Ultram的适应症和用法

在成年人中，Ultra可以治疗严重到需要使用阿片类镇痛剂的疼痛，并且替代疗法不足。

使用限制

由于存在成瘾，滥用和滥用阿片类药物的风险，即使在推荐剂量下也是如此[请参见警告和注意事项（5.1） ] ，因此应将Ultram保留用于有其他治疗选择的患者[例如，非阿片类镇痛药]：

• 尚未被容忍或预计不会被容忍。
• 没有提供足够的镇痛作用或没有提供足够的镇痛作用。

超剂量和给药

重要剂量和管理说明

• 请勿将Ultram与其他含有曲马多的产品同时使用。
• 请勿以每天超过400毫克的剂量服用Ultram。
• 根据个体患者的治疗目标，在最短的时间内使用最低的有效剂量[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。
• 考虑到患者的疼痛严重程度，患者反应，先前的止痛治疗经验以及成瘾，滥用和误用的危险因素，分别为每个患者启动给药方案[请参阅警告和注意事项（5.1） ] 。
• 密切监测患者的呼吸抑制，尤其是在开始治疗的前24-72小时内，并在使用Ultram剂量增加后，并相应地调整剂量[参见警告和注意事项（5.3） ] 。

初始剂量

用Ultram开始治疗

对于不需要快速开始镇痛作用的患者，可以通过以下滴定方案开始治疗，以提高Ultram的耐受性：以25 mg /天的剂量开始Ultram并以25 mg的增量滴定，每3天以单独的剂量滴定至100 mg /一天（每天四次25毫克）。此后，可以将每3天耐受的每日总剂量增加50 mg，以达到200 mg /天（50 mg，每天四次）。滴定后，可根据需要每4至6小时施用50至100 mg的Ultram止痛药，每天不超过400 mg 。

对于需要快速镇痛作用且其益处大于因与较高初始剂量相关的不良事件而中止风险的患者，可以每四次按需服用50 mg至100 mg Ultram止痛药。到六个小时，每天不超过400毫克。

从Ultram转换为延长发布的曲马多

与延长释放的曲马多相比，Ultram的相对生物利用度尚不清楚，因此在转换为延长释放剂型时必须仔细观察是否有过度镇静和呼吸抑制的迹象。

肝功能不全患者的剂量调整

成人严重肝功能不全的建议剂量为每12小时50 mg。

肾功能不全患者的剂量调整

对于所有肌酐清除率低于30 mL / min的患者，建议将Ultram的给药间隔延长至12小时，最大每日剂量为200 mg。由于通过血液透析仅可去除7％的给药剂量，因此透析患者可以在透析当天接受常规剂量。

老年患者的剂量调整

75岁以上患者的每日总剂量不要超过300 mg。

滴定和维持治疗

分别将Ultram滴定至可提供足够镇痛作用并最大程度减少不良反应的剂量。不断重新评估接受Ultram的患者，以评估疼痛控制的维持情况和不良反应的相对发生率，并监测成瘾，滥用或误用的发展[见警告和注意事项（5.1） ] 。在改变止痛要求（包括初始滴定）期间，处方者，医疗团队的其他成员，患者以及护理人员/家庭之间的频繁交流非常重要。

如果剂量稳定后疼痛程度增加，请在增加Ultram剂量之前尝试确定疼痛增加的根源。如果观察到与阿片类药物有关的不良反应，请考虑减少剂量。调整剂量以在疼痛和阿片类药物相关的不良反应之间取得适当的平衡。

安全减少或终止Ultram

对于可能身体依赖阿片类药物的患者，请勿突然停用Ultram。在身体上依赖阿片类药物的患者中，快速停用阿片类镇痛药已导致严重的戒断症状，​​无法控制的疼痛和自杀。快速停药也与尝试寻找其他来源的阿片类镇痛药有关，后者可能与滥用药物而混淆。患者还可能尝试使用非法的阿片类药物（例如海洛因）和其他物质来治疗疼痛或戒断症状。

当已决定减少服用Ultram的阿片类药物依赖患者的剂量或停止治疗时，应考虑多种因素，包括患者服用Ultram的剂量，治疗时间，治疗的疼痛类型以及患者的生理和心理属性。重要的是要确保对患者的持续护理，并商定适当的缩减时间表和后续计划，以使患者和提供者的目标和期望清晰而现实。当由于可疑的物质使用障碍而停止使用阿片类镇痛药时，请对患者进行评估和治疗，或咨询评估和治疗该物质使用障碍。治疗应包括循证方法，例如药物辅助的阿片类药物使用障碍治疗。患有合并症的痛苦和物质使用障碍的复杂患者可以从专科医生那里受益。

没有适用于所有患者的标准阿片类药物减量时间表。良好的临床实践要求制定针对患者的计划，逐步减少阿片类药物的剂量。对于在Ultram上依赖阿片类药物的患者，应以足够小的增量（例如，不超过每日总剂量的10％至25％）开始逐渐减少剂量，以免出现戒断症状，​​并以降低剂量的方式继续降低剂量。每2至4周间隔一次。服用阿片类药物时间较短的患者可以耐受更快的锥度。

