Multaq的适应症和用法

Multaq®表示，减少住院的房颤患者阵发性或持续性房颤（AF）的历史风险窦性心律[见临床研究（14） ]。

Multaq剂量和用法

在成人中，Multaq的推荐剂量是每天两次400 mg。 Multaq早餐应与一餐一起服用，晚餐应与一餐一起服用。

在开始Multaq之前，必须停止使用I或III类抗心律不齐药（例如胺碘酮，氟卡尼，普罗帕酮，奎尼丁，二吡酰胺，多非利特，索他洛尔）或强CYP3A抑制剂的药物（例如酮康唑）治疗。 [参见禁忌症（4） ] 。

剂型和优势

Multaq 400 mg片剂为白色薄膜衣片，用于口服，呈椭圆形，一侧刻有双波标记，另一侧刻有“ 4142”代码。

禁忌症

Multaq在以下患者中禁用：

• 永久性心房颤动（不能或无法恢复正常窦性心律的患者） [见框式警告，警告和注意事项（5.2） ]
• 有症状的心力衰竭，近期代偿失调，需要住院治疗或NYHA IV级症状[请参阅带框警告，警告和注意事项（5.1） ]
• 二级或三级房室传导阻滞或病态窦房结综合征（与功能起搏器配合使用时除外）
• 心动过缓<50 bpm
• 并用强效CYP3A抑制剂，例如酮康唑，伊曲康唑，伏立康唑，环孢素，替利霉素，克拉霉素，奈法唑酮和利托那韦[见药物相互作用（7.2） ]
• 并用会延长QT间隔并可能增加点扭转风险的药物或草药，例如吩噻嗪类抗精神病药，三环类抗抑郁药，某些口服大环内酯类抗生素以及I类和III类抗心律不齐药物
• 与先前使用胺碘酮有关的肝或肺毒性
• QTc Bazett间隔≥500ms或PR间隔> 280 ms
• 严重肝功能不全
• 怀孕（类别X）：对孕妇服用Multaq可能会造成胎儿伤害。 Multaq在怀孕或可能怀孕的妇女中禁用。如果在怀孕期间使用该药物，或者如果患者在服用该药物时怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害[请参见在特定人群中使用（8.1） ] 。
• 哺乳母亲[请参阅在特定人群中使用（8.3） ]
• 对活性物质或任何赋形剂过敏

警告和注意事项

NYHA IV级或失代偿性心力衰竭的心血管死亡

对于患有NYHA IV级心力衰竭或有症状的心力衰竭的患者，Multaq是禁忌的，最近失代偿需要住院治疗，因为它使死亡风险加倍。

永久性AF的心血管死亡和心力衰竭

对于患有永久性AF的患者，Multaq可使心血管死亡（主要是心律失常）和心力衰竭事件的风险加倍。用决奈达隆治疗的患者应至少每3个月进行一次心律监测。处于心房颤动（如果有临床指征）或停用Multaq的心脏复律患者。 Multaq对永久性AF的受试者无益处。

永久性房颤的中风风险增加

在患有永久性心房纤颤的患者的安慰剂对照研究中，决奈达隆与中风的风险增加相关，特别是在治疗的前两周[参见临床研究（14.4） ] 。 Multaq仅应在接受适当抗栓治疗的窦性心律不齐的患者中开始[见药物相互作用（7.3） ] 。

新发或恶化的心力衰竭

据报道，上市后使用Multaq治疗期间出现了新的心力衰竭发作或恶化。在安慰剂对照研究中，对于患有永久性AF的患者，观察到左心功能正常，无症状性心力衰竭病史的患者以及有心力衰竭或左心功能不全病史的患者的心力衰竭发生率增加。

如果患者出现心力衰竭的体征或症状，例如体重增加，依赖性水肿或呼吸急促，建议他们咨询医生。如果心力衰竭发展或加重并需要住院治疗，请中断Multaq。

肝损伤

据报道，上市后使用Multaq治疗的患者存在肝细胞肝损伤，包括需要移植的急性肝衰竭。劝告接受Multaq治疗的患者立即报告提示肝损伤的症状（例如厌食，恶心，呕吐，发烧，全身乏力，疲劳，右上腹痛，黄疸，尿色暗淡或发痒）。考虑获取定期的肝血清酶，尤其是在治疗的最初6个月期间，但是尚不知道对血清酶进行例行定期监测是否可以防止严重肝损伤的发生。如果怀疑是肝损伤，请立即中止Multaq并测试血清酶，天冬氨酸转氨酶（AST），丙氨酸转氨酶（ALT）和碱性磷酸酶以及血清胆红素，以确定是否存在肝损伤。如果发现肝损伤，请采取适当的治疗措施并调查可能的原因。对于观察到的肝损伤没有其他解释的患者，请勿重新启动Multaq。

