DentiPatch

描述

DentiPatch®系统包含局部麻醉剂，可局部应用于口腔。有关特定用途，请参见指示。

利多卡因在化学上被称为乙酰胺2-（二乙氨基）-N-（2,6-二甲基苯基）-，并具有以下结构式：

利多卡因的分子式为C 14 H 22 N 2 O的分子量为234.34。

每个2 cm 2的贴剂含有46.1 mg的利多卡因碱作为有效成分。非活性成分包括：卡拉胶，甘油，二丙二醇，卵磷脂，丙二醇，阿斯巴甜，留兰香风味剂，聚酯薄膜层压材料和聚酯人造丝织物。

每个单元密封在纸质聚乙烯薄膜袋中。

临床药理学

作用机理：

DentiPatch®系统应用于颊粘膜，可通过释放利多卡因来提供局部麻醉。利多卡因通过抑制脉冲的引发和传导所需的离子通量来稳定神经元膜，从而实现局部麻醉作用。

发作的时间和持续时间：

DentiPatch®系统作用于完整的粘膜以产生局部麻醉。

DentiPatch®（利多卡因经口递送系统）

麻醉通常在施用后2.5分钟内发生，并持续15分钟，并在移除后持续约30分钟。

血液动力学：

过多的血液水平可能导致心输出量，总外周阻力和平均动脉压的变化。这些变化可归因于局部麻醉剂对心血管系统各个组成部分的直接抑制作用。

药代动力学和代谢：

吸收性

当利多卡因用于局部麻醉时，全身可用性不是目的，但在将贴剂应用到颊粘膜后，吸收有限。吸收率和吸收剂量的百分比取决于几个变量，包括浓度和给药的总剂量，接触时间和施加部位组织的血管。

尽管每个2 cm 2系统中所含的利多卡因碱的总含量为46.1 mg，但由于药物输送被限制在固定的表面积内，因此在15分钟的应用过程中吸收的药物总量受到限制。施用后相应的利多卡因血液水平低于0.1μg/ ml。假设利多卡因的毒性范围约为5μg/ ml，因此从该贴剂获得的最大血浆浓度约为该值的1/100。

该图显示了向一组正常男性志愿者施用46.1 mg贴剂15分钟后的平均利多卡因血浆浓度。

在这项研究中，比较了使用该贴剂和5％软化剂后的利多卡因血液水平。 46.1 mg贴剂后的最大血浆浓度约为药膏所达到浓度的1/7。

另一项研究比较了使用该贴剂，50 mg 5％局部软膏的薄膜和交叉设计的静脉内对照后的利多卡因血浆水平。 46.1 mg贴剂后的最大血浆浓度约为静脉注射剂量的1/5。下表总结了这项研究的相关平均药代动力学参数。此外，该表还表明了两项独立研究获得的AUC的范围。

利多卡因的表观剂量平均为46.1 mg剂量的1.55（±0.77）mg。相比之下，5％的局部软膏剂的表观剂量为3.77（±2.71）mg，静脉注射药物的表观剂量为4.79（±0.79）mg。在这项研究中，贴剂后消除利多卡因的半衰期约为2小时，而静脉注射药物后的平均半衰期为112（±20）分钟。

代谢与排泄

利多卡因被肝脏迅速代谢，而代谢产物和未改变的药物则经肾脏排泄。

生物转化包括氧化性N-脱烷基化，环羟基化，酰胺键的断裂和结合（据报道，利多卡因的肝细胞比例在男性中为62％至81％）。利多卡因在肝微粒体中被细胞色素P-450系统顺序氧化N-脱烷基，产生两种主要的代谢物，单乙基甘氨己糖苷（MEGX）和甘氨酸二甲苯醚（GX），两者均具有药理活性。

利多卡因剂量的98％以上可以作为代谢产物和母体化合物从尿液中回收。在24小时内，大约2％的给药剂量作为完整药物排泄到尿液中。尿液中发现的主要代谢物是4-羟基2，6-二甲苯胺，在口服3.0毫克/千克后，占人体剂量的73％，发现少量MEGX和GX：4.0％和2.5％ ， 分别。尿液中回收的其他代谢产物的量少于给药剂量的1.0％，包括3-羟基利多卡因，3-羟基MEGX和2.6-二甲基吡啶。代谢物2,6-二甲苯啶具有未知的药理活性，但已被证明对大鼠具有致癌作用。 （请参阅“预防措施的癌变”小节）。