可能需要为患者提供较低的剂量强度才能成功完成锥度治疗。如果出现疼痛和戒断症状，​​应经常重新评估患者的症状。常见的戒断症状包括躁动不安，流泪，鼻漏，打哈欠，出汗，发冷，肌痛和瞳孔散大。也可能出现其他体征和症状，包括易怒，焦虑，腰酸，关节痛，无力，腹部绞痛，失眠，恶心，厌食，呕吐，腹泻或血压，呼吸频率或心率增加。如果出现戒断症状，​​可能需要暂停锥度一段时间或将阿片类镇痛药的剂量增加至先前的剂量，然后再进行较慢的锥度治疗。此外，监测患者的情绪变化，自杀念头的出现或其他物质的使用。

当对服用阿片类镇痛药的患者进行治疗时，尤其是那些长期治疗和/或接受大剂量慢性疼痛治疗的患者，在使用阿片类镇痛药之前，请确保采取多式联运的方法来控制疼痛，包括心理健康支持（如果需要）开始使用阿片类药物的镇痛药。疼痛管理的多模式方法可以优化慢性疼痛的治疗，并有助于成功减少阿片类药物的镇痛作用[见警告和注意事项（5.17） ，药物滥用和依赖性（9.3） ] 。

剂型和优势

Ultram（盐酸曲马多）50 mg片剂为白色，胶囊状，包衣，具有功能评分。药片的一侧印有“ Ultram”字样，刻痕的一侧印有“ 06 59”字样。

禁忌症

Ultram禁忌症：

• 所有12岁以下的儿童[请参阅警告和注意事项（5.4） ] 。
• 扁桃体切除术和/或腺样体切除术后18岁以下儿童的术后处理[见警告和注意事项（5.4） ] 。

在以下情况下，Ultram也是禁忌的：

• 严重的呼吸抑制[请参阅警告和注意事项（5.3） ] 。
• 在不受监控的环境中或没有复苏设备的情况下进行的急性或重度支气管哮喘[请参阅警告和注意事项（5.12） ] 。
• 已知或怀疑的胃肠道梗阻，包括麻痹性肠梗阻[请参阅警告和注意事项（5.15） ] 。
• 对曲马多，本产品的任何其他成分或阿片类药物过敏[见警告和注意事项（5.16） ] 。
• 同时使用单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）或在最近14天内使用[请参阅药物相互作用（7） ] 。

警告和注意事项

上瘾，滥用和滥用

Ultram包含曲马多，一种IV类受控物质。作为阿片类药物，Ultram使用户面临成瘾，滥用和滥用的风险[请参阅药物滥用和依赖性（9） ]。

尽管任何人上瘾的风险尚不明确，但可能会在适当处方Ultram的患者中发生。如果滥用或滥用药物，则可能以推荐剂量上瘾。

在开处方Ultram之前，应评估每个患者的阿片类药物成瘾，滥用或滥用的风险，并监测所有接受Ultram的患者的这些行为和状况的发展。具有个人或家庭药物滥用史（包括吸毒或酗酒或成瘾）或精神疾病（例如严重抑郁症）的患者的风险增加。但是，这些潜在风险不应妨碍任何给定患者的疼痛适当管理。可能会给风险较高的患者开处方阿片类药物，例如Ultram，但在此类患者中使用时，必须就其风险和正确使用Ultram进行深入的咨询，并对成瘾，滥用和滥用的迹象进行严格监控。

阿片类药物是吸毒者和成瘾性疾病患者所寻求的，并且会被转用于刑事犯罪。处方或分配Ultram时请考虑这些风险。降低这些风险的策略包括开出最小剂量的适当药物，并建议患者正确处置未使用的药物[请参阅患者咨询信息（17） ] 。请与当地的州专业许可委员会或州控制的物质管理局联系，以获取有关如何预防和检测此产品的滥用或转移的信息。

阿片类镇痛风险评估和缓解策略（REMS）

为确保阿片类镇痛药的益处超过成瘾，滥用和滥用的风险，美国食品药品监督管理局（FDA）要求对这些产品进行风险评估和缓解策略（REMS）。根据REMS的要求，拥有批准的阿片类镇痛药的制药公司必须向医疗保健提供者提供符合REMS要求的教育计划。强烈建议医疗保健提供者执行以下所有操作：

• 完成由认可的继续教育（CE）提供者提供的REMS兼容教育计划，或另一种教育计划，其中包括涉及疼痛患者管理或支持的FDA医疗保健提供者教育蓝图的所有要素。
• 每次处方这些药物时，应与患者和/或其看护者讨论安全使用，严重风险以及阿片类镇痛药的适当存储和处置。可以通过以下链接获得《患者咨询指南》（PCG）： www.fda.gov/OpioidAnalgesicREMSPCG 。
• 向患者及其护理人员强调阅读每次分配给阿片类镇痛剂时将从其药剂师那里获得的《用药指南》的重要性。
• 考虑使用其他工具改善患者，家庭和社区的安全，例如加强患者处方者责任的患者处方者协议。

要获得有关阿片类镇痛药REMS的更多信息以及REMS CME / CE认证列表，请致电1-800-503-0784，或登录www.opioidanalgesicrems.com 。 FDA蓝图可在www.fda.gov/OpioidAnalgesicREMSBlueprint上找到。