肺毒性

据报道，上市后用Multaq治疗的患者出现了包括肺炎和肺纤维化在内的间质性肺病病例[见不良反应（6.2） ] 。呼吸困难或非生产性咳嗽的发作可能与肺毒性有关，应在临床上仔细评估患者。如果确认有肺毒性，则应停用Multaq。

低钾和低镁血症与耗钾利尿剂

贫钾利尿剂的同时给药可能导致低钾血症或低镁血症。施用Multaq之前，钾水平应在正常范围内，而在施用Multaq期间，钾水平应保持在正常范围内。

QT间隔延长

决奈达隆诱导中度（平均约10毫秒，但观察到更大的作用）QTc（巴泽特）延长[见临床药理学（12.2） ，临床研究（14.1） ] 。如果QTc Bazett间隔≥500 ms，请停止Multaq [请参见禁忌症（4） ] 。

肾功能不全和衰竭

据报道，服用Multaq的患者经常出现心力衰竭[见警告和注意事项（5.4） ]或血容量不足，血清肌酐，肾前氮质血症和急性肾功能衰竭明显增加。在大多数情况下，药物停用和适当的药物治疗后，这些作用似乎是可逆的。定期监测肾功能。

决奈达隆治疗开始后肌酐水平的小幅增加（约0.1 mg / dL）已显示是肌酐肾小管分泌抑制的结果。升高起病迅速，在7天后达到平稳，停药后可逆。

育龄妇女

未行子宫切除术或卵巢切除术的绝经前妇女在使用Multaq时必须使用有效的避孕方法。决奈达隆在动物研究中对胎儿的危害相当于推荐的人类剂量。在适当的避孕选择上建议有生育能力的妇女[见在特定人群中使用（8.1） ] 。

不良反应

标签中其他地方描述了以下安全问题：

• 新的或恶化的心力衰竭[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 肝损伤[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 肺毒性[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
• 低钾血症和低镁血症并伴有贫钾利尿剂[请参阅警告和注意事项（5.7） ]
• QT延长[请参阅警告和注意事项（5.8） ]

临床试验经验

房颤或房颤患者每天两次服用决奈达隆400 mg的安全性评估是基于5项安慰剂对照研究（雅典娜，EURIDIS，阿多尼斯，ERATO和DAFNE）。在这些研究中，总共对6285例患者进行了随机分组和治疗，对3282例Multaq 400 mg每天两次和2875例安慰剂进行了治疗。研究中的平均暴露时间为12个月。在雅典娜，最大随访时间为30个月。

在临床试验中，因不良反应而过早停药的决奈达隆治疗的患者为11.8％，而安慰剂治疗组为7.7％。停用Multaq治疗的最常见原因是胃肠道疾病（安慰剂组为3.2％对1.8％）和QT延长（安慰剂组为1.5％对0.5％）。

在5项研究中，每天两次使用Multaq 400 mg观察到的最常见不良反应是腹泻，恶心，腹痛，呕吐和虚弱。

表1显示按系统器官类别和频率递减顺序显示，在AF或AFL患者中，每天两次400 mg决奈达隆比安慰剂更常见的不良反应。表2分别列出了不利的实验室和心电图影响。

据报道，用Multaq治疗的患者发生光敏反应和消化不良的发生率还不到1％。

每天两次使用Multaq 400 mg报告以下实验室数据/ ECG参数。

对人口统计学因素（如性别或年龄）的紧急治疗不良事件发生率进行评估并没有表明在任何特定的亚组中都有过多的不良事件发生。

上市后经验

在批准使用Multaq的过程中已确认存在以下不良反应。由于这些反应是从未知大小的人群中自愿报告的，因此，始终无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

心脏：新的或恶化的心力衰竭[请参阅警告和注意事项（5.4） ]

很少有房室传导为1：1的房扑。

肝：肝损伤[请参阅警告和注意事项（5.5） ]

呼吸道：间质性肺疾病，包括肺炎和肺纤维化[请参阅警告和注意事项（5.6） ]

