Covaryx

描述

Covaryx®：每片浅黄色，胶囊状，薄膜包衣的片剂，在正面刻有凹坑，在背面刻有“ C010”，其中含有1.25 mg的USPS酯化雌激素和2.5 mg的USP甲基睾丸酮。

Covaryx®HS（半强度）：每片浅粉红色，胶囊状，薄膜包衣的片剂，在正面凹陷有“ C020”，在背面凹陷有浅色的片剂，含有0.625 mg酯化雌激素USP和1.25 mg甲基睾丸激素USP。

酯化雌激素

酯化的雌激素，USP是雌激素物质（主要是雌酮）的硫酸酯的钠盐的混合物，其是由怀孕母马排出的类型。酯化的雌激素的雌酮硫酸钠的含量不少于75.0％且不超过85.0％，而马鞭草素硫酸钠的含量不少于6.0％且不超过15.0％，使得这两种成分的总量不小于90.0％。

分类：雌激素

甲基睾丸激素

甲基睾丸激素，USP是一种雄激素。雄激素是环戊烷-过氢菲的衍生物。内源性雄激素是具有C-17侧链和两个有角甲基的C-19类固醇。

睾丸激素是主要的内源性雄激素。氟甲睾酮和甲基睾丸激素是睾丸激素的合成衍生物。甲基睾丸酮是白色至浅黄色的结晶性物质，几乎不溶于水，但可溶于有机溶剂。它在空气中稳定，但在光下会分解。甲基睾丸酮结构式：

Covaryx®和Covaryx®HS片剂含有以下非活性成分：微晶质纤维素，胶体二氧化硅，乳糖，碳酸氢钠，柠檬酸钠，硬脂酸镁，聚乙烯醇，聚乙二醇，滑石粉，二氧化钛，FD＆C黄色＃5曲塔铝铝湖， FD＆C黄色＃6日落黄色FCF铝色湖和D＆C红色＃30 Helendon粉色铝色湖。

临床药理学

雌激素

雌激素在女性生殖系统的发育和维持以及第二性征中很重要。它们促进阴道，子宫和输卵管的生长和发育，以及乳房增大。间接地，它们有助于骨骼的塑形，维持泌尿生殖器结构的语调和弹性，改变长骨的骨phy，从而使青春期生长突增和终止，腋窝和耻骨的生长以及色素沉着的形成。乳头和生殖器。尽管停止黄体酮分泌是成熟排卵周期中最重要的因素，但在月经周期结束时雌激素活性下降可能会导致月经。但是，在排卵前或排卵周期中，雌激素是月经来潮的主要决定因素。雌激素也影响垂体促性腺激素的释放。

酯化雌激素的药理作用与内源性雌激素的药理作用相似。它们溶于水，并从胃肠道吸收良好。

在反应性组织（女性生殖器官，乳房，下丘脑，垂体）中，雌激素进入细胞并转运到细胞核中。由于雌激素作用，发生了特异性的RNA和蛋白质合成。

雌激素药代动力学

代谢和失活主要发生在肝脏中。一些雌激素被排入胆汁。但是它们会从肠中被吸收，并通过门静脉系统返回肝脏。水溶性酯化雌激素是强酸性的，并且在体液中被离子化，由于肾小管的重吸收极小，因此有利于通过肾脏排泄。

雄激素

内源性雄激素负责男性性器官的正常生长和发育以及维持第二性征。这些影响包括前列腺，精囊，阴茎和阴囊的生长和成熟。男性头发分布的发展，例如胡须，耻骨，胸部和腋毛，喉肿大，声带增厚，身体肌肉组织改变和脂肪分布。此类药物还会引起氮，钠，钾，磷的保留，并减少尿中钙的排泄。已报道雄激素增加蛋白质合成代谢并减少蛋白质分解代谢。只有摄入足够的卡路里和蛋白质，氮平衡才能改善。雄激素负责青春期的突增，并最终终止由growth骨生长中心融合引起的线性生长。在儿童中，外源性雄激素可加速线性生长速度，但可能导致骨骼成熟不成比例的发展。长期使用可能会导致骨s生长中心融合，并终止生长过程。据报道，雄激素可通过增加促红细胞生成因子的刺激来刺激红细胞的产生。