危及生命的呼吸抑制

据报告，即使使用阿片类药物，严重，威胁生命或致命的呼吸抑制也是如此。如果不立即识别和治疗呼吸抑制，可能会导致呼吸停止和死亡。呼吸抑制的管理可能包括密切观察，采取支持措施以及使用阿片类药物拮抗剂，具体取决于患者的临床状况[参见剂量过量（10） ] 。阿片类药物引起的呼吸抑制导致的二氧化碳（CO 2 ）滞留会加剧阿片类药物的镇静作用。

尽管在使用Ultram的任何时候都可能发生严重的，威胁生命的或致命的呼吸抑制，但在治疗开始或剂量增加后，风险最大。密切监测患者的呼吸抑制，尤其是在Ultram剂量增加后以及开始剂量增加后的最初24-72小时内。

为了降低呼吸抑制的风险，Ultram的正确剂量和滴定至关重要[请参阅剂量和用法（2） ] 。从另一类阿片类药物治疗患者时，高估Ultram剂量会导致致命的第一剂量过量。

意外摄入甚至一剂量的Ultram，尤其是儿童，可能由于过量的曲马多而导致呼吸抑制和死亡。

阿片类药物可引起与睡眠有关的呼吸系统疾病，包括中枢性睡眠呼吸暂停（CSA）和与睡眠有关的低氧血症。阿片类药物的使用以剂量依赖性方式增加了CSA的风险。对于患有CSA的患者，请考虑使用最佳方法降低阿片类药物剂量以减少阿片类药物的使用量[参见剂量和用法（2.4） ] 。

曲马多的超快速代谢和危及生命的儿童呼吸窘迫的其他危险因素

接受曲马多的儿童发生了危及生命的呼吸抑制和死亡。曲马多和可待因的代谢会根据CYP2D6基因型而发生变化（如下所述），这可能导致对活性代谢物的暴露增加。根据曲马多或可待因的上市后报告，年龄小于12岁的儿童可能更容易受到曲马多的呼吸抑制作用。此外，接受阿片类药物治疗扁桃体切除术后和/或腺样体切除术疼痛的阻塞性睡眠呼吸暂停患儿可能对其呼吸抑制作用特别敏感。由于存在危及生命的呼吸抑制和死亡风险：

• 所有12岁以下的儿童均禁止使用Ultram [禁忌症（4） ] 。
• 在扁桃体切除术和/或腺样体切除术之后，年龄小于18岁的小儿患者，术后应禁止使用Ultram [见禁忌症（4） ] 。
• 避免在12至18岁的青少年中使用Ultram，他们有其他危险因素，可能会增加他们对曲马多对呼吸抑制作用的敏感性，除非益处大于风险。危险因素包括与换气不足有关的状况，例如术后状况，阻塞性睡眠呼吸暂停，肥胖，严重的肺部疾病，神经肌肉疾病以及同时使用引起呼吸抑制的其他药物。
• 与成人一样，在为青少年开处方阿片类药物时，医疗保健提供者应在最短的时间内选择最低的有效剂量，并告知患者和看护者这些风险和阿片类药物过量的征兆[请参阅“在特定人群中使用（8.4） ，过量（ 10） ] 。

护理母亲

曲马多与可待因具有相同的多态性代谢，CYP2D6底物的超快速代谢物可能暴露于威胁生命的活性代谢产物O-去甲基曲马多（M1）。据报道，在哺乳期婴儿中至少有一名死亡，这是因为母亲是可待因的一种超快速代谢产物，因此该母乳暴露于高水平的吗啡中。由超快速代谢母亲服用Ultram的婴儿哺乳可能会暴露于高水平的M1中，并可能危及生命，并导致呼吸抑制。因此，不建议在用Ultram治疗期间母乳喂养[请参见在特定人群中使用（8.2） ] 。

CYP2D6遗传变异：超快速代谢者

由于特定的CYP2D6基因型（例如，基因重复表示为* 1 / * 1×N或* 1 / * 2×N），一些个体可能是超快速代谢者。该CYP2D6表型的患病率差异很大，据估计白人（欧洲，北美）为1％至10％，黑人（非裔美国人）为3％至4％，东亚地区（中国人，日本人，韩国人为1-2％） ），并且在某些种族/族裔群体（即大洋洲，北非，中东，阿什肯纳兹犹太人，波多黎各人）中可能会超过10％。这些人比其他人更快，更彻底地将曲马多转变成其活性代谢产物O- desmethyltramadol（M1）。这种快速转化导致高于预期的血清M1水平。即使采用标记的剂量方案，超快速代谢者也可能会危及生命或致命的呼吸抑制，或出现用药过量的迹象（例如极度嗜睡，神志不清或呼吸困难） [见剂量过量（10） ] 。因此，超快速代谢者不应使用Ultram。

新生儿阿片类药物戒断综合征

在怀孕期间长时间使用Ultram可能导致新生儿停药。与成人类鸦片戒断综合征不同，新生儿类鸦片戒断综合征如果不得到认可和治疗，可能会危及生命，并且需要根据新生儿科专家制定的方案进行管理。观察新生儿的新生儿阿片戒断综合征的征兆，并据此进行处理。建议孕妇长时间使用阿片类药物有新生儿阿片戒断综合征的风险，并确保可获得适当的治疗[见在特定人群中使用（8.1）和患者咨询信息（17） ] 。

