丹佛静脉

丹腾静脉注射说明

Dantrium静脉注射剂是注射用丹特罗钠的无菌，无热原，冻干制剂。当用60 mL注射用无菌USP水（不含抑菌剂）复溶时， Dantrium静脉输液装在70 mL小瓶中，其中包含20 mg丹特罗钠，3000 mg甘露醇和足够的氢氧化钠，以产生约9.5的pH值。

Dantrium被归类为直接作用的骨骼肌松弛剂。化学上， Dantrium是水合的1-[[[[5-（4-硝基苯基）-2-呋喃基]亚甲基]氨基] -2,4-咪唑烷二酮钠盐。水合盐的结构式为：

水合盐含有约15％的水（3-1 / 2摩尔），分子量为399。无水盐（二氢萘）的分子量为336。

静脉内Dantrium-临床药理学

在单独的神经肌肉制备中，丹腾霉素已显示出通过影响肌纤维在肌腱连接处以外的部位的收缩反应而产生松弛作用。在骨骼肌中， Dantrium可能通过干扰Ca ++从肌浆网中的释放来解离兴奋收缩耦合。给人类志愿者静脉注射Dantrium会导致腿部握力强弱无力，以及中枢神经系统主观不适（另请注意，患者信息）。尚无有关Dantrium穿过血脑屏障的信息。

在麻醉药诱导的恶性高热综合征中，证据表明骨骼肌组织有内在的异常。在受影响的人类中，已经假定“触发剂”（例如全身麻醉剂和去极化神经肌肉阻滞剂）会在细胞内产生变化，导致肌钙水平升高。这种升高的胞质钙激活了急性细胞分解代谢过程，从而加剧了恶性高热危机。

假设在“触发的”恶性高热肌细胞中添加丹那trium能在肌浆中重建正常水平的离子钙。 Dantrium抑制从肌质网释放钙的作用重新建立了肌钙平衡，增加了结合钙的百分比。以这种方式，与恶性高热危机相关的生理，代谢和生化变化可以被逆转或减弱。恶性高热易感猪的实验结果表明，静脉或口服丹特罗尔的预防性给药以剂量相关的方式预防或减弱了恶性高热的生命体征和血气变化特征。当与恶性高热易感性猪的预防性实验一起考虑静脉内丹特罗在治疗人和猪恶性高热危机中的功效，为预防或治疗恶性高热易感人群口服或静脉内使用丹特罗提供了支持。当按指示给药预防性静脉注射丹特罗时，输注完成后3个小时或更长时间全血浓度将保持稳定状态。临床经验表明，尽管预防性地使用了丹特罗并遵守了目前公认的患者管理规范，但在麻醉和手术期间或之后仍可能出现恶性高热的早期生命体征和/或血气变化。这些体征与减毒恶性体温过高相符，并响应于其他静脉注射丹特罗林的给药（参见剂量和用法）。向健康志愿者服用预防性推荐剂量的静脉注射丹特罗与临床上明显的心肺功能改变无关。

已经建立了用于人体内丹螺菌降解和消除的特定代谢途径。在血液和尿液中发现了可测量量的丹特罗。它在体液中的主要代谢物是5-羟基丹特罗和丹特林的乙酰氨基代谢物。另一个结构未知的代谢物似乎与后者有关。 Dantrium也可能会水解并随后氧化形成硝基苯基糠酸。

在大多数实验条件下，静脉内施用丹腾霉素的平均生物学半衰期是可变的，介于4至8小时之间。根据全血和血浆的测定，与血液的血浆部分相比，与红细胞相关的丹特罗烯含量略高。大量的丹特罗与血浆蛋白结合，主要是白蛋白，这种结合很容易逆转。

在服用高达7.5 mg / kg的iv丹特罗后，尚未在恶性高热易感猪中观察到心肺抑制。这是最大程度减少对单个超最大末梢神经刺激（95％抑制）的抽搐反应所需量的两倍。高剂量已观察到对胃肠道平滑肌的短暂，不一致，抑制作用。

静脉使用Dantrium的适应症和用法

对于所有年龄段的患者， Dantrium静脉滴注以及适当的支持措施均适用于恶性高热危机的特征性骨骼肌暴发性高代谢治疗。 Dantrium静脉应当通过连续快速静脉推给药只要恶性高热反应被识别（即，心动过速，呼吸急促，中心静脉去饱和，高碳酸血症，代谢性酸中毒，骨骼肌刚性，麻醉电路二氧化碳吸收剂的利用率提高，发绀和皮肤斑点，以及在许多情况下发烧）。

