ConZip

ConZip的适应症和用法

ConZip适用于严重疼痛的治疗，需要每天，全天候，长期的阿片类药物治疗，而替代治疗方案则不足。

使用限制

• 由于存在阿片类药物成瘾，滥用和误用的风险，即使在推荐剂量下也是如此，并且由于长期释放/长效阿片类药物的用药过量和死亡风险更大[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] ，储备ConZip用于替代治疗选择（例如，非阿片类镇痛药或速释阿片类药物）无效，不能耐受或无法充分控制疼痛的患者。
• 没有将ConZip指示为需要的（prn）镇痛药。

ConZip剂量和管理

重要剂量和管理说明

ConZip仅应由熟悉使用有效阿片类药物治疗慢性疼痛的专业医护人员处方。

• 请勿将ConZip与其他曲马多产品同时使用[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ），（ 5.14 ）]。
• 请勿以每天超过300毫克的剂量服用ConZip。
• 根据个体患者的治疗目标，在最短的时间内使用最低的有效剂量[请参阅警告和注意事项（ 5 ）] 。
• 考虑到患者的疼痛程度，患者的反应，先前的止痛治疗经验以及成瘾，滥用和误用的危险因素，分别为每个患者启动给药方案[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]。
• 密切监测患者的呼吸抑制，尤其是在开始治疗的最初24-72小时内，并在服用ConZip后增加剂量并相应地调整剂量[参见警告和注意事项（ 5.3 ）]。
• 指导患者吞咽整个ConZip胶囊[请参阅患者咨询信息（ 17 ）]，并与液体一起服用。弄碎，咀嚼，分裂或溶解ConZip胶囊会导致曲马多的给药不受控制，并可能导致用药过量或死亡[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。
• ConZip的服用可能与食物无关。建议以一致的方式服用ConZip [请参阅临床药理学（ 12.3 ）] 。

初始剂量

目前尚未使用曲马多产品的患者

ConZip的初始剂量为每天一次100毫克。

目前正在服用曲马多即释（IR）产品的患者

计算24小时的曲马多IR剂量，并开始将ConZip的每日总剂量四舍五入到下一个最低的100 mg增量。随后可以根据患者需要个性化剂量。

由于ConZip剂量选择灵活性的限制，某些使用曲马多IR产品维持治疗的患者可能无法转换为ConZip。

从其他阿片类药物转换为ConZip

开始ConZip治疗后，请停用所有其他全天候使用的阿片类药物。没有通过临床试验确定的将其他阿片类药物转化为ConZip的转化率。每天一次使用ConZip 100 mg开始给药。

滴定和维持疗法

每五天分别将ConZip滴定100 mg，以提供足够的镇痛作用并最大程度减少不良反应。 ConZip的最大每日剂量为每天300毫克。

不断重新评估接受ConZip的患者，以评估疼痛控制的维持情况和不良反应的相对发生率，并监测成瘾，虐待或滥用的发展[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]。在改变止痛要求（包括初始滴定）期间，处方者，医疗团队的其他成员，患者以及护理人员/家庭之间的频繁交流非常重要。在慢性治疗期间，应定期重新评估对使用阿片类镇痛药的持续需求。

经历突破性疼痛的患者可能需要调整ConZip的剂量，或者可能需要使用适当剂量的速释镇痛药进行抢救。如果剂量稳定后疼痛程度增加，请在增加ConZip剂量之前尝试确定疼痛增加的根源。

如果观察到与阿片类药物有关的不良反应，请考虑减少剂量。调整剂量以在疼痛和阿片类药物相关的不良反应之间取得适当的平衡。

安全降低或终止ConZip

对于可能身体上依赖阿片类药物的患者，不要突然停用ConZip。在身体上依赖阿片类药物的患者中，快速停用阿片类镇痛药已导致严重的戒断症状，​​无法控制的疼痛和自杀。快速停药也与尝试寻找其他来源的阿片类镇痛药有关，后者可能与滥用药物而混淆。患者还可能尝试使用非法的阿片类药物（例如海洛因）和其他物质来治疗疼痛或戒断症状。