雄激素药代动力学

口服的睾丸激素通过肠道代谢，有44％的肝脏在第一遍被肝脏清除。为达到完全替代治疗的临床有效血液水平，每天需要高达400毫克的口服剂量。合成的雄激素（甲基睾丸激素和氟甲睾酮）被肝脏代谢的程度较弱，并且半衰期更长。它们比睾丸激素更适合口服。

血浆中的睾丸激素与特定的睾丸激素-雌二醇结合的球蛋白结合率为98％，而游离的约占2％。通常，血浆中这种性激素结合球蛋白的量将决定游离和结合形式之间睾丸激素的分布，游离睾丸激素的浓度将决定其半衰期。

约90％剂量的睾丸激素以睾丸激素及其代谢产物的葡萄糖醛酸和硫酸结合物的形式从尿液中排出。约有6％的剂量从粪便中排泄出来，大部分以非结合形式排泄。睾丸激素的失活主要发生在肝脏中。睾丸激素通过两种不同的途径代谢为各种17-酮类固醇。如文献报道，睾丸激素的半衰期有相当大的变化，从10分钟到100分钟不等。在许多组织中，睾丸激素的活性似乎取决于还原为二氢睾丸激素的能力，后者与细胞溶胶受体蛋白结合。类固醇受体复合物被转运到细胞核，在细胞核中启动转录过程以及与雄激素作用有关的细胞变化。

适应症与用法

CovaryxT®和Covaryx®HS适用于

这些患者的绝经相关的中度至重度血管舒缩症状，仅靠雌激素不能改善。 （没有证据表明雌激素可有效治疗神经症状或抑郁症，而没有相关的血管舒缩症状，因此不应将其用于治疗此类疾病。）

尚未证明CovaryxT®和Covaryx®HS对妊娠期的任何目的均无效，并且其使用可能对胎儿的胎儿造成严重伤害（请参阅带框警告）。

禁忌症

患有以下任何一种情况的女性均不应使用雌激素：

1. 在适当选择的患者已知或怀疑乳房癌除外所治疗转移性疾病。
2. 已知或怀疑雌激素依赖性肿瘤。
3. 已知或怀疑怀孕（请参阅带框警告）。
4. 未经诊断的生殖器异常出血。
5. 活动性血栓性静脉炎或血栓栓塞性疾病。
6. 与以前使用雌激素有关的血栓性静脉炎，血栓形成或血栓栓塞性疾病的既往史（治疗乳房恶性肿瘤时除外）。

甲基睾丸激素不应用于：

1. 严重肝损害的存在。
2. 由于女性胎儿或母乳喂养的婴儿可能会男性化，因此在怀孕和哺乳期母亲中使用。

警告事项

（请参阅带框警告。）

与雌激素相关

1.乳腺癌（请参阅带框警告）。

2.恶性肿瘤的诱导：在某些动物物种中长期连续施用天然和合成雌激素会增加乳腺癌，子宫颈癌，阴道癌和肝癌的发生频率。现在有证据表明，雌激素会增加人类子宫内膜癌的风险（请参阅框内警告）。目前，没有令人满意的证据表明对绝经后妇女使用雌激素会增加患乳腺癌的风险17，尽管最近对一位医生的做法进行的长期随访增加了这种可能性。18由于动物的数据，对于患有乳腺癌家族病史或患有乳腺结节，纤维囊性疾病或乳房X线照片异常的女性，在开雌激素时需要谨慎。

3.心血管疾病：雌激素与孕激素的治疗​​已增加了心血管事件的风险，例如心肌梗塞和中风，以及静脉血栓形成和肺栓塞（静脉血栓栓塞或VTE）。如果发生或怀疑其中任何一种，应立即停用雌激素和孕激素。心血管疾病的危险因素（例如高血压，糖尿病，吸烟，高胆固醇血症和肥胖症）应适当管理。如果可行，应在手术前至少4至6周停用具有孕激素的雌激素，这种类型的手术与血栓栓塞的风险增加有关，或者在长期固定期间。