术前（有时是术后）还建议使用Dantrium静脉注射，以预防或减轻被判断为易患恶性高热的个体的恶性高热的临床和实验室体征。

禁忌症

没有。

警告事项

在治疗恶性高热危机中使用Dantrium静脉注射不能替代以前已知的支持措施。这些措施必须个性化，但是通常有必要停止使用可疑的触发剂，增加氧气需求，控制代谢性酸中毒，在必要时采取降温措施，监测尿量以及监测电解质不平衡。

由于无法预测疾病状态和其他药物对与Dantrium相关的骨骼肌无力（包括可能的呼吸抑制）的影响，因此，术前接受静脉注射Dantrium的患者应监测生命体征。

如果术前静脉或口服Dantrium判断为易感恶性高热的患者，则麻醉制剂仍必须遵循标准的易恶性恶性高热方案，包括避免使用已知的触发剂。指示监测恶性高热的早期临床和代谢体征，因为有可能减轻而不是预防恶性高热。这些迹象通常要求给予额外的iv dantrolene。

预防措施

一般

由于静脉内制剂的高pH值和潜在的组织坏死，必须注意防止Dantrium溶液渗入周围组织。

当甘露醇用于预防或治疗恶性体温过高的晚期肾脏并发症时，应考虑溶解每20毫克小瓶静脉注射Dantrium所需的3 g甘露醇。

给患者的信息

根据人类志愿者的数据，在围手术期时，适当地告诉接受静脉静脉注射Dantrium的患者，应在术后预期出现肌肉无力的症状（即，握力下降和腿部肌肉无力，尤其是走下楼梯）。另外，可能会出现诸如“头晕”的症状。由于其中一些症状可能会持续长达48小时，因此患者在此期间不得驾驶汽车或从事其他危险活动。在给药当天也要注意饮食，因为据报道吞咽和difficulty咽困难。并用镇静剂时应谨慎。

丹坦胶囊观察到的肝毒性

丹诺仑（丹特罗钠）具有潜在的肝毒性，除推荐使用的条件外，请勿使用。有报道称在各种剂量的药物中都有症状性肝炎（致命和非致命）。据报道，每天服用400毫克的患者的发病率远低于每天服用800毫克或以上的患者。在治疗方案中，即使是这些较高剂量水平的零星短期疗程，也明显增加了严重肝损伤的风险。仅在不同时期接触丹坦霉素的患者中观察到仅由血液化学异常（肝酶升高）所证实的肝功能障碍。明显的肝炎在开始治疗后的不同间隔发生，但在治疗的第三个月至第十二个月最常见。女性，35岁以上的患者以及服用除丹诺姆（丹特罗钠）以外的其他药物的患者中，肝损伤的风险似乎更大。 Dantrium只能与适当的肝功能监测结合使用，包括频繁确定SGOT或SGPT。

Dantrium治疗可能会发生特发性或超敏性类型的致命性和非致命性肝病。

药物相互作用

dantrium被肝脏代谢，从理论上讲，它的代谢可能会被已知诱导肝微粒体酶的药物所增强。然而，苯巴比妥和地西epa均未影响Dantrium的代谢。地西epa，二苯乙内酰脲或苯基丁氮酮不会显着改变与血浆蛋白的结合。华法林和氯贝特可减少与血浆蛋白的结合，甲苯磺丁酰胺可增加与血浆蛋白的结合。

据报道接受丹特罗联合钙通道阻滞剂的患者发生心血管衰竭并伴有明显的高钾血症。建议在治疗恶性高热危机时不要同时使用静脉注射丹特罗钠和钙通道阻滞剂（如维拉帕米）。

施用丹特罗可能增强维库溴铵诱导的神经肌肉阻滞。

致癌，诱变和生育能力受损

与同期对照组相比，以15、30和60 mg / kg /天的剂量水平喂食Dantrium 18个月的Sprague-Dawley雌性大鼠显示出良性和恶性乳腺肿瘤的发生率增加。在最高剂量水平（与以mg / m 2为基础的最大推荐每日剂量大致相同），良性肝淋巴瘤的发生率增加。在一项为期30个月的Sprague-Dawley大鼠喂养丹特罗钠的研究中，最高剂量水平（与以mg / m 2为基础的最大推荐每日剂量相同）使乳腺肿瘤的发作时间减少。最高剂量的雌性大鼠显示出肝淋巴管瘤和肝血管肉瘤的发生率增加。

在一项为期30个月的Fischer-344大鼠研究中看到的唯一与药物相关的作用是与剂量相关的乳腺和睾丸肿瘤发病时间的减少。在HaM / ICR小鼠中进行的为期24个月的研究表明，没有致癌活性的证据。