当已决定减少服用ConZip的阿片类药物依赖患者的剂量或停止治疗时，应考虑多种因素，包括患者服用ConZip的剂量，治疗时间，治疗的疼痛类型以及患者的生理和心理属性。重要的是要确保对患者的持续护理，并商定适当的缩减时间表和后续计划，以使患者和提供者的目标和期望清晰而现实。当由于可疑的物质使用障碍而停止使用阿片类镇痛药时，请对患者进行评估和治疗，或咨询评估和治疗该物质使用障碍。治疗应包括循证方法，例如药物辅助的阿片类药物使用障碍治疗。患有合并症的痛苦和物质使用障碍的复杂患者可以从专科医生那里受益。

没有适用于所有患者的标准阿片类药物减量时间表。良好的临床实践要求制定针对患者的计划，逐步减少阿片类药物的剂量。对于ConZip上依赖阿片类药物的患者，应以足够小的增量（例如，不超过每日总剂量的10％至25％）开始逐渐减少剂量，以免出现戒断症状，​​并间隔一段时间降低剂量每2至4周。服用阿片类药物时间较短的患者可以耐受更快的锥度。

可能有必要为患者提供较低的剂量强度，以实现成功的锥度。如果出现疼痛和戒断症状，​​应经常重新评估患者的症状。常见的戒断症状包括躁动不安，流泪，鼻漏，打哈欠，出汗，发冷，肌痛和瞳孔散大。也可能出现其他体征和症状，包括易怒，焦虑，腰酸，关节痛，无力，腹部绞痛，失眠，恶心，厌食，呕吐，腹泻或血压，呼吸频率或心率增加。如果出现戒断症状，​​可能需要暂停锥度一段时间或将阿片类镇痛药的剂量增加至先前的剂量，然后再进行较慢的锥度治疗。此外，监测患者的情绪变化，自杀念头的出现或其他物质的使用。

当对服用阿片类镇痛药的患者进行治疗时，尤其是那些长期治疗和/或接受大剂量慢性疼痛治疗的患者，在使用阿片类镇痛药之前，请确保采取多式联运的方法来控制疼痛，包括心理健康支持（如果需要）开始使用阿片类药物的镇痛药。疼痛管理的多模式方法可以优化慢性疼痛的治疗，并有助于成功减少阿片类药物的镇痛作用[见警告和注意事项（ 5.17 ），药物滥用和依赖性（ 9.3 ）] 。

剂型和优势

延长释放的胶囊有：

100 mg胶囊：白色胶囊在瓶盖上印有蓝色墨水“ G 252”，在身体的线条之间印有“ 100”

200毫克胶囊：白色胶囊，在胶囊上印有紫色墨水“ G 253”，身体各行之间印有“ 200”

300毫克胶囊：白色胶囊，在胶囊上印有红色墨水“ G 254”，在身体线条之间印有“ 300”

禁忌症

ConZip禁忌：

• 所有12岁以下的儿童[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]
• 扁桃体切除和/或腺样体切除术后18岁以下儿童的术后管理[见警告和注意事项（ 5.4 ） ]。

ConZip也禁止用于以下患者：

• 严重的呼吸抑制[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]
• 在不受监视的环境中或没有复苏设备的情况下进行的急性或重度支气管哮喘[请参阅警告和注意事项（ 5.12 ）]
• 已知或怀疑的胃肠道梗阻，包括麻痹性肠梗阻[请参阅警告和注意事项（ 5.15 ）]
• 对曲马多过敏（例如过敏反应） [见警告和注意事项（ 5.16 ），不良反应（ 6 ）]
• 同时使用单胺氧化酶抑制剂（MAOI）或在最近14天内使用[请参阅药物相互作用（ 7 ）]

警告和注意事项

上瘾，滥用和滥用

ConZip包含曲马多（一种附表IV受控物质）。作为阿片类药物，ConZip使用户面临上瘾，滥用和滥用的风险。因为诸如ConZip之类的缓释产品会在较长的时间内释放阿片类药物，所以由于存在大量的曲马多，存在服用过量和死亡的更大风险[请参阅药物滥用和依赖性（ 9 ）]。