4.胆囊疾病：最近的一项研究报道，绝经后雌激素的女性经手术证实的胆囊疾病的风险增加了2到3倍，17与以前口服避孕药的女性增加2倍类似。19- 24
就口服避孕药而言，使用两年后风险增加。24

5.与雌激素-孕激素口服避孕药引起的作用相似：口服避孕药有几种严重的不良反应，迄今为止，绝大部分的不良反应都没有记录为绝经后雌激素治疗的后果。这可能反映了绝经后妇女使用的雌激素剂量相对较低。可以预料，用于治疗前列腺癌或乳腺癌或产后乳房充血的大剂量雌激素更可能导致这些不良反应，事实上，事实证明，男性血栓形成的风险增加接受前列腺癌的雌激素和产后乳房充血的妇女。 20-23

血栓栓塞性疾病：现已确定，口服避孕药的使用者罹患各种血栓栓塞性和血栓性血管疾病（如血栓性静脉炎，肺栓塞，中风和心肌梗塞）的风险增加。24-31例视网膜血栓形成，肠系膜血栓形成和口服避孕药的使用者已有视神经炎的报道。

有证据表明，其中一些不良反应的风险与药物的剂量有关。32,33口服避孕药的使用者也有术后血栓栓塞并发症发生的风险增加。34,35如果可行，应使用雌激素。在与血栓栓塞风险增加相关的类型的手术前至少4周或在长期固定期间停用。虽然尚未发现绝经后使用雌激素的血栓栓塞和血栓形成疾病的发生率增加[18-36]，但这并不排除这种增加的可能性或存在潜在危险因素或正在接受治疗的女性亚组的可能性。相对大剂量的雌激素可能会增加患病风险。因此，不应将雌激素用于活动性血栓性静脉炎或血栓栓塞性疾病的患者，并且不应将此类雌激素用于有此类疾病史且与使用雌激素有关的患者（除恶性肿瘤治疗以外）。在患有脑血管或冠状动脉疾病的患者中应谨慎使用，并且仅在明确需要雌激素的患者中使用。在男性的一项大型前瞻性临床试验中显示，与用于治疗前列腺癌和乳腺癌的剂量相当的大剂量雌激素（每天5 mg酯化雌激素）37可增加非致命性心肌梗塞，肺栓塞和血栓性静脉炎的风险。当使用这种剂量的雌激素剂量时，与口服避孕药相关的任何血栓栓塞性和血栓形成性不良反应均应视为明显危险。肝腺瘤：良性肝腺瘤似乎与口服避孕药的使用有关。38-40尽管良性和罕见，但它们可能破裂并可能因腹腔内出血而导致死亡。尚无与其他雌激素或孕激素制剂相关的此类病变的报道，但对于有腹痛和压痛，腹部肿块或低血容量性休克的雌激素使用者应考虑使用。服用含雌激素的口服避孕药的妇女也有肝细胞癌的报道。30目前尚不知道这种恶性肿瘤与这些药物的关系。

血压升高：使用口服避孕药的女性血压升高并不罕见。现在有报道说，在更年期使用雌激素可能会发生这种情况41，应该通过使用雌激素来监测血压，特别是如果使用大剂量的话。

葡萄糖耐量：在相当大比例的含雌激素口服避孕药的患者中观察到了葡萄糖耐量的下降。因此，在接受雌激素治疗时应仔细观察糖尿病患者。

6.高钙血症：患有乳腺癌和骨转移的患者服用雌激素可能会导致严重的高钙血症。如果发生这种情况，应停药并采取适当措施以降低血清钙水平。

与甲基睾丸激素有关

在患有乳腺癌的患者中，雄激素治疗可能会通过刺激骨溶解而引起高钙血症。在这种情况下，应停药。长期使用高剂量的雄激素已与肝硬化，包括肝细胞癌在内的肝肿瘤发展有关。 （请参阅预防措施-致癌作用）。肝硬化菌素可能是威胁生命或致命的并发症。胆汁淤积性肝炎和黄疸会以相对较低的剂量与17-α-烷基雄激素发生。如果出现胆汁淤积性肝炎伴黄疸或肝功能检查异常，应停止雄激素治疗，并确定病因。当停药时，药物性黄疸是可逆的。患有或未患有心力衰竭的水肿可能是患有心脏，肾脏或肝脏疾病的患者的严重并发症。除了停药，还可能需要利尿剂治疗。