与影响细胞色素P450同工酶的药物相互作用的风险

细胞色素P450 3A4诱导剂，3A4抑制剂或2D6抑制剂的同时使用或停用对Ultram的曲马多和M1的影响是复杂的。将细胞色素P450 3A4诱导剂，3A4抑制剂或2D6抑制剂与Ultram一起使用时，需要仔细考虑对母体药物曲马多的影响，曲马多是5-羟​​色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂和μ阿片类激动剂，其作用较弱，而活性代谢物M1在μ阿片受体结合方面比曲马多更有效[见药物相互作用（7） ] 。

同时使用或停用细胞色素P450 2D6抑制剂的风险

将Ultram与所有细胞色素P450 2D6抑制剂（例如，胺碘酮，奎尼丁）同时使用可能会导致曲马多血浆水平升高和活性代谢产物M1水平降低。对曲马多有身体依赖性的患者，M1暴露的减少可能导致阿片类药物戒断的体征和症状，并降低疗效。曲马多水平升高的影响可能是发生严重不良事件（包括癫痫发作和5-羟色胺综合征）的风险增加。

停用同时使用的细胞色素P450 2D6抑制剂可能会导致曲马多血浆水平降低，活性代谢产物M1水平升高，这可能会增加或延长与阿片类药物毒性有关的不良反应，并可能导致致命的呼吸抑制。

追踪接受Ultram和任何CYP2D6抑制剂的患者存在严重不良事件的风险，包括癫痫发作和5-羟色胺综合征，可能反映阿片类药物毒性的体征和症状以及当Ultram与CYP2D6抑制剂联合使用时阿片类药物停药的情况[参见药物相互作用（7） ] 。

细胞色素P450 3A4相互作用

Ultram与细胞色素P450 3A4抑制剂（例如大环内酯类抗生素（例如红霉素），唑类抗真菌药（例如酮康唑）和蛋白酶抑制剂（例如利托那韦））同时使用，或停用细胞色素P450 3A4诱导剂（如利福平） ，卡马西平和苯妥英钠可能会导致曲马多血浆浓度增加，这可能会增加或延长不良反应，增加发生包括抽搐和5-羟色胺综合征在内的严重不良事件的风险，并可能导致致命的呼吸抑制。

将Ultram与所有细胞色素P450 3A4诱导剂同时使用或停用细胞色素P450 3A4抑制剂可能会导致较低的曲马多水平。这可能与疗效降低有关，在某些患者中，可能会导致阿片类药物停药的体征和症状。

跟随接受Ultram和任何CYP3A4抑制剂或诱导剂的患者，考虑发生严重不良事件的风险，包括癫痫发作和5-羟色胺综合征，当将Ultram与CYP3A4抑制剂和诱导剂联合使用时可能反映出阿片类药物毒性和阿片类药物停药的体征和症状[请参阅药物相互作用（7） ] 。

与苯二氮卓类或其他中枢神经系统抑制剂同时使用的风险

Ultram与苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂（例如非苯二氮卓类镇静剂/催眠药，抗焦虑药，镇静剂，肌肉松弛剂，全身麻醉剂，抗精神病药，其他阿片类药物，酒精）并用可能会导致严重的镇静，呼吸抑制，昏迷和死亡。 ）。由于存在这些风险，因此这些药物应同时开处方以供其他治疗选择不充分的患者使用。

观察性研究表明，与单独使用阿片类镇痛药相比，同时使用阿片类镇痛药和苯二氮卓类药物会增加与药物相关的死亡风险。由于具有相似的药理特性，可以合理预期与其他使用阿片类镇痛药的中枢神经系统抑制药同时使用的风险相似[见药物相互作用（7） ] 。

如果决定与阿片类镇痛药同时开具苯二氮杂或其他中枢神经系统抑制剂，则应开出最低有效剂量和最短持续使用时间。在已经接受阿片类镇痛药的患者中，开处方的苯二氮卓类或其他中枢神经系统抑制剂的起始剂量要比不存在阿片类药物时要低，并根据临床反应进行滴定。如果已经服用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂的患者开始使用阿片类镇痛剂，则应开始降低阿片类镇痛剂的初始剂量，并根据临床反应进行滴定。密切关注患者的呼吸抑制和镇静症状和体征。

当Ultram与苯二氮卓类或其他中枢神经系统抑制剂（包括酒精和非法药物）一起使用时，建议患者和护理人员有关呼吸抑制和镇静的风险。建议患者不要驾驶或操作重型机械，直到确定同时使用苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂为止。对患者进行药物滥用障碍风险筛查，包括阿片类药物滥用和滥用，并警告他们与使用其他中枢神经系统抑制药（包括酒精和非法药物）有关的用药过量和死亡风险[请参阅药物相互作用（7） ； [病人与心理咨询信息（17） 。

5-羟色胺综合征风险

据报道，使用曲马多会导致5-羟色胺综合征（一种可能危及生命的疾病），特别是在与5-羟色胺药物同时使用时。血清素能药物包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs），三环抗抑郁药（TCA），曲坦类，5-HT3受体拮抗剂，影响血清素能神经递质系统的药物（例如，米氮平，曲唑酮，曲马多） ，某些肌肉松弛剂（例如环苯扎林，美他沙酮）和会削弱5-羟色胺代谢的药物（包括MAO抑制剂，既用于治疗精神疾病的抑制剂，也包括其他药物，例如利奈唑胺和静脉注射亚甲蓝） [请参阅药物相互作用（7） ] 。这可能发生在建议的剂量范围内。