尽管任何人上瘾的风险尚不明确，但可能在适当开具ConZip的患者中发生。如果滥用或滥用药物，则可能以推荐剂量上瘾。

在开处方ConZip之前，应评估每个患者的阿片类药物成瘾，滥用或滥用的风险，并监测所有接受ConZip的患者的这些行为和状况的发展。具有个人或家庭药物滥用史（包括吸毒或酗酒或成瘾）或精神疾病（如严重抑郁症）的患者的风险增加。但是，这些潜在风险不应妨碍任何给定患者的疼痛适当管理。可能会给患者增加服用阿片类药物（例如ConZip）的风险，但是在此类患者中使用该药物需要对ConZip的风险和正确使用进行深入的咨询，并对成瘾，滥用和滥用的迹象进行严格监控。

通过分裂，破坏，咀嚼，压碎，吸鼻或注入溶解的产品来滥用或滥用ConZip将导致曲马多的给药不受控制，并可能导致剂量过量和死亡[参见剂量过量（ 10 ）]。

阿片类药物是吸毒者和成瘾性疾病患者所寻求的，并且会被转用于刑事犯罪。处方或分配ConZip时请考虑这些风险。降低这些风险的策略包括开出最小剂量的药物，并建议患者正确使用未使用的药物[请参阅患者咨询信息（ 17 ）]与当地州专业许可委员会或州控制物质管理局联系，以获取有关如何预防的信息。并检测该产品的滥用或转移。

5.2阿片类镇痛风险评估和缓解策略（REMS）

为确保阿片类镇痛药的益处超过成瘾，滥用和滥用的风险，美国食品药品监督管理局（FDA）要求对这些产品进行风险评估和缓解策略（REMS）。根据REMS的要求，拥有批准的阿片类镇痛药的制药公司必须向医疗保健提供者提供符合REMS要求的教育计划。强烈建议医疗保健提供者执行以下所有操作：

• 完成由认可的持续教育提供者（CE）提供的REMS兼容教育计划，或另一种教育计划，其中包括涉及疼痛患者管理或支持的FDA医疗保健提供者教育蓝图的所有要素。
• 每次处方这些药物时，应与患者和/或其看护者讨论安全使用，严重风险以及阿片类镇痛药的适当存储和处置。可以通过以下链接获得《患者咨询指南》（PCG）： www.fda.gov/OpioidAnalgesicREMSPCG 。
• 向患者及其护理人员强调阅读每次分配给阿片类镇痛剂时将从其药剂师那里获得的《用药指南》的重要性。
• 考虑使用其他工具改善患者，家庭和社区的安全，例如加强患者处方者责任的患者处方者协议。

要获得有关阿片类镇痛药REMS的更多信息以及REMS CME / CE认证列表，请致电1-800-503-0784，或登录www.opioidanalgesicrems.com 。 FDA蓝图可在www.fda.gov/OpioidAnalgesicREMSBlueprint上找到。

5.3危及生命的呼吸抑制

据报告，即使使用阿片类药物，严重，威胁生命或致命的呼吸抑制也是如此。如果不立即识别和治疗呼吸抑制，可能会导致呼吸停止和死亡。呼吸抑制的治疗可能包括密切观察，采取支持措施以及使用阿片类药物拮抗剂，具体取决于患者的临床状况[参见剂量过量（ 10 ）] 。阿片类药物引起的呼吸抑制导致的二氧化碳（CO 2 ）滞留会加剧阿片类药物的镇静作用。

虽然在使用ConZip的任何时候都可能发生严重的，威胁生命的或致命的呼吸抑制，但在治疗开始或剂量增加后风险最大。密切监测患者的呼吸抑制，尤其是在ConZip剂量增加后以及开始治疗后的头24-72小时内。

为了降低呼吸抑制的风险，ConZip的正确剂量和滴定至关重要[请参见剂量和用法（ 2 ）] 。将患者从另一类阿片类药物治疗时，高估ConZip剂量可能导致致命的第一剂量用药过量。

意外摄入甚至一剂ConZip，尤其是儿童，都可能因过量的曲马多而导致呼吸抑制和死亡。

阿片类药物可引起与睡眠有关的呼吸系统疾病，包括中枢性睡眠呼吸暂停（CSA）和与睡眠有关的低氧血症。阿片类药物的使用以剂量依赖性方式增加了CSA的风险。在患有CSA的患者中，请考虑使用最佳做法降低阿片类药物剂量以减少阿片类药物的使用量[参见剂量和用法（ 2.4 ）] 。

