利他莫尔的适应症和用法

Rythmol用于：

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延长无结构性心脏病患者的阵发性心房颤动/颤动（PAF）的复发时间，并伴有残疾症状。

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延长无结构性心脏病患者的阵发性室上性心动过速（PSVT）与残疾症状相关的复发时间。

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治疗已记录的室性心律不齐，例如持续的室性心动过速，在医生的判断中，这会危及生命。在医院开始治疗。

使用注意事项：

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尚未评估Rythmol在永久性房颤（AF）患者或仅在房扑或PSVT患者中的使用情况。 AF期间请勿使用Rythmol来控制心室率。

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用普罗帕酮治疗的一些房扑患者已形成1：1传导，从而增加了心室率。建议同时使用增加功能性房室结不应期的药物进行治疗。

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尚未评估Rythmol在慢性房颤患者中的使用。

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由于Rythmol的心律失常作用，即使患者有症状，也不建议将其与较小的室性心律失常一起使用，并且该药物的任何使用都应保留给那些医师认为其潜在益处大于治疗风险的患者。风险。

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普罗帕酮对死亡率的影响尚未确定[见框内警告] 。

Rythmol剂量和给药

Rythmol的剂量必须根据反应和耐受性单独滴定。每8小时服用Rythmol 150 mg（每天450 mg）开始治疗。剂量至少每隔3至4天增加一次，即可每8小时增加225 mg（每天675 mg）。如果需要进一步的治疗效果，Rythmol的剂量可以增加到每8小时300 mg（每天900 mg）。尚未确定每天超过900 mg剂量的有用性和安全性。

对于肝功能不全的患者或QRS复合物或二度或三度房室传导阻滞明显增宽的患者，请考虑减少剂量。

与其他抗心律不齐药物一样，在老年人或先前有明显心肌损伤的室性心律不齐患者中，Rythmol的剂量应在治疗的初始阶段逐渐增加。

CYP3A4抑制和CYP2D6缺乏或CYP2D6抑制的同时使用普罗帕酮的组合可能显着增加普罗帕酮的浓度，从而增加心律失常和其他不良事件的风险。因此，应避免将Rythmol与CYP2D6抑制剂和CYP3A4抑制剂同时使用[见警告和注意事项（5.4），药物相互作用（7.1）] 。

剂型和优势

刻痕的150毫克和225毫克圆形薄膜衣片。

禁忌症

在以下情况下禁用Rythmol：

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心脏衰竭

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心源性休克

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在没有人工起搏器的情况下产生和传导的窦房，房室和心室内的冲动（例如，窦房结综合征，房室传导阻滞）

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已知的布鲁加达综合症

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心动过缓

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低血压明显

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支气管痉挛性疾病或严重阻塞性肺疾病

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明显的电解质失衡

警告和注意事项

心律失常作用

普罗帕酮引起新的或恶化的心律不齐。这种心律失常的影响包括猝死和危及生命的室性心律失常，例如室性纤颤，室性心动过速，心搏停止和尖端扭转型。它还可能加重室性早搏或室上性心律失常，并可能延长QT间隔。因此，至关重要的是，在治疗前和治疗过程中必须对每位接受Rythmol的患者进行心电图检查，以确定对Rythmol的反应是否支持继续治疗。由于普罗帕酮可延长心电图的QRS间隔，因此难以解释QT间隔的变化[参见临床药理学（12.2）]。

在一项针对患有症状性室上性心动过速（SVT）的受试者的美国非对照，开放标签，多中心试验中，这些受试者中有1.9％（9/474）在试验期间经历了室性心动过速（VT）或室颤。但是，在9名受试者中的4名中，心室性心动过速是由心房引起的。 9名发生室性心律不齐的受试者中有6名在治疗开始后14天内达到了标准。所有受试者中约2.3％（11/474）在试验期间SVT复发，这可能是受试者心律不齐行为的改变或可能代表了心律失常事件。普罗帕酮治疗房颤/扑动的患者病例报告包括过早的心室收缩（PVC），VT，VF，足尖扭转性，心搏停止和死亡。