5-羟色胺综合征的症状可能包括精神状态变化（例如，躁动，幻觉，昏迷），自主神经不稳定（例如，心动过速，不稳定的血压，体温过高），神经肌肉畸变（例如，反射亢进，不协调，僵硬）和/或胃肠道症状（例如恶心，呕吐，腹泻）。症状的发作通常在数小时至数天的同时使用中发生，但可能在此之后发生。如果怀疑血清素综合症，请停用Ultram。

癫痫发作的风险增加

据报道，在推荐剂量范围内接受Ultram的患者会出现癫痫发作。上市后的自发报告表明，Ultram的剂量超过推荐范围会增加癫痫发作的风险。

同时使用Ultram会增加服用药物的患者的癫痫发作风险[请参阅药物相互作用（7） ] ：

• 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI抗抑郁药或厌食药），
• 三环抗抑郁药（TCA）和其他三环化合物（例如环苯扎林，异丙嗪等），
• 其他阿片类药物
• MAO抑制剂[参见警告和注意事项（5.8） ； [药物相互作用（7） ] 。
• 抗精神病药，或
• 降低癫痫发作阈值的其他药物。

癫痫患者，有癫痫病史的患者或有公认癫痫风险的患者（如头部外伤，代谢紊乱，酒精和药物停药，CNS感染）的癫痫发作风险也可能增加。在Ultram过量中，纳洛酮给药可能增加癫痫发作的风险。

自杀风险

• 请勿为容易自杀或上瘾的患者开处方Ultram。对于自杀或抑郁的患者，应考虑使用非麻醉性镇痛药[见药物滥用和依赖性（9） ] 。
• 对于有滥用历史和/或当前正在服用中枢神经系统活性药物（包括镇静剂或抗抑郁药，过量酒精）以及患有情绪障碍或抑郁症的患者，应谨慎地开处方Ultram [见药物相互作用（7） ] 。
• 通知患者不要超过推荐剂量，并限制饮酒[见剂量和用法（2） ，警告和注意事项（5.7） ] 。

肾上腺功能不全

据报道，使用阿片类药物导致肾上腺皮质功能不全的病例，多于使用一个月以上。肾上腺功能不全的表现可能包括非特异性症状和体征，包括恶心，呕吐，厌食，疲劳，虚弱，头晕和低血压。如果怀疑肾上腺功能不全，请尽快通过诊断测试确认诊断。如果诊断出肾上腺功能不全，请使用生理替代剂量的皮质类固醇治疗。使患者断奶，以使肾上腺功能恢复，并继续皮质类固醇治疗直至肾上腺功能恢复。可以尝试使用其他阿片类药物，因为有些病例报道使用了其他阿片类药物，但没有肾上腺功能不全的复发。可用的信息不能确定任何特定的阿片类药物更可能与肾上腺功能不全有关。

慢性肺病患者或老年人，恶病质或虚弱患者的危及生命的呼吸抑制

禁忌在未监测的情况下或在没有复苏设备的情况下，在患有急性或重度支气管哮喘的患者中使用Ultram。

慢性肺病患者

经Ultram疗法治疗的患有严重慢性阻塞性肺疾病或corpulmonale的患者，以及呼吸储备，氧不足，高碳酸血症或已存在的呼吸抑制显着降低的患者，即使建议使用Ultram剂量，其呼吸驱动力降低的风险增加，包括呼吸暂停[请参阅警告和注意事项（5.3） ] 。

老年人，恶病质或虚弱的患者

老年，恶病质或虚弱的患者更容易发生危及生命的呼吸抑制，因为与年轻，健康的患者相比，他们的药代动力学或清除率可能发生了变化[见警告和注意事项（5.3） ] 。

密切监视此类患者，尤其是在启动和滴定Ultram时以及与其他抑制呼吸的药物同时使用Ultram时[请参见警告和注意事项（5.7） ； [药物相互作用（7） ] 。或者，考虑在这些患者中使用非阿片类镇痛药。

严重低血压

紫外线可能会导致非卧床患者的严重低血压，包括体位性低血压和晕厥。降低血压或同时服用某些中枢神经系统抑制药（例如吩噻嗪或全身麻醉药）已经损害了维持血压能力的患者的风险增加[见药物相互作用（7） ] 。启动或滴定Ultram剂量后，监视这些患者的低血压迹象。在患有循环休克的患者中，Ultram可能引起血管舒张，从而进一步降低心输出量和血压。循环休克患者应避免使用Ultram。

颅内压增高，脑肿瘤，头部受伤或意识受损的患者使用的风险

在可能易受CO 2保留的颅内作用影响的患者（例如，那些有颅内压升高或脑肿瘤的证据的患者）中，Ultram可能会降低呼吸驱动力，并且所产生的CO 2保留会进一步增加颅内压。监视此类患者的镇静和呼吸抑制迹象，尤其是在开始使用Ultram进行治疗时。

