有92.9％的人产生了≥10 mIU / mL的抗PRP。 -乙肝。

在用COMVAX（12至15个月大）同时接种MMR II和VARIVAX疫苗后，313名儿童中有99.4％的人得了麻疹抗体，354名儿童中有99.2％得了腮腺炎抗体，358名儿童中有100％得了风疹抗体，还有100名276名儿童中有％开发了针对水痘的抗体。在该试验中，婴儿在生命的第一年接受了主要的Hib疫苗系列和前两剂乙型肝炎疫苗的接种。服用COMVAX后，在368名婴儿中，有97.8％的婴儿产生了> 1.0 mcg / mL的抗PRP，而99.2％的婴儿产生了≥10 mIU / mL的抗HBs。

Comvax疫苗的适应症和用法

COMVAX可用于接种由HBsAg阴性母亲出生的6周至15个月的婴儿，以预防由b型流感嗜血杆菌引起的侵袭性疾病和由所有已知的乙型肝炎病毒亚型引起的感染。

HBsAg阳性母亲所生的婴儿在出生时应接受B型肝炎免疫球蛋白和B型肝炎疫苗（重组），并应按照特定的时间表完成B型肝炎疫苗接种（参见制造商关于B型肝炎疫苗的通函[重组]）。

HBsAg状况未知的母亲所生的婴儿应在出生时接受乙型肝炎疫苗（重组），并应按照特定的时间表完成乙型肝炎疫苗接种（参见制造商关于乙型肝炎疫苗的通告[重组]）。

理想情况下，应在大约2个月大时或以后尽快开始接种COMVAX。为了完成COMVAX的三剂治疗方案，应在10个月大时开始接种疫苗。直到11个月大时才开始接种含PRP-OMPC的产品（即PedvaxHIB，COMVAX）的婴儿不需要三剂PRP-OMPC；但是，无论年龄大小，要完全接种乙肝疫苗都需要三剂含HBsAg的产品。对于未按照建议的时间表进行疫苗接种的婴儿和儿童，请参阅剂量和管理。

COMVAX不能预防由b型以外的流感嗜血杆菌引起的侵袭性疾病，也不能针对其他微生物引起的侵袭性疾病（例如脑膜炎或败血症）提供保护。 COMVAX不会预防由已知感染肝脏的其他病毒引起的肝炎。由于乙型肝炎的潜伏期长，因此在接种疫苗时可能会出现无法识别的感染。疫苗可能无法预防此类患者的乙型肝炎。

与其他疫苗一样，COMVAX可能不会在接种疫苗后立即诱导保护性抗体水平，并且可能不会在接种疫苗的所有个体中引起保护性抗体应答。

与其他疫苗一起使用

开放标签研究的免疫原性结果表明，COMVAX可以与DTP，DTaP，OPV，IPV，MMR II和VARIVAX一起使用分开的注射部位和注射器进行注射（参见临床药理学）。

禁忌症

对酵母或疫苗的任何成分过敏。

由于当前或最近的高热病而决定给予或延迟接种疫苗的决定取决于症状的严重程度和疾病的病因。 ACIP建议在急性发热性疾病过程中应延迟免疫。{63}所有疫苗均可用于腹泻，轻度上呼吸道感染伴有或不伴低度发烧等轻度疾病的人低度发热性疾病。中度或重度发热患者从急性期恢复后应立即接种疫苗。