在Rythmol的临床试验中（包括接受治疗的室性心律不齐，房颤/扑动和PSVT的受试者）总体而言，所有受试者的4.7％出现了新的或恶化的室性心律失常，可能代表了心律失常事件（0.7％的PVC增加； 4.0 ％VT或VF的恶化或新出现）。在VT恶化的受试者中（4％），有92％的患者有VT和/或VT / VF病史，71％的患者患有冠状动脉疾病，68％的患者有心肌梗塞。严重程度或良性心律失常较轻的受试者（包括PVC频率增加的受试者）的心律失常发生率为1.6％。尽管大多数心律失常事件发生在治疗的第一周，但也发现了晚期事件，CAST试验[见盒装警告：死亡率]提示在整个治疗过程中存在心律失常的风险增加。

在缓释普罗帕酮（Rythmol SR®）的审判，有太少的死亡，以评估长期风险的患者。 Rythmol SR死亡5例，合并组3例（0.8％），安慰剂组2例（1.6％）。在Rythmol SR和速释Rythmol的8个试验的总体数据库中，普罗帕酮的死亡率为每年2.5％，安慰剂为每年4.0％。普罗帕酮与其他抗心律不齐药物的同时使用尚未得到很好的研究。

揭露Brugada综合征

暴露于Rythmol后可能未发现Brugada综合征。启动Rythmol后进行心电图检查，如果变化提示Brugada综合征，则停药[参见禁忌症（4）] 。

与延长QT间隔和抗心律不齐药物的药物一起使用

Rythmol与延长QT间隔的其他药物联合使用尚未得到广泛研究。这些药物可能包括许多抗心律失常药，一些吩噻嗪，三环类抗抑郁药和口服大环内酯类药物。在服用Rythmol之前，应至少停用IA和III类抗心律不齐药物至少5个半衰期。避免将普罗帕酮与IA和III类抗心律不齐药（包括奎尼丁和胺碘酮）一起使用。与IB类或IC类抗心律不齐同时使用的经验很少。

药物相互作用：与细胞色素P450同工酶2D6和3A4抑制剂同时使用

普罗帕酮是通过CYP2D6，CYP3A4和CYP1A2同工酶代谢的。在美国人口中，约有6％的白种人自然缺乏CYP2D6活性，其他人口群体的缺陷程度略低。可以预期抑制这些CYP途径的药物（例如CYP2D6的地昔帕明，帕罗西汀，利托那韦，舍曲林; CYP3A4的酮康唑，红霉素，沙奎那韦和葡萄柚汁; CYP1A2的胺碘酮和烟草烟雾）可引起血浆中普罗帕酮水平升高。

普罗帕酮的暴露量增加可能导致心律不齐和夸张的β-肾上腺素阻断活性。由于其代谢，普罗帕酮使用者中CYP3A4抑制与CYP2D6缺乏或CYP2D6抑制的组合可能具有危险性。因此，应避免将Rythmol与CYP2D6抑制剂和CYP3A4抑制剂同时使用。

用于有心衰史的患者

普罗帕酮对心肌具有负性的正性肌力作用，并具有β受体阻滞作用，并可能引起明显的心力衰竭。

在Rythmol的临床试验经验中，据报道有3.7％的室性心律失常患者出现新的或恶化的充血性心力衰竭（CHF）。在这0.9％中，有可能或肯定与盐酸普罗帕酮有关。在患有CHF的受试者中，可能与普罗帕酮有关，其中80％曾患有心力衰竭，85％患有冠心病。在以前没有CHF史的室性心律失常患者中，归因于盐酸普罗帕酮的CHF很少（少于0.2％）发生。在使用PAF或PSVT研究的受试者中，有1.9％发生CHF。

在一项对有症状的房颤患者进行Rythmol SR的美国试验中，据报道有4（1.0％）名接受Rythmol SR（所有剂量）的受试者出现心力衰竭，而接受安慰剂的受试者为1名（0.8％）。

传导干扰

普罗帕酮减慢房室传导，也可能引起与剂量有关的一级房室传导阻滞。平均PR间隔延长和QRS持续时间延长也与剂量有关。在没有起搏器的情况下，请勿对房室和脑室内传导缺陷的患者给予普罗帕酮[请参阅禁忌症（4），临床药理学（12.2）]。