阿片类药物也可能使头部受伤患者的临床病情变得模糊。避免在意识障碍或昏迷患者中使用Ultram。

胃肠道疾病患者的使用风险

在已知或疑似胃肠道梗阻（包括麻痹性肠梗阻）的患者中禁用Ultram [见禁忌症（4） ] 。

Ultram中的曲马多可能引起Oddi括约肌痉挛。阿片类药物可能导致血清淀粉酶增加。监测包括急性胰腺炎在内的胆道疾病患者的症状是否恶化。

过敏反应和其他超敏反应

据报道，接受Ultram治疗的患者出现严重的致命性过敏反应。当这些事件确实发生时，通常是在第一剂之后。其他报告的过敏反应包括瘙痒，荨麻疹，支气管痉挛，血管性水肿，毒性表皮坏死和史蒂文斯-约翰逊综合症。有对曲马多和其他阿片类药物有超敏反应史的患者，其风险可能更高，因此不应接受Ultram [见禁忌症（4） ] 。如果发生过敏反应或其他超敏反应，请立即停止使用Ultram，永久终止Ultram，并且不要用任何曲马多制剂进行挑战。如果患者出现任何超敏反应症状，建议他们立即就医。 [见禁忌症（4） ； [患者咨询信息（17） 。

退出

请勿在物理上依赖阿片类药物的患者中突然停用Ultram。在对身体有依赖性的患者中停用Ultram时，逐渐减少剂量。在身体上依赖阿片类药物的患者中，曲马多的快速递减可能导致戒断综合症和疼痛恢复[见剂量和给药方法（2.4） ，药物滥用和依赖性（9.3） ]。

此外，在正在接受包括阿霉素在内的全阿片类激动剂止痛药的患者中，避免使用混合的激动剂/拮抗剂（例如喷他佐辛，纳布啡和丁吗啡醇）或部分激动剂（例如丁丙诺啡）。在这些患者中，混合的激动剂/拮抗剂和部分激动剂镇痛药可能会降低镇痛作用和/或使戒断症状加重[见药物相互作用（7） ] 。

驾驶和操作机械

紫外线可能会损害执行潜在危险活动（如驾驶汽车或操作机器）所需的智力或身体能力。警告患者不要驾驶或操作危险的机器，除非他们能够容忍Ultram的作用并且知道他们将如何对药物做出反应[请参阅患者咨询信息（17） ] 。

不良反应

在其他部分中描述或更详细地描述了以下严重不良反应：

• 上瘾，滥用和滥用[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 危及生命的呼吸抑制[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 曲马多的超快速代谢和其他威胁儿童生命的呼吸抑制危险因素[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 新生儿阿片类药物戒断综合征[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 与苯二氮卓类药物或其他中枢神经系统抑制剂的相互作用[见警告和注意事项（5.7） ]
• 5-羟色胺综合征[请参阅警告和注意事项（5.8） ]
• 癫痫发作[请参阅警告和注意事项（5.9） ]
• 自杀[请参阅警告和注意事项（5.10） ]
• 肾上腺功能不全[请参阅警告和注意事项（5.11） ]
• 严重低血压[请参阅警告和注意事项（5.13） ]
• 胃肠道不良反应[请参阅警告和注意事项（5.15） ]
• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.16） ]
• 提款[请参阅警告和注意事项（5.17） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在美国对慢性非恶性疼痛的研究中，在双盲或开放标签延长期内，Ultram被用于550名患者。在这些患者中，有375岁年龄在65岁以上。表1报告了最常见反应的不良反应累积发生率，分别为7天，30天和90天（7天时为5％或更多）。报道最多的事件是中枢神经系统和胃肠系统。尽管认为表中列出的反应可能与Ultram给药有关，但报告的发生率还包括一些可能由潜在疾病或伴随用药引起的事件。在这些试验中，Ultram和活性对照组不良反应的总发生率相似：TYLENOL与可待因＃3（对乙酰氨基酚300 mg，磷酸可待因30 mg）和阿司匹林325 mg，磷酸可待因30 mg，但是，发生率在Ultram组中，因不良事件引起的戒断的比例似乎更高。

发病率可能在1％至5％以下

以下列出了在临床试验中发生的不良反应，其发生率为1％至小于5％，并且存在与Ultram因果关系的可能性。

身体整体：不适。

心血管：血管舒张。

中枢神经系统：焦虑，神志不清，协调障碍，欣快感，瞳孔缩小，神经质，睡眠障碍。

胃肠道：腹痛，厌食，肠胃气胀。

肌肉骨骼：肌张力亢进。

皮肤：皮疹。

特殊感觉：视觉障碍。

泌尿生殖器：更年期症状，尿频，尿retention留。

发病率低于1％，可能是因果关系

以下列出了在曲马多的临床试验中和/或在含有曲马多的产品的上市后经验中报告的不良反应，发生率低于1％。

整体身体：意外伤害，过敏反应，过敏反应，死亡，自杀倾向，体重减轻，5-羟色胺综合征（精神状态改变，反射亢进，发烧，发抖，震颤，激动，发汗，癫痫发作，昏迷）。

心血管：体位性低血压，晕厥，心动过速。

中枢神经系统：步态异常，健忘症，认知功能障碍，抑郁症，注意力不集中，幻觉，感觉异常，癫痫发作，震颤。

呼吸：呼吸困难。

皮肤：史蒂文斯-约翰逊综合症/中毒性表皮坏死，荨麻疹，囊泡。

特殊感觉：味觉障碍。

泌尿生殖系统：排尿困难，月经紊乱。

其他不良经历，因果关系未知

在临床试验期间服用Ultram的患者很少报告其他各种不良事件，和/或在上市后也有报道。还没有确定Ultram与这些事件之间的因果关系。但是，最重要的事件在下面列出，作为对医生的警报信息。