免疫：过敏反应，包括血管性水肿

血管：血管炎，包括白细胞碎裂性血管炎

药物相互作用

药效相互作用

延长QT间隔的药物（诱发尖尖扭转性瘫痪）

禁止延长QT间隔的药物（例如某些吩噻嗪，三环类抗抑郁药，某些大环内酯类抗生素以及I和III类抗心律失常药）的共同给药，因为存在尖锐湿疣型室性心动过速的潜在风险[参见禁忌症（4） ，临床[药理学（12.3） ] 。

地高辛

与安慰剂相比，ANDROMEDA（近期失代偿性心力衰竭患者）和PALLAS（永久性AF患者）试验中，地高辛治疗的患者基线使用地高辛与心律失常或猝死风险增加相关。在未服用地高辛的患者中，决奈达隆组与安慰剂组之间没有观察到猝死的风险差异。 [参见临床研究（14.3） ]。

地高辛可以增强决奈达隆的电生理作用（例如降低AV结传导）。决奈达隆增加对地高辛的暴露[见药物相互作用（7.3） ，临床药理学（12.3） ]。

考虑停用地高辛。如果继续使用地高辛治疗，请将地高辛的剂量减半，密切监测血清水平，并观察毒性。

钙通道阻滞剂

钙通道阻滞剂对窦和房室结具有抑制作用，可增强决奈达隆对传导的作用。

最初给予低剂量的钙通道阻滞剂，仅在ECG确认具有良好耐受性后才增加[见药物相互作用（7.3） ，临床药理学（12.3） ] 。

Beta-Blockers

在临床试验中，将决奈达隆与β受体阻滞剂联合使用时，心动过缓的发生率更高。

最初应给予低剂量的β受体阻滞剂，仅在ECG确认具有良好耐受性后才增加[见药物相互作用（7.3） ，临床药理学（12.3） ] 。

其他药物对决奈达隆的影响

酮康唑和其他有效的CYP 3A抑制剂

禁忌同时使用酮康唑和其他有效的CYP 3A抑制剂，如伊曲康唑，伏立康唑，利托那韦，克拉霉素和奈法唑酮，因为对决奈达隆的暴露显着增加[见禁忌症（4），临床药理学（12.3）] 。

葡萄柚汁

服用Multaq时，患者应避免饮用葡萄柚汁饮料，因为对决奈达隆的暴露量显着增加[见临床药理学（12.3） ] 。

利福平和其他CYP 3A诱导剂

避免使用利福平或其他CYP 3A诱导剂，如苯巴比妥，卡马西平，苯妥英钠和圣约翰草，因为它们会显着降低对决奈达隆的暴露[见临床药理学（12.3） ] 。

钙通道阻滞剂

维拉帕米和地尔硫卓是中度CYP 3A抑制剂，并增加决奈达隆的暴露量。最初给予低剂量的钙通道阻滞剂，仅在ECG确认具有良好耐受性后才增加[见药物相互作用（7.3） ，临床药理学（12.3） ] 。

决奈达隆对其他药物的影响

辛伐他汀

决奈达隆增加辛伐他汀/辛伐他汀酸的暴露。避免每天一次辛伐他汀的剂量大于10 mg [请参见临床药理学（12.3） ] 。

其他他汀类药物

由于与他汀类药物（CYP和转运蛋白）相互作用的多种机制，请遵循他汀类药物标签建议与CYP 3A和P-gp抑制剂（如决奈达隆）一起使用。

钙通道阻滞剂

决奈达隆增加了钙通道阻滞剂（维拉帕米，地尔硫卓或硝苯地平）的暴露。最初给予低剂量的钙通道阻滞剂，仅在ECG验证具有良好耐受性后才增加[见药物相互作用（7.1） ，临床药理学（12.3） ] 。

西罗莫司，他克莫司和其他具有较窄治疗范围的CYP3A底物

口服决奈达隆可增加他克莫司，西罗莫司和其他CYP 3A底物的血浆浓度，且治疗范围较窄。监测血浆浓度并适当调整剂量。

Beta阻滞剂和其他CYP2D6底物

决奈达隆增加了普萘洛尔和美托洛尔的暴露量。最初给予低剂量的β受体阻滞剂，仅在ECG确认具有良好耐受性后才增加。其他CYP2D6底物，包括其他β-阻滞剂，三环抗抑郁药和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）在与决奈达隆合用时可能会增加暴露[见药物相互作用（7.1） ，临床药理学（12.3） ] 。