在2127名患有室性心律不齐的受试者中观察到的一级，二级和三级房室传导阻滞的发生率分别为2.5％，0.6％和0.2％。发展二级或三级房室传导阻滞需要减少剂量或停用普罗帕酮盐酸盐。据报道接受普罗帕酮的受试者发生束支传导阻滞（1.2％）和脑室内传导延迟（1.1％）。也有心动过缓的报道（1.5％）。患有恶性窦房结综合征的患者的经验有限，这些患者不应接受普罗帕酮治疗。

在一项美国研究中，对523位有Rythmol SR治疗的有症状性房颤病史的受试者进行的研究表明，窦性心动过缓（每分钟心跳率低于50次）与Rythmol SR和安慰剂的发生频率相同。

对起搏器阈值的影响

普罗帕酮可能会改变起搏器和除颤器的起搏阈值和感应阈值。在治疗期间和之后，请相应地监视和重新编程这些设备。

粒细胞缺乏症

据报道，接受普罗帕酮的患者存在粒细胞缺乏症。通常，粒细胞缺乏症在普罗帕酮治疗的前两个月内发生，并且在停止治疗后，白细胞计数通常在14天后恢复正常。无法解释的发烧或白细胞减少，特别是在治疗的最初3个月期间，应考虑可能的粒细胞缺乏症或粒细胞减少症。指导患者及时报告任何感染迹象，例如发烧，喉咙痛或发冷。

在肝功能不全患者中使用

普罗帕酮被肝脏高度代谢。严重的肝功能不全将普罗帕酮的生物利用度提高到约70％，而肝功能正常的患者则将其生物利用度提高到3％至40％。在中度至重度肝病的8位受试者中，平均半衰期约为9小时。在这些患者中普罗帕酮的生物利用度增加可能会导致过度积累。仔细监测肝功能受损的患者是否有过度的药理作用[见剂量过量（10）] 。

用于肾功能不全的患者

给予Rythmol后，尿液中约有50％的普罗帕酮代谢物排出体外。

对于肾功能受损的患者，应监测药物过量的迹象[见药物过量（10）]。

重症肌无力患者的使用

据报道在普罗帕酮治疗期间重症肌无力加重。

高架ANA滴度

据报道，接受普罗帕酮的患者ANA滴度呈阳性。它们在停止治疗后是可逆的，即使面对普罗帕酮继续治疗也可能消失。这些实验室检查结果通常与临床症状无关，但有一例已发表的药物引起的狼疮性红斑病（阳性再发）；它在停止治疗后完全解决。仔细评估发生异常ANA测试的患者，如果检测到ANA滴度持续升高或恶化，则考虑停止治疗。

精子发生受损

大剂量静脉注射普罗帕酮后，在猴子，狗和兔子中已证明精子发生可逆性疾病。评估Rythmol短期给药对11名正常受试者精子发生的影响的评估表明，普罗帕酮会使精子数量产生可逆的短期下降（在正常范围内）。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率与在另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

与Rythmol相关的不良反应最常见于胃肠道，心血管和中枢神经系统。服用Rythmol治疗的受试者中约有20％因不良反应而中止治疗。

表1列出了在美国临床试验中接受Rythmol治疗的474名SVT受试者中超过1.5％的不良反应，其发生率和停药百分数列于表1。

在室性心律失常受试者的对照试验中，Rythmol报告的最常见反应且比安慰剂更常见，是异常的味觉，头晕，一级房室传导阻滞，脑室内传导延迟，恶心和/或呕吐以及便秘。头痛也相对常见，但与安慰剂相比并未增加。报告的其他反应比安慰剂或比较剂更频繁，其他地方未见报道，包括焦虑症，心绞痛，二级房室传导阻滞，束支传导阻滞，失去平衡，充血性心力衰竭和消化不良。