心血管：心电图异常，高血压，低血压，心肌缺血，心pit，肺水肿，肺栓塞。

中枢神经系统：偏头痛。

胃肠道：胃肠道出血，肝炎，口腔炎，肝功能衰竭。

实验室异常：肌酐增加，肝酶升高，血红蛋白减少，蛋白尿。

感官：白内障，耳聋，耳鸣。

上市后经验

在Ultram的批准后使用过程中，已经确定了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

5-羟色胺综合症：在与阿片类药物同时使用5-羟色胺能药物的过程中，已经报告了5-羟色胺综合症的病例，这可能危及生命。

肾上腺皮质功能不全：有报告称使用阿片类药物会导致肾上腺皮质功能不全，使用时间超过一个月以上。

雄激素缺乏症：长期使用阿片类药物已引起雄激素缺乏症[见临床药理学（12.2） ] 。

QT延长/尖端扭转型室速：已报告使用曲马多的QT延长和/或尖端扭转型室速的病例。这些病例中有许多是在服用另一种标记了QT延长的药物的患者，有QT延长的危险因素（例如，低血钾）或服用过量的患者中报道的。

眼疾–瞳孔散大

代谢和营养失调–服用曲马多的患者很少有发生低血糖的案例。大多数报告针对的是具有易感风险因素（包括糖尿病或肾功能不全）的患者，或老年患者。

神经系统疾病–运动障碍，言语障碍

精神疾病– ir妄

药物相互作用

表2：与Ultram具有临床意义的药物相互作用

CYP2D6抑制剂
临床影响：	Ultram和CYP2D6抑制剂的并用可能会导致曲马多的血浆浓度升高和M1的血浆浓度降低，特别是在达到稳定剂量的Ultram后添加抑制剂时。由于M1是更有效的μ阿片类激动剂，因此，已对曲马多产生身体依赖性的患者，降低M1暴露量可能导致治疗效果下降，并可能导致阿片类药物戒断的症状和体征。曲马多暴露的增加可能导致治疗效果增加或延长，以及严重不良事件（包括癫痫发作和5-羟色胺综合征）的风险增加。 停止使用CYP2D6抑制剂后，随着抑制剂作用的降低，曲马多的血浆浓度降低，M1的血浆浓度升高。这可能会增加或延长治疗效果，但也会增加与阿片类药物毒性相关的不良反应，例如可能致命的呼吸抑制[见临床药理学（12.3） ] 。
介入：	如果需要同时使用CYP2D6抑制剂，应密切关注患者的不良反应，包括阿片类药物停药，癫痫发作和血清素综合征。 如果停止使用CYP2D6抑制剂，请考虑降低Ultram剂量，直至达到稳定的药物作用。密切跟踪患者的不良事件，包括呼吸抑制和镇静。
例子	奎尼丁，氟西汀，帕罗西汀和安非他酮
CYP3A4抑制剂
临床影响：	与Ultram和CYP3A4抑制剂同时使用可增加曲马多的血浆浓度，并可能通过CYP2D6和M1引起更多的代谢。密切跟踪患者，以增加发生严重不良事件（包括癫痫发作和5-羟色胺综合征）以及与阿片类药物毒性相关的不良反应（包括可能致命的呼吸抑制）的风险，尤其是在达到稳定剂量的Ultram后添加抑制剂时。 停止使用CYP3A4抑制剂后，随着抑制剂作用的降低，曲马多的血浆浓度将降低[见临床药理学（12.3） ] ，导致阿片样物质疗效降低或已对曲马多产生身体依赖性的患者出现戒断综合征。
介入：	如果需要同时使用，请考虑减少Ultram的剂量，直到达到稳定的药物作用。密切跟踪患者的癫痫发作和5-羟色胺综合征，并经常间隔呼吸抑制和镇静的迹象。 如果停用CYP3A4抑制剂，请考虑增加Ultram剂量，直到达到稳定的药物作用，并跟踪患者的阿片类药物戒断症状和体征。
例子	大环内酯类抗生素（例如红霉素），唑类抗真菌药（例如酮康唑），蛋白酶抑制剂（例如利托那韦）
CYP3A4诱导剂
临床影响：	与Ultram和CYP3A4诱导剂同时使用可降低曲马多的血浆浓度[见临床药理学（12.3） ] ，导致已对曲马多产生身体依赖性的患者疗效降低或出现戒断综合征。 停止使用CYP3A4诱导剂后，随着诱导剂作用的降低，曲马多的血浆浓度将升高[见临床药理学（12.3） ] ，这可能会增加或延长治疗作用和不良反应，并可能引起癫痫发作，5-羟色胺综合征，和/或可能致命的呼吸抑制。
介入：	如果需要同时使用，请考虑增加Ultram剂量，直到达到稳定的药物作用。跟踪患者的阿片类药物戒断症状。 如果停止使用CYP3A4诱导剂，应考虑减少Ultram剂量并监测癫痫发作和5-羟色胺综合征以及镇静和呼吸抑制的迹象。 服用CYP3A4诱导剂卡马西平的患者可能具有曲马多的止痛作用明显降低。由于卡马西平增加了曲马多的代谢，并且由于与曲马多相关的癫痫发作风险，因此不建议同时服用Ultram和卡马西平。
例子：	利福平，卡马西平，苯妥英
苯二氮卓类和其他中枢神经系统抑制剂
临床影响：	由于加成药理作用，苯并二氮杂卓或其他中枢神经系统抑制剂（包括酒精）的并用会增加呼吸抑制，严重镇静，昏迷和死亡的风险。