5.4曲马多的超快速代谢和威胁儿童生命的呼吸抑制的其他危险因素

接受曲马多的儿童发生了危及生命的呼吸抑制和死亡。曲马多和可待因的代谢会根据CYP2D6基因型而发生变化（如下所述），这可能导致对活性代谢物的暴露增加。根据曲马多或可待因的上市后报告，年龄小于12岁的儿童可能更容易受到曲马多的呼吸抑制作用。此外，接受阿片类药物治疗扁桃体切除术后和/或腺样体切除术疼痛的阻塞性睡眠呼吸暂停患儿可能对其呼吸抑制作用特别敏感。由于存在危及生命的呼吸抑制和死亡风险：

• 所有12岁以下的儿童均禁用ConZip [禁忌症（ 4 ） ]。
• 对于扁桃体切除术和/或腺样体切除术后未满18岁的小儿患者，ConZip禁忌用于术后管理[参见禁忌症（ 4 ） ]。
• 避免在12至18岁的青少年中使用ConZip，这些青少年有其他危险因素，可能会增加他们对曲马多对呼吸抑制作用的敏感性，除非益处大于风险。危险因素包括与换气不足相关的疾病，例如术后状况，阻塞性睡眠呼吸暂停，肥胖，严重的肺部疾病，神经肌肉疾病以及同时使用引起呼吸抑制的其他药物。
• 与成人一样，在为青少年开处方阿片类药物时，医疗保健提供者应在最短的时间内选择最低的有效剂量，并告知患者和看护者这些风险和阿片类药物过量的征兆[见在特殊人群中使用（ 8.4 ），过量（ 10 ） ]。

护理母亲

曲马多与可待因具有相同的多态性代谢，CYP2D6底物的超快速代谢物可能暴露于威胁生命的O-去甲基曲马多（M1）水平。据报道，在哺乳期婴儿中至少有一名死亡，这是因为母亲是可待因的一种超快速代谢产物，因此该母乳暴露于高水平的吗啡中。来自服用ConZip的代谢异常迅速的母亲的婴儿护理可能会暴露于高水平的MI中，并可能危及生命，并导致呼吸抑制。因此，在用ConZip治疗期间不建议母乳喂养[参见在特定人群中使用（ 8.2 ） ]。

CYP2D6遗传变异：超快速代谢者

由于特定的CYP2D6基因型（基因重复表示为* 1 / * 1xN或* 1 / * 2xN），某些个体可能是超快速代谢者。该CYP2D6表型的患病率差异很大，据估计白人（欧洲，北美）为1％至10％，黑人（非裔美国人）为3％至4％，东亚地区（中国人，日本人，韩国人为1-2％） ），并且在某些种族/族裔群体（即大洋洲，北非，中东，阿什肯纳兹犹太人，波多黎各人）中可能会超过10％。

这些人比其他人更快速，更彻底地将曲马多转变成其活性代谢产物O-去甲基曲马多（M1）。这种快速转化导致高于预期的血清M1水平。即使采用标记的剂量方案，超快速代谢者也可能会危及生命或致命的呼吸抑制，或出现服用过量的迹象（例如过度嗜睡，神志不清或呼吸困难）[见剂量过量（ 10 ） ]。因此，超快速代谢者不应使用ConZip。

5.5新生儿阿片类药物戒断综合征

怀孕期间长时间使用ConZip可能导致新生儿停药。与成人类鸦片戒断综合征不同，新生儿类鸦片戒断综合征如果不得到认可和治疗，可能会危及生命，并且需要根据新生儿科专家制定的方案进行管理。观察新生儿的新生儿阿片戒断综合征的征兆，并据此进行处理。建议孕妇长时间使用阿片类药物有新生儿阿片戒断综合症的风险，并确保可获得适当的治疗[见在特定人群中使用（ 8.1 ），患者咨询信息（ 17 ）] 。

5.6与影响细胞色素P450同工酶的药物相互作用的风险

伴随使用或停用细胞色素P450 3A4诱导剂，3A4抑制剂或2D6抑制剂对ConZip中曲马多和M1的影响是复杂的。将细胞色素P450 3A4诱导剂，3A4抑制剂或2D6抑制剂与ConZip一起使用时，需要仔细考虑对母体药物曲马多（一种弱的5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂和μ阿片类激动剂）的影响，以及活性代谢物M1，在μ阿片受体结合方面比曲马多更有效[见药物相互作用（ 7 ） ]。