通过每日剂量评估在美国临床试验中接受普罗帕酮的2,127例室性心律失常受试者中报告的大于或等于1％的不良反应。最常见的不良反应与剂量有关（但请注意，大多数受试者在较大剂量下花费更多的时间），尤其是头晕，恶心和/或呕吐，异常的味道，便秘和视力模糊。一些不太常见的反应也可能与剂量有关，例如一级房室传导阻滞，充血性心力衰竭，消化不良和虚弱。其他不良反应包括皮疹，晕厥，胸痛，腹痛，共济失调和低血压。

此外，在临床试验或市场营销经验中，以下不良反应的发生率均低于1％。从这些事件不一定可以判断普罗帕酮治疗的因果关系。

心血管系统

心房扑动，房室脱离，心脏骤停，潮红，潮热，鼻窦综合症，鼻窦暂停或停止，室上性心动过速。

神经系统

异常的梦，异常的言语，视力异常，意识模糊，沮丧，记忆力减退，麻木，感觉异常，精神病/躁狂症，癫痫发作（0.3％），耳鸣，异常的嗅觉，眩晕。

胃肠道

胆汁淤积，肝酶升高（碱性磷酸酶，血清转氨酶），肠胃炎，肝炎。

血液学

粒细胞缺乏症，贫血，瘀伤，粒细胞减少，白细胞减少，紫癜，血小板减少。

其他

脱发，眼睛刺激，阳imp，葡萄糖增加，全日空阳性（0.7％），肌肉痉挛，肌肉无力，肾病综合症，疼痛，瘙痒。

上市后经验

在批准后使用Rythmol期间已确认出现以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

胃肠道

上市后的经验报道了许多与普罗帕酮治疗相关的肝脏异常患者。有些是由于肝细胞损伤而出现的，有些是胆汁淤积的，有些则表现出混杂的画面。其中一些报告是通过临床化学方法简单发现的，其他报告则是因为临床症状包括暴发性肝炎和死亡。再次挑战一例，并取得了积极成果。

血液和淋巴系统：

增加出血时间。

免疫系统

狼疮红斑病。

神经系统

呼吸暂停，昏迷。

肾和尿

低钠血症/不适当的ADH分泌，肾衰竭。

药物相互作用

CYP2D6和CYP3A4抑制剂

可以预期抑制CYP2D6的药物（例如地昔帕明，帕罗西汀，利托那韦，舍曲林）和CYP3A4（例如酮康唑，利托那韦，沙奎那韦，红霉素，葡萄柚汁）会引起血浆丙泊酮的升高。 CYP3A4抑制和CYP2D6缺乏或CYP2D6抑制的联合使用普罗帕酮可能会增加不良反应的风险，包括心律失常。因此，应避免将Rythmol与CYP2D6抑制剂和CYP3A4抑制剂同时使用[见警告和注意事项（5.4），剂量和给药方法（2）]。

胺碘酮

普罗帕酮和胺碘酮的并用可影响传导和复极化，因此不建议使用。

西咪替丁

在12名健康受试者中同时服用普罗帕酮速释片和西咪替丁会导致普罗帕酮稳态血药浓度增加20％。

氟西汀

普罗帕酮和氟西汀在大量代谢物中的同时给药分别使S-普罗帕酮C max和AUC分别增加39％和50％，R普罗帕酮C max和AUC分别增加71％和50％。

奎尼丁

小剂量奎尼丁可完全抑制CYP2D6羟化代谢途径，从而使所有患者实际上都是慢代谢者[见临床药理学（12.3）] 。在广泛代谢者中，奎尼丁（50毫克每天3次）与150毫克速释普罗帕酮每日3次的同时给药使普罗帕酮的清除率降低60％，使它们成为慢速代谢者。普罗帕酮的稳态血浆浓度增加了一倍以上，而5-OH-普罗帕酮的稳态血浆浓度降低了50％。 100毫克剂量的奎尼丁使普罗帕酮的稳态浓度增加了两倍。避免同时使用普罗帕酮和奎尼丁。

利福平：

利福平和普罗帕酮在大量代谢物中的同时给药使普罗帕酮的血浆浓度降低67％，而5-OH-普罗帕酮的相应浓度降低65％。去甲普罗帕酮的浓度增加了30％。在慢速代谢者中，普罗帕酮血浆浓度降低50％，而去甲普罗帕酮的AUC和C max分别增加74％和20％。普罗帕酮及其代谢产物的尿排泄明显减少。在老年患者中也发现了类似的结果：普罗帕酮的AUC和C max均降低了84％，而5-OH-普罗帕酮的AUC和C max分别降低了69％和57％。