预防措施

与雌激素相关

一般注意事项

在开始任何雌激素治疗之前，应采取完整的医学和家族史。预处理和定期体检应特别注意血压，乳房，腹部和骨盆器官，并应进行巴氏涂片检查。通常，在未进行另一次身体检查的情况下，不得开具超过一年的雌激素处方。
体液retention留-由于雌激素可能导致一定程度的体液retention留，因此可能受到此因素影响的疾病，例如哮喘，癫痫，偏头痛以及心脏或肾脏功能障碍，需要仔细观察。
某些患者可能会出现过度雌激素刺激的不良表现，例如异常或过度子宫出血，痛经等。
口服避孕药似乎与精神抑郁症的发生率增加有关。24虽然尚不清楚这是由于避孕药的雌激素还是孕激素成分引起的，但应仔细观察有抑郁史的患者。
在使用雌激素期间，先前存在的子宫平滑肌瘤可能会增大。
提交相关标本后，应建议病理学家进行雌激素治疗。
怀孕期间有黄疸病史的患者在接受含雌激素的口服避孕药治疗时发生黄疸复发的风险增加。如果在接受雌激素的任何患者中出现黄疸，则应在调查原因的同时停药。
肝功能受损的患者中雌激素的代谢可能较差，在此类患者中应谨慎服用。
由于雌激素会影响钙和磷的代谢，因此在患有与高钙血症有关的代谢性骨疾病的患者或肾功能不全的患者中应谨慎使用。
由于雌激素对骨epi闭合的影响，应明智地在骨生长不完全的年轻患者中使用它们。
含雌激素的口服避孕药可能会影响某些内分泌和肝功能检查。较大剂量的雌激素可能会导致以下类似变化：

一种。磺基溴酞的保留增加。
b。凝血酶原和因子VII，VIII，IX和X增加;抗凝血酶降低3：去甲肾上腺素诱导的血小板凝集性增加。
C。甲状腺素结合球蛋白（TBG）增加，导致循环总甲状腺激素增加，如PBI，T4（按柱）或T4（按放射免疫测定）所测量。游离T3树脂的吸收减少，反映了TBG的升高；游离T4浓度不变。
d。葡萄糖耐量减低。
e。孕二醇的排泄减少。
F。降低对甲吡酮试验的反应。
G。降低血清叶酸浓度。
H。血清甘油三酸酯和磷脂浓度升高。

给患者的信息

（请参阅“参考后的患者信息”）。

怀孕类别X

（请参阅禁忌症和带框警告）。

护理母亲

作为一般原则，只有在明确有必要的情况下，才应向哺乳期母亲服用任何药物，因为许多药物会从人乳中排出。

与甲基睾丸激素有关

一般注意事项

应当观察到妇女有男性化的迹象（声音加深，多毛症，痤疮，阴蒂肿大和月经不调）。有证据表明轻度病毒感染时应停止药物治疗，以预防不可逆的病毒感染。这种雄激素化是高剂量雄激素使用后的常见现象。
长时间服用雄激素可能会导致钠和液体滞留。这可能会带来问题，尤其是在心脏储备受损或肾脏疾病的患者中。
超敏反应可能很少发生。
服用雄激素的患者可能会降低PBI。
可能发生高钙血症。如果确实发生这种情况，应停药。