利多卡因可能通过被动扩散穿过血脑屏障和胎盘屏障。酸中毒以及使用中枢神经系统兴奋剂和抑制剂等因素会影响产生明显全身作用所需的利多卡因中枢神经系统水平。随着静脉血浆水平升高至每毫升6.0μg游离碱以上，客观的不良表现变得越来越明显。

利多卡因蛋白结合的程度是可变的，并且取决于样品收集方法，利多卡因浓度，样品的pH值和所使用的结合技术。据报道，在受控条件下并使用平衡透析技术，利多卡因在血清和血浆中的未结合百分比范围为21％至39％（平均28-30％）。血浆中利多卡因的主要结合位点是α，-1酸性糖蛋白。

特殊人群

老年医学

在这个年龄段没有进行特殊的研究。

小儿科

儿科年龄组未进行特殊研究。

性别

男性和女性在吸收等方面没有发现显着差异。在一组接受46.1 mg贴剂的30名志愿者（16名女性，14名男性）中，施用后45（±12.5）分钟观察到的最大血浆浓度为27.2（±15.2）ng / mL。女性的最大平均浓度为31.5（±17.4）ng / mL，男性的平均最大浓度为22.2（±10.6）ng / mL。

种族

没有进行比较不同种族的药代动力学的具体研究。

肾功能不全

肾功能不全不会影响利多卡因动力学，但可能会增加代谢产物的积累。

肝功能不全

由于利多卡因的快速代谢，任何影响肝功能的疾病都可能改变利多卡因的动力学。肝功能不全患者的半衰期可能会延长两倍或更多。

药物相互作用

利多卡因被细胞色素P450 3A4-7和2D6代谢。 H2拮抗剂，抗生素或某些抗癫痫药对这些酶的抑制剂可能会升高全身性利多卡因水平，从而延长疗效。

临床研究

在275名志愿者中进行了DentiPatch®系统的研究，他们在四项临床研究中均进行了针头插入。在上颌粘膜上应用46.1 mg贴剂15分钟，比在5、10和15分钟时使用相应的安慰剂的颊麻醉明显多了。

在将贴剂施用到上颌和下颌颊粘膜的放置部位后，也观察到了类似的发现。在一项由100名受试者组成的大型，多中心试验中，在将这些贴片应用到每个放置部位15分钟后，评估了与安慰剂相比，对46.1 mg贴片的反应性差异。在施用期间分别在2.5、5、10和15分钟进行评估，并在45分钟时再次进行评估。

对于下颌放置部位，在施用后2.5、5、10、15和45分钟观察到疼痛评分与基线相比有统计学上的显着降低。对于每个时间点，利多卡因46.1 mg组的疼痛评分下降在统计学上均明显大于安慰剂。对于上颌放置部位，对于46.1 mg组，在5​​、10、15和45分钟观察到疼痛评分的统计学显着降低，但在2.5分钟时与安慰剂没有统计学差异。

下图中每个时间点显示了46.1 mg组和安慰剂在这两个部位的基线视觉模拟评分（VAS）的平均变化。

VAS分数的平均变化

在这些时间点应用有效剂量后，观察到的利多卡因平均血浆浓度在下颌和上颌放置部位之间几乎没有差异。

适应症和用途

DentiPatch®系统适用于在浅表牙科手术之前对口腔可及的粘膜进行轻度局部麻醉。它还可以减轻与将局部麻醉剂注入牙龈相关的疼痛。

禁忌症

利多卡因禁用于对酰胺类局部麻醉剂或DentiPatch®系统其他成分有过敏史的患者。

警告

为了管理可能的不良反应，当局部麻醉剂（如利多卡因）被用于多种膜时，必须立即提供复苏设备，氧气和其他复苏药。

如果在应用区域中存在脓毒症或粘膜损伤严重的粘膜，应谨慎使用DentiPatch®系统，因为在这种情况下可能会迅速吸收全身。

预防措施

一般

利多卡因的安全性和有效性取决于正确的剂量，正确的技术，适当的预防措施以及紧急情况的准备。复苏设备，氧气和其他复苏药物应可立即使用。 （请参阅警告和不良反应。）应使用导致有效麻醉的最低剂量，以避免高血浆水平和严重的不良反应。重复剂量的利多卡因可能会导致药物或代谢产物缓慢积累，因此每次重复剂量都会导致血药浓度显着增加。耐受性随患者状况而异。身体虚弱的老年患者，急性病患者和儿童应根据其年龄和身体状况减少剂量。严重休克或心脏传导阻滞的患者也应谨慎使用利多卡因。