相对于人类使用Dantrium而言，致癌性数据的重要性尚不清楚。

在存在和不存在肝激活系统的情况下，Dantrolene钠在Ames S. Typhimurium细菌诱变试验中产生了积极的结果。

对雄性和雌性大鼠施用的丹特罗钠剂量最高为45 mg / kg /天（约为以mg / m 2为基础的最大推荐日剂量的1.4倍），对生育力或一般生殖性能无不利影响。

怀孕

丹特罗已被证明在兔子中具有杀胚胎作用，并且当以人类口服剂量的七倍给药时，已显示出它会降低大鼠幼崽的存活率。没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。仅在潜在益处证明对胎儿潜在风险合理的情况下，才应在怀孕期间使用静脉注射Dantrium 。

人工与分娩

在一项不受控制的研究中，对足月分娩的孕妇患者，每天给予100 mg预防性口服丹那普预防性口服。丹特罗很容易穿过胎盘，产妇和胎儿的全血水平在分娩时大致相等。然后，新生儿水平连续2天每天下降约50％，然后急剧下降。低剂量未检测到新生儿呼吸道和神经肌肉副作用。在得出更明确的结论之前，需要更多剂量更高的数据。

护理母亲

在3天重复静脉内给药期间，已在人乳中检测到低浓度（每毫升小于2微克）的丹特罗。由于使用丹特林对婴儿进行护理可能会导致严重的不良反应，因此应考虑该药物对母亲的重要性，决定是否停止护理或停止使用该药物。

老人用

Dantrium静脉注射剂的临床研究未包括足够多的65岁及65岁以上受试者，以确定他们是否与年轻受试者反应不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。通常，老年患者的剂量选择应谨慎，以反映肝，肾或心功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

不良反应

偶有报告称即使使用静脉注射丹特罗治疗，恶性高热危机后也会死亡。尚无发病率数据（恶性高热危机的丹特罗林前死亡率约为50％）。这些死亡中的大多数可归因于迟认，延迟治疗，剂量不足，缺乏支持疗法，并发疾病和/或延迟并发症（如肾衰竭或弥散性血管内凝血病）的发展。在某些情况下，没有足够的数据来完全排除丹特罗的治疗失败。

有报告称，尽管对iv dantrolene的治疗最初令人满意，但恶性高热危机中有死亡病例，其中涉及在初始治疗后无法从dantrolene断奶的患者。

向人类志愿者施用静脉内的Dantrium与腿部握力强弱无力以及嗜睡和头昏有关。

以下不良反应按严重程度排列：

在恶性高热危机的治疗过程中，很少有肺水肿发生的报道，其中静脉注射丹特罗所需的稀释剂量和甘露醇可能是造成这种情况的原因。

静脉注射丹特罗后有血栓性静脉炎的报道。没有实际的发病率数字。据报道，继发于外渗的组织坏死。

极少有荨麻疹和红斑的报道，可能与静脉注射Dantrium有关。有1例过敏反应。

据报道，通常是由于外渗引起的注射部位反应（疼痛，红斑，肿胀）。

长期口服丹佛糖后偶尔出现的严重反应，如肝炎，癫痫发作和心包炎引起的胸腔积液，均未与短期丹佛糖静脉治疗合理相关。

据报道接受口服丹特罗的患者发生以下事件：再生障碍性贫血，白细胞减少症，淋巴细胞性淋巴瘤和心力衰竭。 （有关不良反应的完整列表，请参阅Dantrium （丹特罗钠）胶囊的包装说明书。）

已发表的文献包括一些有关抗精神病药物恶性综合症（NMS）患者使用Dantrium的报道。不建议使用Dantrium静脉剂治疗NMS，尽管使用Dantrium静脉剂治疗，患者仍可能死亡。

有关不良反应的医学建议，请与您的医学专家联系。要报告可疑的不良反应，请致电1-800-828-9393与Par Pharmaceutical，Inc.或致电1-800-FDA-1088与FDA联系，或访问www.fda.gov/medwatch。

过量

因为必须以大量液体中的低浓度静脉内施用Dantrium，所以无法在动物中评估Dantrium的急性毒性。在14天（亚急性）研究中， Dantrium的静脉内制剂在10 mg / kg /天和20 mg / kg /天的剂量下对大鼠无毒。犬14天每天服用10毫克/千克/天几乎没有毒性，而14天每天服用20毫克/千克/天却引起可疑的生物学意义的肝改变。