给患者的信息

医生应指导患者报告雄激素的以下任何副作用

女性：声音嘶哑，痤疮，经期变化或脸上有更多头发。

所有患者：任何恶心，呕吐，肤色变化或踝关节肿胀。

实验室测试

患有弥散性乳腺癌的女性在雄激素治疗过程中应经常测定尿液和血清钙水平（请参阅警告）。
由于与17-α烷基化雄激素的使用相关的肝毒性，应定期进行肝功能检查。
接受高剂量雄激素治疗的患者应定期检查血红蛋白和血细胞比容是否存在红细胞增多症。

药物相互作用

抗凝剂：据报道，睾丸激素的C-17取代衍生物（如甲炔甾醇）可降低接受口服抗凝剂的患者的抗凝要求。接受口服抗凝治疗的患者需要密切监视，尤其是在开始或停止雄激素治疗时。
羟苯丁酮：同时服用羟苯丁酮和雄激素可能会导致血清羟苯丁酮水平升高。
胰岛素：在糖尿病患者中，雄激素的代谢作用可能会降低血糖和胰岛素需求量。

药物/实验室测试干扰

雄激素可能会降低甲状腺素结合球蛋白的水平，从而导致T4血清水平降低以及T3和T4树脂摄入量增加。游离甲状腺激素水平保持不变，但是，没有临床证据表明甲状腺功能异常。

致癌作用

动物资料

睾丸激素已经通过皮下注射和植入小鼠和大鼠中进行了测试。植入物可在小鼠中诱发子宫颈子宫肿瘤，在某些情况下会转移。有迹象表明，向某些雌性小鼠体内注射睾丸激素会增加其对肝癌的敏感性。还已知睾丸激素会增加大鼠的肿瘤数量并降低化学诱导的肝癌的分化程度。

人数据

长期接受高剂量雄激素治疗的患者很少有肝细胞癌的报道。在所有情况下，撤药均未导致肿瘤消退。用雄激素治疗的老年患者可能会出现前列腺肥大和前列腺癌的风险增加。

怀孕

致畸作用

怀孕类别X

（请参见禁忌症）。

护理母亲

不知道雄激素是否会从人乳中排出。由于许多药物会从人乳中排出，并且由于哺乳婴儿可能会从雄激素中产生严重的不良反应，因此应考虑该药物对母亲的重要性，决定是否停止护理或停止该药物。

不良反应

与雌激素相关

（请参阅有关诱导肿瘤形成，对胎儿的不利影响，胆囊疾病发生率增加以及与口服避孕药相似的不良反应（包括血栓栓塞）的警告）。据报道，雌激素治疗还包括下列不良反应，包括口服避孕药：

1.泌尿生殖系统：突破性出血；发现月经量改变；痛经月经样综合征治疗期间和之后的闭经；尿道纤维肌瘤大小增加；阴道念珠菌病;宫颈糜烂和宫颈分泌程度的变化；膀胱炎样综合征。
2.乳房：压痛：增大；分泌。
3.胃肠道：恶心；呕吐腹部绞痛;腹胀胆汁淤积性黄疸。
4.皮肤：黄褐斑或黄褐斑，停药后可能持续存在；多形红斑;结节性红斑;出血性喷发;头皮脱发;多毛症。
5.眼睛：角膜曲度变深；不耐受隐形眼镜。
6.中枢神经系统：头痛，偏头痛，头晕；精神抑郁舞蹈病。
7.其他：体重增加或减少；降低糖耐量；卟啉症加重;浮肿;性欲的变化。

与甲基睾丸激素有关

1.内分泌和泌尿生殖系统。

女性：雄激素治疗最常见的副作用是闭经和其他月经不调，促性腺激素分泌受到抑制以及病毒化，包括声音变深和阴蒂增大。停用雄激素后，后者通常不可逆。当给孕妇服用时，雄激素会使女性胎儿的外生殖器变态。