对于已知药物敏感性的患者，应谨慎使用DentiPatch®系统。对对氨基苯甲酸衍生物（普鲁卡因，丁卡因，苯佐卡因等）过敏的患者尚未表现出对利多卡因的交叉敏感性。

麻醉期间使用的许多药物被认为是家族性恶性高热的潜在触发剂。由于尚不知道酰胺类局部麻醉药是否会触发该反应，并且由于无法预先预测是否需要补充全身麻醉，因此建议应使用标准的治疗方案。早期无法解释的心动过速，呼吸急促，血压不稳定和代谢性酸中毒的迹象可能在温度升高之前发生。成功的结局取决于早期诊断，可疑触发剂的迅速停用以及治疗的机构，包括氧气治疗，明确的支持措施和丹特林（使用前请咨询丹特罗钠静脉包装说明书）。

给患者的信息

该DentiPatch®系统的使用往往与局部轻度发红和经常与发展在一天左右较严重的局部反应有关。虽然预期这些反应会自发解决，但应鼓励有关患者向医生报告。

致癌，诱变，生育能力受损

致癌作用：尚未在动物中进行长期研究以评估利多卡因的致癌潜力。

在雄性和雌性大鼠中进行的为期2年的口服利多卡因代谢物2,6-二甲基吡啶的口服毒性研究表明，每天900 mg / m 2 （150 mg / kg）的剂量会导致肝癌和腺瘤。鼻腔。在每日剂量为300 mg / m 2 （50 mg / kg）的情况下，大鼠每种性别的鼻癌和/或腺瘤发生率的增加在统计学上均不高于对照组。在90 mg / m 2 （15 mg / kg）和对照组的低剂量组中，未观察到鼻腔肿瘤。在雄性和雌性大鼠的鼻腔中均以900 mg / m 2 （150 mg / kg）的高剂量观察到横纹肌肉瘤，这是一种罕见的肿瘤。此外，该化合物在雄性和雌性大鼠中引起皮下纤维瘤和/或纤维肉瘤，在雌性大鼠中引起肝肿瘤结节，趋势试验显着阳性；使用Fisher精确测试进行的成对比较显示，只有在900 mg / m 2 （150 mg / kg）的高剂量下才有意义。

诱变：已在Ames沙门氏菌/哺乳动物微粒体试验中以及通过体外分析人淋巴细胞中的结构染色体畸变以及在体内进行小鼠微核试验中测试了利多卡因HCl的诱变潜力。在这三个测试中没有任何诱变作用的迹象。

利多卡因的一种代谢产物2,6-二甲基吡啶的致突变性已在不同测试中得到了研究，结果不一。仅在代谢激活条件下，该化合物才在Ames试验中被发现具有弱致突变性。另外，观察到在有或没有激活的情况下，在胸苷激酶基因座处的2，6-二甲苯啶是诱变的，并且在药物从溶液中沉淀出来的浓度（1.2 mg / mL）下引起染色体畸变和姐妹染色单体交换。在体内测定中未发现遗传毒性的证据，该测定测量大鼠肝细胞中的计划外DNA合成，多色红细胞中的染色体损伤或优先杀死小鼠肝，肺，肾，睾丸和血液提取物中的DNA修复缺陷型细菌。但是，对大鼠肝脏和筛状鼻甲中DNA的共价结合研究表明，在体内某些条件下2，6-二甲基吡啶可能具有遗传毒性。

在怀孕中使用

致畸作用。怀孕类别B。已经在大鼠中进行了高达人类剂量6.6倍的剂量的生殖研究，但没有发现利多卡因对胎儿造成伤害的证据。但是，尚无对孕妇的适当且对照良好的研究。动物繁殖研究并不总是能预测人类的反应。在对有生育能力的妇女服用利多卡因之前，应普遍考虑这一事实，特别是在怀孕初期，当器官发生最大时。