介入：	保留这些药物的处方，以供其他治疗选择不足的患者使用。将剂量和持续时间限制在所需的最低限度。密切注意患者的呼吸抑制和镇静症状[见警告和注意事项（5.7） ] 。
例子：	苯二氮卓类和其他镇静剂/催眠药，抗焦虑药，镇静剂，肌肉松弛剂，全身麻醉药，抗精神病药，其他阿片类药物和酒精。
血清素药物
临床影响：	阿片类药物与其他影响5-羟色胺能神经递质系统的药物并用会导致血清素综合征。
介入：	如果需要同时使用，请仔细观察患者，尤其是在治疗开始和剂量调整期间。如果怀疑有5-羟色胺综合征，应立即停用Ultram。
例子：	选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs），三环抗抑郁药（TCA），曲普坦，5-HT3受体拮抗剂，影响5-羟色胺神经递质系统的药物（例如，米氮平，曲唑酮，曲马多），某些肌肉松散剂（即环苯扎林，美他沙酮），单胺氧化酶（MAO）抑制剂（旨在治疗精神疾病的抑制剂以及其他药物，如利奈唑胺和静脉注射亚甲蓝）。
单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）
临床影响：	MAOI互动智慧 药物相互作用（534） 酒精/食物相互作用（1） 疾病相互作用（10） 已知共有534种药物与Ultram（曲马多）相互作用。 290种主要药物相互作用 241种中等程度的药物相互作用 3次轻微的药物相互作用 在数据库中显示可能与Ultram（曲马多）相互作用的所有药物。 检查互动 输入药物名称以检查与Ultram（曲马多）的相互作用。 最常检查的互动 查看Ultram（曲马多）与下列药物的相互作用报告。 对乙酰氨基酚 Advil（布洛芬） Aleve（萘普生） 安必恩（zolpidem） 阿司匹林 可待因 mb（度洛西汀） Flexeril（环苯扎林） 加巴喷丁 布洛芬 Lasix（速尿） 赖诺普利 抒情诗（普瑞巴林） 美洛昔康 二甲双胍 美沙酮 莫特林（布洛芬） 萘普生 神经元（加巴喷丁） Norco（对乙酰氨基酚/氢可酮） 奥美拉唑 羟考酮 Percocet（对乙酰氨基酚/羟考酮） 强的松 Prilosec（奥美拉唑） Suboxone（丁丙诺啡/纳洛酮） 拟甲状腺素（左甲状腺素） Topamax（托吡酯） 曲唑酮 泰诺（对乙酰氨基酚） 维生素D3（胆钙化固醇） Xanax（阿普唑仑） Zoloft（舍曲林） Ultram（曲马多）酒精/食物相互作用 Ultram（曲马多）与酒精/食物有1种相互作用 Ultram（曲马多）疾病相互作用 与Ultram（曲马多）有10种疾病相互作用，包括： 胃肠道阻塞 急性酒精中毒 药物依赖 肝病 肾功能不全 癫痫发作 急性腹部疾病 颅内压 呼吸抑制 自杀的 药物相互作用分类 这些分类只是一个准则。特定药物相互作用与特定个体的相关性很难确定。在开始或停止任何药物治疗之前，请务必咨询您的医疗保健提供者。 重大的 具有高度临床意义。避免组合；互动的风险大于收益。 中等 具有中等临床意义。通常避免组合；仅在特殊情况下使用。 次要 临床意义不大。降低风险；评估风险并考虑使用替代药物，采取措施规避相互作用风险和/或制定监测计划。 未知 没有可用的互动信息。 药物状态 可用性 仅处方 怀孕和哺乳 现有风险数据 CSA时间表* 潜在的滥用 审批历史 FDA 1995年批准 相关药物 Percocet 阿列夫 阿司匹林 维科丁 对乙酰氨基酚 曲马多 度洛西汀 泰诺 萘普生 美国日本医生 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Heather Benjamin MD 经验：11-20年 Suzanne Reitz MD 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 Heather Miske DO 经验：11-20年 渡邊剛 经验：21年以上 宮崎総一郎 中部大学特聘教授 经验：21年以上 百村伸一 教授 经验：21年以上 村上和成 教授 经验：21年以上 中山秀章 教授 经验：21年以上 临床试验 使用TMS疗法治疗英国重度抑郁症 与肠易激综合征有关的治疗腹痛治疗中乙糖胺和五氧化氨基林 纪念碑可减少中枢神经系统肿瘤儿科患者放射治疗后的认知障碍 在中国受试者中使用锆酸钠环氧化钠的氧化透析过度高钾血症的发生率（拨打中国） 脑力和心脏保护含有临界先天性心脏病的新生儿，需要心肺旁路（关键）心脏手术（关键） 深度脑刺激（DBS）用于治疗难治性强迫症（OCD） 与ropivacaine与麦豆制胺结合术后肋间神经阻滞对胸手术后慢性疼痛的影响 抑郁症中对氯胺酮反应的生物标志物：开放标签前后的MRI和血液测定 早期的血管调整以防止先兆子痫 经皮针电解与手术治疗腕管综合征