地高辛

普罗帕酮和地高辛的同时使用会使患者的稳态血清地高辛暴露（AUC）增加60％至270％，并使地高辛的清除率降低31％至67％。监测接受普罗帕酮的患者的血浆地高辛水平，并根据需要调整地高辛剂量。

华法林

在健康志愿者中，同时服用普罗帕酮和华法林可使稳态时的华法林血浆浓度增加39％，并延长服用华法林的患者的凝血酶原时间（PT）。通过监测INR（国际标准化比率），根据需要调整华法林剂量。

奥利司他

奥利司他可能会限制可用于吸收的普罗帕酮的比例。在上市后的报告中，稳定服用普罗帕酮的患者突然停用奥利司他已导致严重的不良事件，包括惊厥，房室传导阻滞和急性循环衰竭。

β-拮抗剂

在健康受试者中同时使用普罗帕酮和普萘洛尔可使稳态时的普萘洛尔血浆浓度增加113％。在4例患者中，将美托洛尔与普罗帕酮一起使用可使稳定状态下的美托洛尔血浆浓度增加100％至400％。普萘洛尔或美托洛尔的共同给药不影响普罗帕酮的药代动力学。在使用普罗帕酮速释片的临床试验中，同时接受β受体阻滞剂的受试者并未出现增加的副作用发生率。

利多卡因

在患者中同时使用普罗帕酮或利多卡因后，对普罗帕酮或利多卡因的药代动力学没有显着影响。然而，据报道普罗帕酮和利多卡因的并用会增加利多卡因对中枢神经系统副作用的风险。

在特定人群中的使用

怀孕

妊娠C类。孕妇尚无充分且对照良好的研究。只有在潜在益处证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在妊娠期间使用律氨酚。

动物资料

致畸作用：口服口服母体毒性剂量为每天每公斤150 mg（大约是每m 2 mg人体最大推荐剂量[MRHD]的3倍）时，普罗帕酮已在兔子和大鼠中表现出胚胎毒性（存活率降低）。 ）和每天每公斤600毫克（以每米2毫克的MRHD大约六倍）。尽管母体耐受剂量（每天每千克最高270 mg，以每m 2 mg的基础上MRHD的3倍）没有产生对大鼠胚胎毒性的证据；所有兔子治疗组的植入后损失均增加（剂量低至每天每公斤15毫克，以每平方米2毫克的水平计算约为MRHD的1/3）。

非致畸作用：在一项研究中，雌性大鼠从妊娠中期到其后代断奶每天接受口服普罗帕酮的口服剂量，剂量低至每天每公斤90毫克（相当于以每米2毫克的基础上的MRHD） ）导致孕产妇死亡人数增加。每天每公斤360毫克或更多毫克的剂量（以每毫克2毫克为基础的MRHD的4倍或更多倍）导致新生儿存活率，体重增加和生理发育下降。

人工与分娩

尚不清楚在分娩或分娩过程中使用普罗帕酮是否会对胎儿造成直接或延迟的不良影响，还是延长分娩时间或增加对分娩钳子或其他产科干预的需要。

护理母亲

普罗帕酮可从人乳中排出。由于服用普罗帕酮的婴儿可能会出现严重的不良反应，因此应考虑药物对母亲的重要性，决定是停止护理还是停止使用该药物。

儿科用

尚未确定普罗帕酮在小儿患者中的安全性和有效性。

老人用

Rythmol的临床试验并未包括足够多的65岁及65岁以上的受试者，以确定他们是否与年轻受试者反应不同。其他报告的临床经验还没有发现老年人和年轻人之间反应的差异。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

过量

剂量过大的症状可能包括低血压，嗜睡，心动过缓，房内和心室内传导障碍，极少出现惊厥和严重的心律失常。除颤以及输注多巴胺和异丙肾上腺素对控制异常节律和血压均有效。静脉注射地西epa可减轻惊厥。可能需要一般的支持措施，例如机械呼吸辅助和外部心脏按摩。