哺乳母亲

尚不清楚该药物是否从人乳中排泄。由于许多药物是从人乳中排出的，因此当对哺乳妇女服用利多卡因时应格外小心。

儿科用

尚未确定12岁以下儿童的安全性和有效性。

苯酮尿酸

每个系统包含0.62 mg苯丙氨酸。

不良反应

局部反应：在使用该剂型进行的对照临床试验中，评估了去除后贴剂施用区域的口腔刺激性。在大多数情况下，未观察到刺激。据报道，在贴剂和安慰剂的应用中，泛红程度最低至中度不到15％。

一般不良事件：在对照临床试验中，报告不良事件的受试者百分比在由46.1 mg和安慰剂贴片组成的两个治疗组中相似。总体而言，无论是否因果关系，最常见的不良经历是味觉变态，口腔炎（包括红斑和其他类型的粘膜反应），头痛和牙龈炎。

但是，在两个治疗组中，与药物相关的事件（确定的，可能的/非常可能的）的发生率均较低。

服用利多卡因后报道的其他不良经历与使用其他酰胺类局部麻醉剂观察到的相似。这些不良经历通常与剂量有关，可能是由于过量剂量或快速吸收引起的血浆水平升高，或者是患者的超敏反应，特发性或耐受性降低所致。严重的不良经历通常是系统性的。以下是最常见的报告类型。

中枢神经系统： CNS表现为兴奋性和/或抑郁性，其特征可能是头晕，神经质，忧虑，欣快，神志不清，头晕，嗜睡，耳鸣，视力模糊或复视，呕吐，热感，冷或麻木，抽搐，震颤，抽搐，神志不清，呼吸抑制和逮捕。兴奋性表现可能非常短暂，也可能根本没有发生，在这种情况下，毒性的第一个表现可能是嗜睡合并为昏迷和呼吸停止。

服用利多卡因后出现嗜睡现象通常是药物血液水平过高的早期征兆，并可能由于快速吸收而发生：

心血管系统：心血管表现通常是抑郁性的，其特征是心动过缓，低血压和心血管衰竭，这可能导致心脏骤停。

过敏：过敏反应的特征是皮肤病变，荨麻疹，水肿或类过敏反应。对局部麻醉剂或制剂中其他成分的敏感性可能导致过敏反应。对利多卡因敏感的过敏反应极为罕见，如果发生，应采用常规方法进行处理。通过皮肤测试来检测敏感性具有可疑的价值。

过量

局麻药引起的急性紧急情况通常与局麻药治疗期间遇到的血浆水平高有关。 （请参阅不良反应，警告和注意事项。）

局麻药紧急情况的处理：首要考虑因素是预防，最好在每次局麻药施用后，对心血管和呼吸系统生命体征以及患者的意识状态进行认真，持续的监测，以达到最佳效果。出现变化的最初迹象时，应使用氧气。

抽搐治疗的第一步包括立即注意维持呼吸道通畅，用氧气辅助或控制通气以及能够通过面罩立即给予呼吸道正压的输送系统。采取这些通气措施后，应立即评估循环的充分性，请记住，用于静脉抽搐的治疗抽搐的药物有时会抑制循环。尽管有足够的呼吸支持，惊厥仍应持续，并且如果循环状态允许，则可以静脉内施用少量的超短效巴比妥酸盐（如硫喷妥钠或噻虫胺）或苯二氮卓（如地西epa）。在使用局麻药之前，临床医生应熟悉这些抗惊厥药物。循环性抑郁症的支持治疗可能需要根据临床情况（例如，麻黄碱）给予静脉输液，并在适当时给予升压药。

如果不立即治疗，惊厥和心血管抑制均可导致缺氧，酸中毒，心动过缓，心律不齐和心脏骤停。如果发生心脏骤停，应采取标准的心肺复苏措施。

在利多卡因治疗急性过量时，透析的价值微不足道。

剂量和给药

当DentiPatch®系统与含利多卡因等产品伴随使用，总剂量贡献的所有制剂必须牢记。

用棉卷隔离手术区域，并适当地使用吸力。用空气或纱布擦干组织。从包装和剥离的透明保护内胆取出DentiPatch®系统。立即用力施加DentiPatch®系统。让贴片保持原位，直到产生所需的麻醉效果为止，但不要超过15分钟。儿童经验不足，目前不建议推荐儿童剂量。

供应方式

DentiPatch®系统（46.1 mg /单位）-每个2.0 cm 2系统包含46.1 mg利多卡因USP。

50个系统的分配器纸箱NDC 57616-041-12

请勿在25°C以上的温度下存放。
放在儿童接触不到的地方。

1999年5月
包装说明书
Noven Parmaceuticals，Inc.
100956-1

由制造：
Noven Pharmaceuticals，Inc.
佛罗里达州迈阿密33186

注意：本文档包含有关利多卡因的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于DentiPatch品牌。