P-糖蛋白底物

地高辛

决奈达隆通过抑制P-gp转运蛋白增加地高辛的暴露。考虑停用地高辛。如果继续使用地高辛治疗，则将地高辛剂量减半，密切监测血清水平，并观察毒性[参见药物相互作用（7.1） ，临床药理学（12.3） ] 。

达比加群

与决奈达隆合用时，达比加群的暴露量高于单独给药时。

与决奈达隆合用时，其他P-gp底物有望增加暴露。

华法林

与决奈达隆合用时，S-华法林的暴露水平略高于单独使用华法林时。 INR并没有临床上的显着增加[见临床药理学（12.3） ] 。

在雅典娜口服抗凝剂的患者中，更多的患者通常在开始决奈达隆与安慰剂后1周内出现临床上显着的INR升高（≥5）。但是，决奈达隆组未观察到过多的出血风险。

在用决奈达隆治疗的华法林治疗患者中，有报道有INR升高或无出血事件的上市后案例。服用华法林的患者开始使用决奈达隆后应监测INR。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕类别X [请参阅禁忌症（4） ]

对孕妇服用Multaq可能会造成胎儿伤害。在动物研究中，决奈达隆以最大推荐人剂量（MRHD）在大鼠中致畸，而在兔子中则为MRHD的一半。如果在怀孕期间使用该药物，或者如果患者在服药期间怀孕，则应告知患者对胎儿的潜在危害。

当怀孕的大鼠以大于或等于MRHD（以mg / m 2为基础）的口服剂量接受决奈达隆治疗时，胎儿的外部，内脏和骨骼畸形（颅骨裂开，c裂，松果体不完全排卵，乳腺疏忽症，颈动脉部分融合，动脉干，肝叶异常，下腔静脉部分复制，近距离分布，外胚层，综合征，以及前和/或后足。当怀孕的兔子以MRHD的一半（以mg / m 2为基础）的剂量接受决奈达隆时，≥20 mg / kg（最低的）胎儿的骨骼异常率（异常的胸腔和椎骨，骨盆不对称）增加。剂量和大​​约一半的MRHD（以mg / m 2为基础）。

实际动物剂量：大鼠（≥80mg / kg /天）；兔子（≥20mg / kg）

护理母亲

目前尚不知道Multaq是否会从人乳中排出。决奈达隆及其代谢产物从大鼠乳汁中排出。在大鼠的产前和产后研究中，孕妇使用决奈达隆与后代的体重增加略有减少有关。由于许多药物会从人乳中排出，并且由于在Multaq哺乳期婴儿中可能产生严重的不良反应，因此请停止护理或停止使用该药物[请参阅禁忌症（4） ] 。

儿科用

尚未确定18岁以下儿童的安全性和有效性。

老人用

Multaq临床计划包括超过4500名65岁或以上的AF或AFL患者（其中2000多名75岁或75岁以上的患者）。老年和年轻患者的疗效和安全性相似。

肾功能不全

肾功能不全的患者被纳入临床研究。由于决奈达隆的肾脏排泄极少[见临床药理学（12.3） ] ，因此无需改变剂量。

肝功能不全

决奈达隆被肝脏广泛代谢。几乎没有中度肝功能损害的临床经验，也没有严重损害的临床经验。对于中度肝功能不全，不建议调整剂量[见禁忌症（4） ，临床药理学（12.3） ]。