普罗帕酮过量的患者因其高蛋白结合（大于95％）和大量分布的结果，对普罗帕酮的血液透析在去除普罗帕酮方面的价值有限。

律动酚说明

Rythmol（盐酸普罗帕酮）是一种抗心律不齐药物，以刻痕，薄膜包衣的片剂形式提供，剂量为150和225 mg，用于口服。普罗帕酮具有与β受体阻滞剂相似的结构。

化学上，普罗帕酮盐酸盐（HCl）是2'-[2-羟基-3-（丙基氨基）-丙氧基] -3-苯基苯乙酮盐酸盐，分子量为377.92。分子式为C 21 H 27 NO 3 •HCl。盐酸普罗帕酮的结构式如下：

盐酸普罗帕酮以无色晶体或白色结晶粉末的形式出现，具有非常苦的味道。微溶于水（20℃），氯仿和乙醇。片剂中包含以下非活性成分：玉米淀粉，羟丙甲纤维素，硬脂酸镁，聚乙二醇，聚山梨酸酯，聚维酮，丙二醇，羟乙酸淀粉钠和二氧化钛。

Rythmol-临床药理学

作用机理

普罗帕酮是1C类抗心律不齐药物，具有局部麻醉作用，并且对心肌膜具有直接稳定作用。普罗帕酮的电生理作用表现为单相动作电位的上冲速度降低（阶段0）。在浦肯野纤维中，以及在较小程度上的心肌纤维中，普罗帕酮降低钠离子携带的快速内向电流。舒张期兴奋性阈值增加，有效不应期延长。普罗帕酮可降低自发性自主性并降低触发的活动。

在麻醉的狗和分离的器官制剂中进行的研究表明，普罗帕酮具有大约为普萘洛尔效力的1/50的β-交感神经活性。单次服用普罗帕酮后采用异丙肾上腺素激发和运动测试的临床研究表明，β-肾上腺素阻断能力（每毫克）约为普萘洛尔的1/40。在临床试验中，在治疗性血浆浓度范围的上限发现静息心率下降约8％。在非常高的体外浓度下，普罗帕酮可以抑制钙所携带的缓慢的内向电流，但是这种钙拮抗剂的作用可能对抗心律不齐的功效没有贡献。此外，在体外研究中，普罗帕酮抑制多种心脏钾电流（即瞬时向外，延迟整流器和向内整流器电流）。普罗帕酮的局部麻醉活性与普鲁卡因相当。与普罗帕酮相比，主要的代谢物5-羟基普罗帕酮具有相似的钠和钙通道活性，但β阻断活性却低约10倍。 （N-去丙基普罗帕酮具有较弱的钠通道活性，但对β受体的亲和力相同。）

药效学

电生理学

对室性心动过速患者的电生理试验表明，普罗帕酮可延长房室传导，而对窦房结功能几乎没有影响。房室结传导时间（AH间隔）和His-Purkinje传导时间（HV间隔）均延长。普罗帕酮对心房功能不应期影响很小或没有影响，但AV结功能和有效不应期延长。在患有Wolff-Parkinson-White综合征的患者中，Rythmol会降低传导，并增加两个方向上辅助途径的有效不应期。

心电图

普罗帕酮减慢了PR和QRS的间隔时间。 QRS间隔的延长使得难以解释普罗帕酮对QT间隔的影响。

基于每个治疗组的平均基线值的变化和变化百分比。

在任何个体患者中，上述ECG变化均不能轻易用于预测疗效或血浆浓度。

Rythmol引起单次和多次PVC发生率的剂量相关性和浓度相关性降低，并可以抑制室性心动过速的复发。根据对心室异位活动有实质性抑制（80％至90％）的患者百分比，似乎0.2至1.5 mcg / mL的低谷血浆水平可以提供良好的抑制效果，浓度越高，响应率越高。