同时使用或停用细胞色素P450 2D6抑制剂的风险

ConZip与所有细胞色素P450 2D6抑制剂（例如，胺碘酮，奎尼丁）的并用可能导致曲马多血浆水平升高和活性代谢产物M1水平降低。对曲马多有身体依赖性的患者，M1暴露的减少可能会导致阿片类药物戒断的症状和体征，并降低疗效。曲马多水平升高的影响可能是发生严重不良事件（包括癫痫发作和5-羟色胺综合征）的风险增加。

停用同时使用的细胞色素P450 2D6抑制剂可能会导致曲马多血浆水平降低，活性代谢产物M1水平升高，这可能会增加或延长与阿片类药物毒性有关的不良反应，并可能导致致命的呼吸抑制。

跟踪接受ConZip和任何CYP2D6抑制剂治疗的患者的严重不良事件风险，包括癫痫发作和5-羟色胺综合征，可能反映阿片类药物毒性的体征和症状以及当将ConZip与CYP2D6抑制剂联合使用时阿片类药物停药的情况[参见，药物相互作用（ 7 ）] 。

细胞色素P450 3A4相互作用

ConZip与细胞色素P450 3A4抑制剂（例如大环内酯类抗生素（例如红霉素），唑类抗真菌药（例如酮康唑）和蛋白酶抑制剂（例如利托那韦））同时使用或停用细胞色素P450 3A4诱导剂（如利福平） ，卡马西平和苯妥英钠可能会导致曲马多血浆浓度增加，这可能会增加或延长不良反应，增加发生包括抽搐和5-羟色胺综合征在内的严重不良事件的风险，并可能导致致命的呼吸抑制。

将ConZip与所有细胞色素P450 3A4诱导剂同时使用或停用细胞色素P450 3A4抑制剂可能会导致曲马多水平降低。这可能与疗效降低有关，在某些患者中，可能会导致阿片类药物停药的体征和症状。

追踪接受ConZip和任何CYP3A4抑制剂或诱导剂的患者的严重不良事件风险，包括癫痫发作和5-羟色胺综合征，与CYP3A4抑制剂和诱导剂联合使用时可能反映阿片类药物毒性和阿片类药物停药的体征和症状[请参阅药物相互作用（ 7 ）] 。

5.7与苯二氮卓类或其他中枢神经系统抑制剂同时使用的风险

ConZip与苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂（例如非苯二氮卓类镇静剂/催眠药，抗焦虑药，镇定剂，肌肉松弛剂，全身麻醉剂，抗精神病药，其他阿片类药物，酒精类药物）并用会导致镇静，呼吸抑制，昏迷和死亡。 ）。由于存在这些风险，因此这些药物应同时开处方以供其他治疗选择不充分的患者使用。

观察性研究表明，与单独使用阿片类镇痛药相比，同时使用阿片类镇痛药和苯二氮卓类药物会增加与药物相关的死亡风险。由于具有相似的药理特性，因此合理预期与其他使用阿片类镇痛药的中枢神经系统抑制药并用的风险类似[见药物相互作用（ 7 ）] 。

如果决定与阿片类镇痛药同时开具苯二氮杂或其他中枢神经系统抑制剂，则应开出最低有效剂量和最短持续使用时间。在已经接受阿片类镇痛药的患者中，开处方的苯二氮卓类或其他中枢神经系统抑制剂的起始剂量要比不存在阿片类药物时要低，并根据临床反应进行滴定。如果已经服用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂的患者开始使用阿片类镇痛剂，则应开始降低阿片类镇痛剂的初始剂量，并根据临床反应进行滴定。密切关注患者的呼吸抑制和镇静症状和体征。

将ConZip与苯并二氮杂或其他中枢神经系统抑制剂（包括酒精和非法药物）一起使用时，就呼吸抑制和镇静的风险向患者和护理人员提供建议。建议患者不要驾驶或操作重型机械，直到确定同时使用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂为止。筛查患者是否存在滥用毒品的风险，包括阿片类药物滥用和滥用，并警告他们与使用其他中枢神经系统抑制药（包括酒精和非法药物）有关的用药过量和死亡风险[请参阅药物相互作用（ 7 ），患者咨询信息（ 17 ）] 。