对于消费者

适用于利多卡因：注射剂，注射液

其他剂型：

• 皮内粉

需要立即就医的副作用

利多卡因（DentiPatch中包含的活性成分）及其所需的作用可能会引起某些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。

服用利多卡因时，如果有下列任何副作用，请立即与您的医生或护士联系：

发病率未知

• 嘴唇，指甲或手掌变蓝或视力模糊
• 胸痛或不适
• 寒冷，湿润，皮肤苍白
• 混乱
• 耳朵持续发出铃声或嗡嗡声或其他无法解释的声音
• 咳嗽
• 黑尿
• 呼吸困难
• 吞咽困难
• 头晕或头晕
• 从躺着或坐着的姿势突然起床时头晕，晕眩或头晕
• 睡意
• 快速的心跳
• 发热
• 头痛
• 听力损失
• 荨麻疹，瘙痒，皮疹
• 心律不齐
• 不规则，快速或缓慢或呼吸浅
• 意识丧失
• 眼睑或眼睛，面部，嘴唇或舌头周围浮肿或肿胀
• 心律快或慢
• 癫痫发作
• 心律缓慢或不规则
• 咽喉痛
• 出汗
• 胸闷
• 震颤
• 抽搐
• 异常出血或瘀伤
• 异常疲倦或虚弱

不需要立即就医的副作用

利多卡因的某些副作用可能会发生，通常不需要医疗。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。

请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：

发病率未知

• 感冒或发麻
• 错误或异常的幸福感
• 热感
• 失去膀胱和肠管
• 生殖器感觉和性功能的丧失
• 紧张
• 呕吐

对于医疗保健专业人员

适用于利多卡因：复方散剂，注射剂，静脉注射液

一般

服用该药物后的不良反应与使用其他酰胺类局部麻醉剂观察到的不良反应本质上相似。最严重的不良反应往往是系统性的。通常，这些不良反应与剂量有关，可能是由于过量剂量，快速吸收或不经意的血管内注射引起的血浆水平过高引起的，或者可能是由于患者的超敏反应，特发性或耐受性降低引起的。 ^[参考]

心血管的

未报告频率：心动过缓，低血压，心血管衰竭，心脏骤停，循环衰竭，高血压，心律不齐，母体低血压，休克，心动过速，室颤，心脏传导阻滞，心肌抑制，外周血管舒张^[参考]

神经系统

未报告频率：头昏，头痛，头晕，嗜睡，感冒/麻木，震颤，惊厥，神志不清，位置性头痛，周围神经症状，脊髓缺陷，感觉异常，口齿不清，蛛网膜炎，周围神经损伤，昏迷，下肢麻痹肢体，马尾综合症，霍纳氏综合症，偏瘫，环周感觉异常，眼球震颤^[参考]

胃肠道

未报告频率：呕吐，恶心，排便困难，吞咽困难，舌头麻木^[参考]

精神科

未报告的频率：紧张，忧虑，欣快，神志不清，躁动，神志不清，精神病，躁动不安，兴奋^[参考]

血液学

未报告频率：高铁血红蛋白血症^[参考]

皮肤科

未报告频率：荨麻疹，皮肤病变，皮炎，皮疹，血管性水肿，面部水肿^[参考]

泌尿生殖

未报告频率：膀胱控制丧失，性功能丧失，会阴感觉丧失，尿retention留^[参考]

免疫学的

未报告频率：过敏反应，过敏反应/类过敏反应^[参考]

本地

未报告频率：持续麻醉^[参考]

新陈代谢

未报告频率：低血糖^[参考]

肌肉骨骼

未报告频率：抽搐，腰酸，腿痛，臀部痛^[参考]

眼科

未报告频率：视力模糊/复视，复视，短暂性黑蒙，双侧黑毛^[参考]

其他

未报告频率：耳鸣，发烫，浮肿，发抖，脊椎全块，听觉过敏，无力，括约肌控制力丧失^[参考]

呼吸道

未报告频率：呼吸抑制，呼吸骤停，呼吸困难，支气管痉挛，换气不足，呼吸暂停，呼吸不足，呼吸衰竭，打哈欠^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。