当每天给阵发性房性心律失常患者服用普罗帕酮600 mg时，心律失常期间的平均心率对于PAF患者和PSVT患者分别降低了14次/分钟和37次/分钟。

血液动力学

在人体中进行的试验表明，盐酸普罗帕酮可对心肌产生负性变力作用。使用静脉注射普罗帕酮输注（10分钟内每公斤2 mg的剂量，然后每分钟2 mg持续30分钟）的静脉注射普罗帕酮输注对患有中度心室功能受损（平均CI = 2.61 L / min / m 2 ）的受试者进行的心脏导管插入试验血浆浓度为3.0 mcg / mL（该剂量产生的普罗帕酮的血浆水平高于建议的口服剂量）显示肺毛细血管楔压，全身和肺血管阻力以及心输出量和心指数降低明显增加。

药代动力学

吸收/生物利用度

口服普罗帕酮盐酸盐几乎在口服后被完全吸收，大多数个体在给药后约3.5小时出现血浆峰值水平。普罗帕酮表现出广泛的饱和的全身前生物转化（首过效应），从而导致剂量依赖性和剂型依赖性的绝对生物利用度；例如，150毫克片剂的绝对生物利用度为3.4％，而300毫克片剂的绝对生物利用度为10.6％。快速吸收的300 mg溶液的绝对生物利用度为21.4％。在更大剂量下（高于推荐剂量），生物利用度还会进一步提高。

HCl普罗帕酮HCl遵循非线性药代动力学特征，可能是由于肝脏的首过肝脏代谢饱和，因为肝脏暴露于更高的普罗帕酮浓度下，并且个体间差异很大。例如，如果将每日剂量从每天300毫克增加到900毫克，则稳态血浆浓度会增加10倍。每天服用337.5毫克的前25％受试者的普罗帕酮平均浓度大于服用剂量900毫克的下25％，约等于第二25％的受试者。尽管在单次剂量试验中食物会增加峰值血药浓度和生物利用度，但在向健康志愿者多次服用普罗帕酮期间，食物不会显着改变生物利用度。

分配

静脉注射普罗帕酮后，血浆水平以双阶段的方式下降，与2室药代动力学模型一致。对应于第一阶段的平均分布半衰期约为5分钟。中央隔室的容积约为88升（每公斤1.1升），分配的总容积约为252升。

在血清中，普罗帕酮与蛋白质的结合度大于95％，浓度范围为0.5至2 mcg / mL。

代谢

普罗帕酮代谢有2种由基因决定的模式。在超过90％的患者中，该药物被迅速且广泛地代谢，消除半衰期为2至10小时。这些患者将普罗帕酮代谢为2种活性代谢物：由CYP2D6形成的5-羟基丙苯酮和由CYP3A4和CYP1A2共同形成的N-去丙基普罗帕酮（norpropafenone）。

在不到10％的患者中，普罗帕酮的代谢较慢，因为未形成5-羟基代谢产物或形成的代谢最少。在这些患者中，估计的普罗帕酮消除半衰期为10到32小时。普罗帕酮的5-羟基代谢物形成能力降低与新陈代谢由CYP2D6同工酶介导的地溴异喹和其他多种药物（例如恩卡尼特，美托洛尔和右美沙芬）的代谢能力降低相关。在这些患者中，N-去丙基普罗帕酮代谢物的数量与广泛代谢者中的水平相当。

在慢速和广泛代谢者中，普罗帕酮的血浆浓度存在显着差异，前者在每日剂量为每天675至900 mg时达到的浓度为广泛代谢者的1.5至2.0倍。在低剂量时，差异更大，慢速代谢物的浓度是广泛代谢物的5倍以上。由于差异在大剂量时会减小，并且在慢速代谢者中由于缺乏活性的5-羟基代谢物而得到缓解，并且由于在所有患者中给药4至5天后都达到了稳态，因此建议的给药方案是所有患者都一样。血液水平的较大波动性要求在密切注意临床和ECG毒性证据的患者中仔细滴定药物[参见剂量和给药方法（2）]。