5.8血清素综合症与血清素能药物的同时使用

据报道，使用包括ConZip在内的曲马多会导致5-羟色胺综合征（一种可能威胁生命的疾病），特别是在与血清素能药物同时使用时。血清素能药物包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs），三环抗抑郁药（TCA），曲普坦，5-HT3受体拮抗剂，影响血清素能神经递质系统的药物（例如，米氮平，曲唑酮，曲马多） ，某些肌肉松弛剂（例如环苯扎林，美他沙酮）和会削弱5-羟色胺代谢的药物（包括MAO抑制剂，既用于治疗精神疾病的抑制剂，也包括其他药物，如利奈唑胺和静脉注射亚甲蓝） [请参阅药物相互作用（ 7 ） ] 。这可能发生在建议的剂量范围内。

5-羟色胺综合征的症状可能包括精神状态变化（例如，躁动，幻觉，昏迷），自主神经不稳定（例如，心动过速，不稳定的血压，体温过高），神经肌肉畸变（例如，反射亢进，不协调，僵硬）和/或胃肠道症状（例如恶心，呕吐，腹泻）。症状的发作通常在数小时至数天的同时使用中发生，但可能在此之后发生。如果怀疑血清素综合症，请中止ConZip。

5.9癫痫发作风险增加

据报道，在推荐剂量范围内接受曲马多的患者会出现癫痫发作。上市后的自发报告表明，曲马多的剂量超过推荐范围会增加癫痫发作的风险。

曲马多的同时使用会增加以下患者的癫痫发作风险： [请参阅药物相互作用（ 7 ）]

• 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）抗抑郁药或厌食药，
• 三环抗抑郁药（TCA）和其他三环化合物（例如环苯扎林，异丙嗪等），
• 其他阿片类药物
• MAO抑制剂[参见警告和注意事项（ 5.8 ），药物相互作用（ 7 ）]，
• 抗精神病药，或
• 降低癫痫发作阈值的其他药物。

癫痫患者，有癫痫病史的患者或有公认癫痫发作风险的患者（如头部外伤，代谢紊乱，酒精和药物停药，CNS感染）的癫痫发作风险也可能增加。

在曲马多过量时，服用纳洛酮可能会增加癫痫发作的风险。

5.10自杀风险

• 请勿为易自杀或易上瘾的患者开ConZip处方。对于自杀或抑郁的患者，应考虑使用非麻醉镇痛药[见药物滥用和依赖性（ 9.2 ）]。
• 对于有滥用历史和/或目前正在服用中枢神经系统活性药物（包括镇静剂或抗抑郁药或过量酒精）以及患有情绪障碍或抑郁症的患者，请谨慎地开处方ConZip [请参阅药物相互作用（ 7 ）]。
• 通知患者不要超过推荐剂量，并限制饮酒[见剂量和用法（ 2.1 ）和警告和注意事项（ 5.7 ）] 。

5.11肾上腺功能不全

据报道，使用阿片类药物导致肾上腺皮质功能不全的病例，多于使用一个月以上。肾上腺功能不全的表现可能包括非特异性症状和体征，包括恶心，呕吐，厌食，疲劳，虚弱，头晕和低血压。如果怀疑肾上腺功能不全，请尽快通过诊断测试确认诊断。如果诊断出肾上腺功能不全，请使用生理替代剂量的皮质类固醇治疗。使患者断奶，以使肾上腺功能恢复，并继续皮质类固醇治疗直至肾上腺功能恢复。可以尝试使用其他阿片类药物，因为有些病例报道使用了其他阿片类药物，但没有肾上腺功能不全的复发。可用的信息不能确定任何特定的阿片类药物更可能与肾上腺功能不全有关。

5.12危及生命的慢性肺病患者或老年人，恶病质或虚弱患者的呼吸抑制

禁忌在不受监测的情况下或在没有复苏设备的情况下，在患有急性或重度支气管哮喘的患者中使用ConZip。

慢性肺病患者： ConZip治疗的患有严重慢性阻塞性肺疾病或肺心病的患者，以及呼吸储备，低氧，高碳酸血症或先前存在呼吸抑制的患者，其呼吸驱动力下降的风险增加，包括呼吸暂停，甚至以ConZip的推荐剂量使用[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]。