警告事项

注射后出现症状提示超敏反应的患者，不应再注射该疫苗（请参阅禁忌症）。

预防措施

一般

医护人员应注意安全和有效使用本产品。

对于任何疫苗，如果发生过敏性或类过敏反应，应立即提供足够的治疗措施，包括肾上腺素。

给乳胶敏感的个体接种疫苗时要小心，因为小瓶塞含有干燥的天然乳胶，可能引起过敏反应。

如关于嗜血杆菌b多糖疫苗和另一种嗜血杆菌b结合疫苗的报道，在接种疫苗起保护作用之前，接种疫苗后一周内可能发生嗜血杆菌b病。

该产品的包装塞含有可能引起过敏反应的天然橡胶胶乳。

给医疗服务提供者的说明

卫生保健提供者应确定疫苗接种者的当前健康状况和以前的疫苗接种史。

卫生保健提供者应向患者，父母或监护人询问对先前剂量的COMVAX，PedvaxHIB或其他嗜血b结合疫苗或RECOMBIVAX HB或其他乙肝疫苗的反应。

应避免注射血管。

患有血友病或血小板减少症等出血性疾病的婴儿应谨慎使用COMVAX，并应采取措施避免注射后出现血肿的风险。

如果COMVAX用于患有恶性肿瘤的人或接受免疫抑制治疗的人，或因其他原因免疫受损的人，则可能无法获得预期的免疫反应。

在感染艾滋病毒的情况下，COMVAX并不是禁忌的。{68}

疫苗接种者和父母/监护人的信息

卫生保健提供者应向患者，父母或监护人提供每次接种所需的疫苗信息。

卫生保健提供者应告知患者，父母或监护人与疫苗接种相关的好处和风险。有关疫苗接种的风险，请参阅“警告，注意事项和不良反应”。

实验室测试互动

Sensitive tests (eg, Latex Agglutination Kits) may detect PRP derived from the vaccine in the urine of some vaccinees for at least 30 days following vaccination with lyophilized PedvaxHIB{58}; in clinical studies with lyophilized PedvaxHIB, such children demonstrated a normal immune response to the vaccine. It is not known whether antigenuria will occur after vaccination with COMVAX.

Drug Interaction

Deferral of immunization may be considered in individuals receiving immunosuppressive therapy.

致癌，诱变，生育力受损

COMVAX has not been evaluated for its carcinogenic or mutagenic potential, or its potential to impair fertility.

怀孕

Animal reproduction studies have not been conducted with COMVAX. It is also not known whether COMVAX can cause fetal harm when administered to a pregnant woman or can affect reproduction capacity. COMVAX is not recommended for use in women of childbearing age.

儿科用

Safety and effectiveness of COMVAX in infants below the age of 6 weeks and above the age of 15 months have not been established. However, studies have demonstrated that PedvaxHIB is safe and immunogenic when administered to infants and children up to the age of 71 months and RECOMBIVAX HB is safe and immunogenic in persons of all ages.

COMVAX should not be used in infants younger than 6 weeks of age because this will lead to a reduced anti-PRP response and may lead to immune tolerance (impaired ability to respond to subsequent exposure to the PRP antigen).{59-61}

Infants born to HBsAg-positive mothers should not receive COMVAX but instead should receive Hepatitis B Immune Globulin and Hepatitis B Vaccine (Recombinant) at birth and should complete the hepatitis B vaccination series given according to a particular schedule (see manufacturer's circular for Hepatitis B Vaccine [Recombinant]). （请参阅剂量和管理。）

老人用

This vaccine is NOT recommended for use in adult populations.

不良反应

In clinical trials involving the administration of 7918 doses of COMVAX to 3561 healthy infants 6 weeks to 15 months of age, COMVAX was generally well tolerated. In these studies, infants received COMVAX with licensed pediatric vaccines (n=1745) or investigational vaccines (n=1816). Serious adverse experience data were available for all 3561 infants and non-serious adverse experience data were available for a subset of 1678 infants.

Pivotal Immunogenicity and Safety Study

In the pivotal, randomized, multicenter study, 882 infants were assigned in a 3:1 ratio to receive either COMVAX or PedvaxHIB plus RECOMBIVAX HB at separate injection sites at 2, 4, and 12-15 months of age. Children may have also received routine pediatric immunizations. The children were monitored daily for five days after each injection for injection-site and systemic adverse experiences. During this time, adverse experiences in infants who received COMVAX were generally similar in type and frequency to those observed in infants who received PedvaxHIB plus RECOMBIVAX HB.

The most frequently cited events were mild, transient signs and symptoms of inflammation at the injection site (ie, pain/soreness, erythema, and swelling/induration), somnolence, and irritability, all of which were prompted for on report cards filled out by parents of vaccinated children. Table 3 summarizes the frequencies of injection-site and systemic adverse experiences within five days of vaccination that were reported among ≥1.0% of children in this pivotal trial.

Infants Previously Vaccinated with Hepatitis B Vaccine

In a group of infants (N=126) given a three-dose course of COMVAX after previously receiving a dose of Hepatitis B Vaccine (Recombinant) at or shortly after birth, the type, frequency, and severity of adverse experiences did not appear to be greater than those observed in infants in the pivotal study who did not receive hepatitis B vaccine at birth.

Infants 6 Weeks to 15 Months of Age

In clinical trials, 3285 doses of COMVAX were administered to 1678 infants who were monitored for injection-site and systemic adverse experiences from Days 0 to 5 after each injection of vaccine. Of these, 855 infants had safety data following vaccination at approximately 2 months of age, 836 infants at approximately 4 months of age and 1573 infants at 12 to 15 months of age. The most frequently reported adverse experiences (≥1% of subjects for at least one injection), without regard to causality are listed in decreasing order of frequency within each body system:

Injection Site Reactions: Pain/tenderness/soreness, swelling/induration, erythema;身体整体：发烧； Digestive System: Anorexia, diarrhea, vomiting; Nervous System/Psychiatric: Irritability, somnolence, crying;呼吸系统：