在用药过量的情况下可能出现的症状包括但不限于肌肉无力和意识状态的改变（例如嗜睡，昏迷），呕吐，腹泻和结晶尿。

对于急性过量，应采用一般的支持措施。

静脉输液应以相当大的量给药，以免出现结晶性结晶。应保持足够的呼吸道，并应配备人工复苏设备。应进行心电图监护，并仔细观察患者。达旦过量服用透析的价值尚不清楚。

Dantrium静脉给药和给药

一旦发现恶性高热反应，应停止使用所有麻醉剂。建议使用100％的氧气。 Dantrium静脉应通过连续快速静脉推注给药，最低剂量为1 mg / kg，持续直至症状消退或达到最大累积剂量10 mg / kg。

如果生理和代谢异常再次出现，则可以重复该方案。重要的是要注意，应持续进行Dantrium静脉内给药，直至症状减轻。逆转危机的有效剂量直接取决于个人对恶性高热的敏感性程度，接触触发剂的量和时间，以及危机发作和开始治疗之间经过的时间。

小儿剂量

迄今为止的经验表明，小儿患者静脉使用Dantrium的剂量与成人相同。

术前

作为整体患者管理的一部分，可以在判断为恶性高热的患者术前向患者施用静脉内和/或丹特罗胶囊，以预防或减轻恶性高热的临床和实验室体征的发展。

推荐的Dantrium静脉预防剂量为2.5 mg / kg，从预期麻醉前大约1-1 / 4小时开始，并在大约1小时内输注。该剂量应预防或减轻恶性高热的临床和实验室体征的发展，但要遵循常规预防措施，例如避免使用既定的恶性高热触发剂。

由于出现了恶性高热的早期临床和/或血液气体征兆或由于长期的手术，在麻醉和手术期间可能会提示需要另外的Dantrium静脉注射（另请参阅《临床药理学》 ，《警告》和《注意事项》 ）。额外剂量必须个体化。

在手术前1或2天以三或四次分剂量服用4至8 mg / kg /天的口服丹诺仑，最后一次剂量应在计划的手术前约3-4小时使用最少的水给予。通常可以在建议的剂量范围内进行调整，以免出现失能（虚弱，嗜睡等）或胃肠道过度刺激（恶心和/或呕吐）。另请参阅Dantrium胶囊的包装说明书。

危机后的跟进

恶性高热危机发生后，应以4到4毫克/千克/天的量分4到8毫克丹佛斯胶囊服用1至3天，以防止恶性高热表现再次发生。

当不可行口服Dantrium时，可在术后使用静脉Dantrium预防或减轻恶性高热体征的复发。根据临床情况，在术后期静脉注射Dantrium的剂量必须个体化，从1 mg / kg或更高开始。

制备

应通过添加60 mL注射用USP无菌水（不含抑菌剂）来重构丹腾静脉注射液的每个小瓶，并摇动小瓶直至溶液澄清。 5％葡萄糖注射液USP，0.9％氯化钠注射液USP和其他酸性溶液与Dantrium静脉注射剂不相容，因此不应使用。样品瓶中的内容物必须避免直射光，并在重建后6小时内使用。在15°至30°C（59°至86°F）的温度下存储重新配制的溶液。

重构的Dantrium静脉注射液不应转移到大的玻璃瓶中进行预防性输注，因为使用某些玻璃瓶作为储液器时会观察到沉淀物的形成。

对于预防性输注，应按上述方法重新配制所需数量的单独的Dantrium静脉小瓶。然后将各个小瓶的内容物转移到更大容量的无菌静脉内塑料袋中。 Par Pharmaceutical存档的稳定性数据表明，可商购的无菌塑料袋是可接受的药物输送装置。但是，建议在分配和给药前，仔细检查准备好的输注液是否混浊和/或沉淀。不应使用此类解决方案。虽然可以稳定放置6个小时，但建议在预期的给药时间之前立即准备输注液。

给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物和变色。

Dantrium静脉如何提供

Dantrium静脉注射液（ NDC 42023-123-06）可在装有20 mg丹特罗钠，3000 mg甘露糖醇和足够的氢氧化钠的无菌冻干混合物的小瓶中使用，当用60 mL注射用无菌水重新配制时，pH约为9.5 （不含抑菌剂）。

在20°至25°C（68°至77°F）的温度下存储未配制的产品。 （请参阅USP控制的室温）。避免长时间暴露在光线下。

仅接收。

发行人：

帕尔制药

板栗岭，纽约州10977

R07 / 16

OS123J-01-90-02

3003040C

主要显示面板-20毫克瓶装纸箱

6瓶不可回收
NDC 42023-123-06

20毫克

Dantrium®静脉
（注射用丹特罗钠）

用于治疗恶性高热
仅供静脉使用

仅接收

帕尔制药公司