老年，恶病质或虚弱的患者：与年轻，健康的患者相比，老年人，恶病质或虚弱的患者更有可能发生危及生命的呼吸抑制，因为他们的药代动力学或清除率发生了变化[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）] 。

密切监测这样的患者，特别是发起和滴定ConZip时，并且当被ConZip与其它药物共同给予该压低呼吸[见警告和注意事项（ 5.3 ， 5.6 ）]。或者，考虑在这些患者中使用非阿片类镇痛药。

5.13严重低血压

ConZip可能会导致非卧床患者严重低血压，包括体位性低血压和晕厥。降低血压或同时服用某些中枢神经系统抑制药（例如吩噻嗪或全身麻醉药）已经损害了维持血压能力的患者的风险增加[见药物相互作用（ 7 ）]。在开始或滴定ConZip剂量后，监测这些患者的低血压迹象。对于患有循环休克的患者，ConZip可能会引起血管舒张，从而进一步降低心输出量和血压。循环休克患者应避免使用ConZip。

5.14颅内压增高，脑肿瘤，头部受伤或意识受损的患者使用的风险

对于可能易受CO 2保留的颅内作用影响的患者（例如，有颅内压升高或脑肿瘤的证据的患者），ConZip可能会降低呼吸驱动力，并且所产生的CO 2保留会进一步增加颅内压。监视此类患者的镇静和呼吸抑制迹象，尤其是在开始使用ConZip进行治疗时。

阿片类药物也可能使头部受伤患者的临床病情变得模糊。避免在意识障碍或昏迷患者中使用ConZip。

5.15胃肠道疾病患者的使用风险

ConZip是已知或怀疑胃肠道梗阻（包括麻痹性肠梗阻）的患者的禁忌症。

ConZip中的曲马多可能引起Oddi括约肌痉挛。阿片类药物可能导致血清淀粉酶增加。监测包括急性胰腺炎在内的胆道疾病患者的症状是否恶化。

5.16过敏反应和其他超敏反应

据报道，接受曲马多治疗的患者发生严重且极少致命的超敏反应。当这些事件确实发生时，通常是在第一剂之后。其他报道的超敏反应包括瘙痒，荨麻疹，支气管痉挛，血管性水肿，毒性表皮坏死和史蒂文斯-约翰逊综合征。有对曲马多和其他阿片类药物有超敏反应史的患者，其风险可能更高，因此不应接受ConZip。如果发生过敏反应或其他超敏反应，请立即停止服用ConZip，永久中止ConZip，并且不要用任何曲马多制剂进行挑战。如果患者出现任何超敏反应症状，建议他们立即就医[见禁忌症（ 4 ） ，患者咨询信息（ 17 ）] 。

5.17提款

请勿在身体上依赖阿片类药物的患者中突然停用曲马多。在药物依赖性患者中停用ConZip时，逐渐逐渐减少剂量。在身体上依赖阿片类药物的患者中快速降低曲马​​多可能导致戒断综合症和疼痛返回[参见剂量和给药方法（ 2.4 ），药物滥用和依赖性（ 9.3）。 ）] 。

此外，在正在接受包括阿片类药物在内的全阿片类激动剂镇痛剂的患者中，避免使用混合的激动剂/拮抗剂（例如喷他佐辛，纳布啡和丁吗啡醇）或部分激动剂（例如丁丙诺啡）。在这些患者中，混合的激动剂/拮抗剂和部分激动剂镇痛药可能会降低镇痛作用和/或可能引起戒断症状[见药物相互作用（ 7 ）] 。

停用ConZip时，逐渐减少剂量[请参见剂量和用法（ 2.4 ）] 。请勿突然终止ConZip [请参阅药物滥用和依赖性（ 9.3 ）] 。

5.18驾驶和操作机械的风险

ConZip可能会损害执行潜在危险活动（如驾驶汽车或操作机器）所需的智力或身体能力。警告患者不要驾驶或操作危险的机器，除非他们对ConZip的作用有宽容并且知道他们将如何对药物做出反应[请参阅患者咨询信息（ 17 ）] 。