2.皮肤和附属物：多毛症，男性秃顶和痤疮。
3.流体和电解质紊乱：保留钠，氯化物，水，钾，钙和无机磷酸盐。
4.胃肠道：恶心，胆汁淤积性黄疸，肝功能检查改变，极少的肝细胞肿瘤和肝硬化（见警告）。
5.血液学：抑制凝血因子II，V，VII和X，同时进行抗凝治疗的患者出血和红细胞增多症。
6.神经系统。性欲增加，减少，头痛，焦虑，抑郁和全身感觉异常。
7.代谢：增加血清胆固醇。
8.其他：肌肉注射或皮下植入含有睾丸激素的小丸，口腔颊炎伴口腔炎，很少发生类过敏反应的发炎和疼痛。

要报告可疑的不良反应，请致电1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch与Syntho Pharmaceuticals或FDA联系。

过量

幼儿摄入大剂量含雌激素的口服避孕药的大量报道表明，不会发生严重的不良反应。雌激素过量可能导致恶心，女性可能出现戒断出血。没有关于雄激素急性过量的报道。

用法用量

周期性给予，仅供短期使用

用于治疗与绝经有关的中度至重度血管舒缩症状，单靠雌激素不能改善。应该选择能够控制症状的最低剂量，并应尽快停药。给药应是周期性的（例如，三个星期一次和一个星期一次）。尝试每隔三到六个月停止或逐渐减少药物治疗。

常规剂量范围

根据医生的建议，每天1粒Covaryx®胶囊形片剂（1.25 mg / 2.5 mg）或1到2粒Covaryx®HS胶囊形片剂（0.625 mg / 1.25 mg）。子宫完整的接受治疗的患者应密切监测子宫内膜癌的迹象，并应采取适当的诊断措施以排除恶性肿瘤，如果持续或反复发生异常阴道出血。

供应方式

Covaryx®是酯化雌激素和甲基睾丸激素的组合。 Covaryx®以每瓶100片的形式提供。每块浅黄色，胶囊状的薄膜衣片，在正面刻有“ C010”，在背面刻有普通字，含有1.25 mg酯化雌激素USP和2.5 mg甲基睾丸激素USP（NDC 11528-010-01）。

Covaryx®HS（半强度）是酯化的雌激素和甲基睾丸激素的组合。 Covaryx®HS每瓶100片。每块浅粉红色，胶囊状，薄膜包衣的片剂，在正面刻有“ C020”，在背面刻有普通字，包含0.625 mg酯化雌激素USP和1.25 mg甲基睾丸激素USP（NDC 11528-020-01）。

存放在20º-25ºC（68º-77ºF）； excursions permitted to 15º-30ºC (59º-86ºF).
[请参阅USP控制的室温。]

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给患者的信息

INFORMATION FOR THE PATIENT1

WHAT YOU SHOULD KNOW ABOUT ESTROGENS

Estrogens are female hormones produced by the ovaries. The ovaries make several different kinds of estrogens. In addition, scientists have been able to make a variety of synthetic estrogens. As far as we know, all these estrogens have similar properties and therefore much the same usefulness, side effects, and risks. This leaflet is intended to help you understand what estrogens are used for, the risks involved in their use, and how to use them as safely as possible. This leaflet includes the most important information about estrogens, but not all the information. If you want to know more, you can ask your doctor or pharmacist to let you read the package insert prepared for the doctor.

USES OF ESTROGEN

Estrogens are prescribed by doctors for a number of purposes, including:

1. To provide estrogen during a period of adjustment when a woman's ovaries no longer produce it, in order to prevent certain uncomfortable symptoms of estrogen deficiency. (All women normally stop producing estrogens, generally between the ages of 45 and 55; this is called the menopause).
2. To prevent symptoms of estrogen deficiency when a woman's ovaries have been removed surgically before the natural menopause.
3. To prevent pregnancy. (Estrogens are given along with a progestogen, another female hormone; these combinations are called oral contraceptives or birth control pills. Patient labeling is available to women taking oral contraceptives and they will not be discussed in this leaflet.)
4. To treat certain cancers in women and men.

THERE IS NO PROPER USE OF ESTROGENS IN A PREGNANT WOMAN.