立体化学： Rythmol是一种外消旋混合物。普罗帕酮的R-和S-对映异构体显示立体选择性处置特征。体外和体内研究表明，普罗帕酮的R-异构体通过5-羟基化途径（CYP2D6）的清除速度比S-异构体快。这导致稳态下S-普罗帕酮与R-普罗帕酮的比例更高。两种对映异构体均具有等效的阻断钠通道的能力。然而，S-对映体比R-对映体更有效。施用Rythmol速释片剂后，血浆浓度-时间曲线下面积的S / R比约为1.7。另外，在基因型之间或随时间推移，S / R比的平均值没有明显差异。

特殊人群

肝功能不全：肝功能下降会增加普罗帕酮的生物利用度。 Rythmol速释片的绝对生物利用度与吲哚菁绿清除率成反比，在每分钟7 mL及以下的清除率下达到60％至70％。严重肝功能不全患者的蛋白结合率降低至约88％。肝功能不全患者中普罗帕酮的清除率降低，消除半衰期延长[见警告和注意事项（5.9）] 。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

在小鼠（大鼠中，每毫克每天每公斤2毫克，最高可耐受360毫克/天，按毫克每米2的最大推荐人类每日口服剂量[MRHD]的两倍）进行一生中最大耐受的口服剂量研究，大约是MRHD的3倍（以mg / m 2为基础），但没有证据表明盐酸普罗帕酮具有致癌性。

在Ames（沙门氏菌）测试和体内小鼠显性致死测试中，丙酸丙泊酮的致突变性测试均为阴性。它在体外，大鼠和中国仓鼠微核试验的人淋巴细胞染色体畸变试验中，以及在其他体内试验中，在大鼠骨髓，中国仓鼠骨髓和精原细胞的染色体畸变试验中，其杀乳源性均为阴性。

已显示静脉注射兔子，狗和猴子的盐酸普罗帕酮HCl可以减少精子发生。这些作用是可逆的，口服盐酸普罗帕酮后未发现，在致死或接近致死剂量水平上也未观察到，在口服或静脉内治疗的大鼠中未见到这些作用[见警告和注意事项（5.13）] 。交配前以每周120 mg / kg每天的口服剂量（按每m 2 mg的MRHD的2.4倍）或每天3.5 mg / kg的静脉内剂量治疗雄性兔子10周。剂量受损）没有导致生育力受损的迹象。当以普罗帕酮盐酸盐口服给予雄性和雌性大鼠最高剂量为每天270 mg / kg（以mg / m 2为基础的MRHD的3倍左右）时，也没有证据表明盐酸普罗帕酮HCl的生育能力受损。

动物毒理学和/或药理学

在口服普罗帕酮盐酸盐6个月口服180毫克/千克和360毫克/千克/天（分别是MRHD的2倍和4倍/毫克/米2 ）后，大鼠肾脏出现了变化。观察到肾小管的炎性和非炎性变化，以及间质性肾炎。这些变化是可逆的，因为在允许恢复6周的大鼠中未发现它们。在长期服用propafenone HCl剂量为270 mg / kg /天（约是MRHD的3倍/ mg / m 2的基础）之后，大鼠肝脏脂肪变性发生了变化。每天每公斤90毫克没有肾脏或肝脏的变化（相当于以每平方米2毫克的MRHD）。

临床研究

在2项为期60至90天的阵发性室上性心律失常（PAF或PSVT）受试者的随机，交叉，安慰剂对照，双盲试验中，普罗帕酮降低了两种心律不齐的发生率，如表3所示。

上述试验中的患者人群为50％的男性，平均年龄为57.3岁。 50％的受试者诊断为PAF，50％的受试者为PSVT。 80％的受试者每天接受600毫克普罗帕酮。在以上2个试验中没有受试者死亡。

在美国的长期安全性试验中，对474名室上性心律失常的受试者（平均年龄：57.4 + 14.5岁）[PAF为195，PSVT为274，PSF和PSVT均为5]进行了长达5年的治疗（平均：14.4个月）。与普罗帕酮。其中十四人死亡。当将该死亡率与在心律不齐诊所中研究的相似患者人群（n = 194名受试者；平均年龄：43.0 + 16.8岁）中的死亡率进行比较时，死亡率没有经过年龄调整的差异。但是，该比较不是随机试验，并且比较周围的95％置信区间较大，因此不能排除明显的不良或不利影响。

供应/存储和处理方式

Rythmol片剂支持