不良反应

其他部分将详细描述以下严重或其他重要的不良反应：

• 上瘾，滥用和滥用[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
• 危及生命的呼吸抑制[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]
• 曲马多的超快速代谢和危及儿童生命的呼吸抑制的其他危险因素[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]
• 新生儿阿片类药物戒断综合征[见警告和注意事项（ 5.5 ）]
• 与苯二氮卓类和其他中枢神经系统抑制剂的相互作用[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ）]
• 5-羟色胺综合征[请参阅警告和注意事项（ 5.8 ）]
• 癫痫发作[请参阅警告和注意事项（ 5.9 ）]
• 自杀[请参阅警告和注意事项（ 5.10 ）]
• 肾上腺功能不全[请参阅警告和注意事项（ 5.11 ）]
• 严重低血压[请参阅警告和注意事项（ 5.13 ）]
• 胃肠道不良反应[请参阅警告和注意事项（ 5.15 ）]
• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（ 5.16 ）]
• 退出[请参阅警告和注意事项（ 5.17 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在临床试验中，共向1987名患者给药了ConZip胶囊。其中包括针对髋部和膝部骨关节炎患者的四项双盲和一项长期开放标签研究。共有812名患者年龄在65岁以上。下表列出了慢性非恶性疼痛患者的四项汇总，随机，双盲，安慰剂对照研究中的100 mg至300 mg剂量的不良反应（见表1 ）。

The following adverse reactions were reported from all chronic pain studies (N=1917). The lists below include adverse reactions not otherwise noted in Table 1 .

Adverse reactions with incidence rates of 1.0% to <5.0%

Cardiac disorders: hypertension

Gastrointestinal disorders: dyspepsia, flatulence

General disorders: abdominal pain, accidental injury, chills, fever, flu syndrome, neck pain, pelvic pain

Investigations: hyperglycemia, urine abnormality

Metabolism and nutrition disorders: peripheral edema, weight loss

Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders: myalgia

Nervous system disorders: paresthesia, tremor, withdrawal syndrome

Psychiatric disorders: agitation, anxiety, apathy, confusion, depersonalization, depression, euphoria, nervousness

Respiratory, thoracic and mediastinal disorders: bronchitis, pharyngitis, rhinitis, sinusitis

Skin and subcutaneous tissue disorders: rash

Urogenital disorders: prostatic disorder, urinary tract infection

Vascular disorders : vasodilatation

Adverse reactions with incidence rates of 0.5% to <1.0% at any dose and serious adverse reactions reported in at least two patients.

Cardiac disorders: EKG abnormal, hypotension, tachycardia

Gastrointestinal disorders: gastroenteritis

General disorders: neck rigidity, viral infection

Hematologic/Lymphatic disorders; anemia, ecchymoses

Metabolism and nutrition disorders: blood urea nitrogen increased, GGT increased, gout, SGPT increased

Musculoskeletal disorders: arthritis, arthrosis, joint disorder, leg cramps

Nervous system disorders: emotional lability, hyperkinesia, hypertonia, thinking abnormal, twitching, vertigo

Respiratory disorders : pneumonia

Skin and subcutaneous tissue disorders: hair disorder, skin disorder, urticaria

Special Senses : eye disorder, lacrimation disorder

Urogenital disorders : cystitis, dysuria, sexual function abnormality, urinary retention

上市后经验

The following adverse reactions have been identified during post approval use of tramadol.由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

Serotonin syndrome : Cases of serotonin syndrome, a potentially life-threatening condition, have been reported during concomitant use of opioids with serotonergic drugs.

Adrenal insufficiency : Cases of adrenal insufficiency have been reported with opioid use, more often following greater than one month of use.

Anaphylaxis : Anaphylaxis has been reported with ingredients contained in ConZip.

Androgen deficiency : Cases of androgen deficiency have occurred with chronic use of opioids [see Clinical Pharmacology ( 12.2 )] .

QT prolongation/torsade de pointes: Cases of QT prolongation and/or torsade de pointes have been reported with tramadol use. Many of these cases were reported in patients taking another drug labeled for QT prolongation, in patients with a risk factor for QT prolongation (eg, hypokalemia), or in overdose setting.

药物相互作用

Table 2 includes clinically significant drug interactions with ConZip.