ESTROGENS IN THE MENOPAUSE

In the natural course of their lives, all women eventually experience a decrease in estrogen production. This usually occurs between ages 45 and 55 but may occur earlier or later. Sometimes the ovaries may need to be removed before narural menopause by an operation, producing a "surgical menopause."

When the amount of estrogen in the blood begins to decrease, many women may develop typical symptoms: Feelings of warmth in the face, neck, and chest of sudden intense episodes of heat and sweating throughout the body (called "hot flashes" or "hot flushes"). These symptoms are sometimes very uncomfortable. A few women eventually develop changes in the vagina (called "atrophic vaginitis") which cause discomfort, especially during and after intercourse.

Estrogens can be prescribed to treat these symptoms of the menopause. It is estimated that considerably more than half of all women undergoing the menopause have only mild symptoms or no symptoms at all and therefore do not need estrogens. Other women may need estrogens for a few months, while their bodies adjust to lower estrogen levels. Sometimes the need will be for periods longer than six months. In an attempt to avoid overstimulation of the uterus (womb), estrogens are usually given cyclically during each month of use, that is three weeks of pills followed by one week without pills.

Sometimes women experience nervous symptoms or depression during menopause. There is no evidence that estrogens are effective for such symptoms and they should not be used to treat them, although other treatment may be needed. You may have heard that taking estrogens for long periods (years) after the menopause will keep your skin soft and supple and keep you feeling young. There is no evidence that this is so, however, and such long-term treatment carries important risks.

THE DANGERS OF ESTROGENS

1.Cancer of the Uterus:

If estrogens are used in the postmenopausal period for more than a year, there is an increased risk of endometrial cancer (cancer of the uterus). Women taking estrogens have roughly 5 to 10 times as great a chance of getting this cancer as women who take no estrogens. To put this another way, while a postmenopausal woman not taking estrogens has 1 chance in 1,000 each year of getting cancer of the uterus, a woman taking estrogens has 5 to 10 chances in 1,000 each year.

For this reason it is important to take estrogens only when you really need them.

The risk of this cancer is greater the longer estrogens are used and also seems to be greater when larger doses are taken. For this reason, it is important to take the lowest dose of estrogen that will control symptoms and to take it only as long as it is needed. If estrogens are needed for longer periods of time, your doctor will want to reevaluate your need for estrogens at least every six months.

Women using estrogens should report any irregular vaginal bleeding to their doctors; such bleeding may be of no importance, but it can be an early warning of cancer of the uterus. If you have undiagnosed vaginal bleeding, you should not use estrogens until a diagnosis is made and you are certain there is no cancer of the uterus.

2.Other Possible Cancers: Estrogens can cause development of other tumors in animals, such as tumors of the breast, cervix, vagina, or liver, when given for a long time. This is a further reason to use estrogens only when clearly needed. While you are taking estrogens, it is important that you go to your doctor at least once a year for a physical examination. Also, if members of your family have had breast cancer or if you have breast nodules or abnormal mammograms (breast x-rays), your doctor may wish to carry out more frequent examinations of your breasts.

3.Gallbladder Disease: Women who use estrogens after menopause are more likely to develop gallbladder disease needing surgery as women who do not use estrogens. Birth control pills have a similar effect.

4.Abnormal Blood Clotting: Oral contraceptives increase the risk of blood clotting in various parts of the body. This can result in a stroke (if the clot is in the brain), a heart attack (clot in a blood vessel of the heart), or pulmonary embolus (a clot which forms in the legs or pelvis, then breaks off and travels to the lungs). Any of these can be fatal. At this time use of estrogens in the menopause is not known to cause such blood clotting, but this has not been fully studied and there could still prove to be such a risk. It is recommended that if you have had clotting in the legs or lungs or a heart attack or stroke while you were using estrogens or birth control pills, you should not use estrogens (unless they are being used to treat cancer of the breast or prostate). If you have had a stroke or heart attack or if you have angina pectoris, estrogens should be used with great caution and only if clearly needed (for example, if you have severe symptoms of the menopause). The larger doses of estrogen used to prevent swelling of the breasts after pregnancy have been reported to cause clotting in the legs and lungs.

5.Other Potential Risks: Using estrogens and progestins may increase your chances of getting heart attacks, strokes, breast cancer, or blood clots.

SPECIAL WARNING ABOUT PREGNANCY

You should not receive estrogen if you are pregnant. If this should occur, there is a greater than usual chance that the developing child will be born with a birth defect, although the possibility remains fairly small. A female child may have an increased risk of developing cancer of the vagina or cervix later in life (in the teens or twenties). Every possible effort should be made to avoid exposure to estrogens during pregnancy. If exposure occurs, see your doctor.

OTHER EFFECTS OF ESTROGENS

In addition to the serious known risks of estrogens described above, estrogens have the following side effects and potential risks:

1. Nausea and vomiting: The most common side effect of estrogen therapy is nausea. Vomiting is less common.
2. Effects on breasts: Estrogens may cause breast tenderness or enlargement and may cause the breasts to secrete a liquid. These effects are not dangerous.
3. Effects on the uterus: Estrogens may cause benign fibroid tumors of the uterus to get larger. Some women will have menstrual bleeding when estrogens are stopped. But if the bleeding occurs on days you are still taking estrogens you should report this to your doctor.
4. Effects on liver: Women taking oral contraceptives develop on rare occasions a benign tumor of the liver which can rupture and bleed into the abdomen. So far, these tumors have not been reported in women using estrogens in the menopause, but you should report any swelling or unusual pain or tenderness in the abdomen to your doctor immediately. Women with a past history of jaundice (yellowing of the skin and white parts of the eyes) may get jaundice again during estrogen use. If this occurs, stop taking estrogens and see your doctor.
5. Other effects: Estrogens may cause excess fluid to be retained in the body. This may make some conditions worse, such as epilepsy, migraine, heart disease, or kidney disease.

SUMMARY

Estrogens have important uses, but they have serious risks as well. You must decide, with your doctor, whether the risks are acceptable to you in view of the benefits of the treatment. Except where your doctor has prescribed estrogens for use in special cases of cancer of the breast or prostate, you should not use estrogens if you have cancer of the breast or uterus, are pregnant, have undiagnosed abnormal vaginal bleeding, or have had a stroke, heart attack or angina, or clotting in the legs or lungs in the past while you were taking estrogens.

You can use estrogens as safely as possible by understanding that your doctor will require regular physical examinations while you are taking them and will try to discontinue the drug as soon as possible and use the smallest dose possible. Be alert for signs of trouble including:

1. Abnormal bleeding from the vagina.
2. Pains in the calves or chest or sudden shortness of breath, or coughing blood (indicating possible clots in the legs, heart, or lungs).
3. Severe headache, dizziness, faintness, or changes in vision (indicating possible developing clots in the brain or eye).
4. Breast lumps (you should ask your doctor how to examine your own breasts).
5. Jaundice (yellowing of the skin).
6. Mental depression.

Based on his or her assessment of your medical needs, your doctor has prescribed this drug for you. Do not give the drug to anyone else.

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How Supplied

Covaryx® is a combination of Esterified Estrogens and Methyltestosterone. Covaryx® is supplied in bottles of 100 Tablets. Each light yellow, capsule-shaped, film coated tablet debossed "C010" on obverse and plain on the reverse contains 1.25 mg of Esterified Estrogens, USP and 2.5 mg of Methyltestosterone, USP.

Covaryx® HS (Half-Strength) is a combination of Esterified Estrogens and Methyltestosterone. Covaryx® HS is supplied in bottles of 100 Tablets. Each light pink, capsule-shaped, film coated tablet debossed "C020" on obverse and plain on the reverse contains 0.625 mg of Esterified Estrogens, USP and 1.25 mg of Methyltestosterone, USP.

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发行人：

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由制造：
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©2007 Centrix Pharmaceutical, Inc.

Iss.04/07

1.25mg/2.5mg Tablet Bottle Label

NDC 11528-010-01

Covaryx™
(esterified estrogens and
methyltestosterone tablets,
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仅接收
100片

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