过量

如果发生过量，请监测患者的心律和血压。治疗应该是支持性的，并且要根据症状而定。

尚不知道可以通过透析（血液透析，腹膜透析或血液滤过）去除决奈达隆或其代谢产物。

没有特定的解毒剂。

Multaq说明

盐酸决奈达隆是苯并呋喃衍生物，具有以下化学名称：

N- {2-丁基-3- [4-（3-二丁基氨基丙氧基）苯甲酰基]苯并呋喃-5-基}甲磺酰胺盐酸盐。

盐酸决奈达隆是白色细粉末，几乎不溶于水，而易溶于二氯甲烷和甲醇。

它的经验公式为C 31 H 44 N 2 O 5 S，HCl，相对分子质量为593.2。其结构式为：

Multaq提供为口服片剂。

每片Multaq含有400 mg决奈达隆（以碱表示）。

非活性成分为：

片剂的核心：羟丙甲纤维素，淀粉，交聚维酮，泊洛沙姆407，乳糖一水合物，胶体二氧化硅，硬脂酸镁。

片剂的包衣/抛光：羟丙甲纤维素，聚乙二醇6000，二氧化钛，巴西棕榈蜡。

Multaq-临床药理学

作用机理

决奈达隆的作用机理尚不清楚。决奈达隆具有属于所有四个沃恩-威廉姆斯类的抗心律失常特性，但这些活性中的每一种对临床效果的贡献尚不清楚。

药效学

电生理效应

决奈达隆具有Vaughn-Williams四种抗心律失常药的全部特性，尽管尚不清楚其中哪一种在产生决奈达隆的临床疗效中很重要。在健康受试者中研究了决奈达隆对12导联心电图参数（心率，PR和QTc）的影响，每天重复口服剂量达1600 mg每天一次或每天800 mg每天两次达14天和1600 mg每天两次达10天。每天两次两次400 mg的决奈达隆组对心律无明显影响。每天两次800 mg引起中度心率降低作用（约4 bpm）。对PR间隔有明显的剂量依赖性作用，每天两次400 mg，增加+5 ms，每天两次，1600 mg，增加+50 ms。对QTc间隔有中等剂量相关的影响，每天两次400 mg，增加+10 ms，每天两次，1600 mg，增加+25 ms。

DAFNE研究

DAFNE是一项针对复发性AF患者的剂量反应研究，评估了决奈达隆与安慰剂相比在维持窦性心律方面的作用。这项研究中决奈达隆的剂量为每天两次400、600和800 mg。在这项小型研究中，高于400毫克的剂量效果不佳，耐受性较差。

药代动力学

决奈达隆被广泛代谢，全身生物利用度低；进餐可增加其生物利用度。消除半衰期为13-19小时。

吸收性

由于系统性的首过代谢，无食物的决奈达隆的绝对生物利用度很低，约为4％。当将决奈达隆与高脂餐一起服用时，它增加到大约15％。在进食条件下口服给药后，决奈达隆和主要循环活性代谢产物（N-去丁基代谢产物）的血浆峰值浓度在3至6小时内达到。每天两次重复给药400 mg后，在治疗的4至8天内达到稳定状态，决奈达隆的平均蓄积比为2.6至4.5。主要的N-脱丁基代谢产物的稳态C max和暴露与母体化合物相似。决奈达隆及其N-去丁基代谢产物的药代动力学均与剂量成比例略有不同：剂量增加2倍，相对于C max和AUC大约增加2.5至3.0倍。

分配

决奈达隆及其N-去丁基代谢物的体外血浆蛋白结合率> 98％，并且不饱和。两种化合物主要结合白蛋白。静脉内（IV）给药后，稳态分布的体积约为1400L。

代谢

Dronedarone主要经由CYP3A代谢。初始代谢途径包括N-脱丁基化以形成活性N-脱丁基代谢产物，氧化脱氨以形成非活性丙酸代谢产物以及直接氧化。代谢物会进一步代谢，产生30多种未表征的代谢物。 N-去丁基代谢物具有药效学活性，但其效力与决奈达隆一样高。单胺氧化酶部分地促进了决奈达隆的活性代谢产物的代谢。

排泄/消除

在口服决奈达隆（ 14 C标记）的质量平衡研究中，大约6％的标记剂量从尿中排泄，主要是作为代谢物（尿中没有不变的化合物排泄），而在粪便中排泄了84％，主要是作为代谢物。决奈达隆及其N-去丁基活性代谢物在血浆中所占放射性不到15％。

静脉注射后，决奈达隆的血浆清除率范围为130至150 L / h。决奈达隆的消除半衰期为13到19小时。

特殊人群

性别

女性的决奈达隆平均暴露量比男性高30％。

种族

尚未正式评估与种族相关的药代动力学差异。但是，根据一项交叉研究比较，单次给药（400毫克）后，亚洲男性（日本人）的暴露量比白种人男性高2倍。决奈达隆在其他种族中的药代动力学尚未评估。

老年

决奈达隆的临床研究对象总数中，年龄在65岁及以上的占73％，年龄在75岁及以上的占34％。在65岁及以上的患者中，决奈达隆的暴露量比65岁以下的患者高23％ [见特定人群的使用（8.5） ] 。

肝功能不全

在患有中度肝功能不全的受试者中，相对于具有正常肝功能的受试者，平均决奈达隆暴露量增加了1.3倍，而N-脱丁基代谢产物的平均暴露量下降了约50％。中度肝功能不全患者的药代动力学数据差异更大。

未评估严重肝功能损害对决奈达隆药代动力学的影响[见禁忌症（4） ] 。

肾功能不全

与决奈达隆的低肾脏排泄相一致，轻度或中度肾功能不全的受试者与正常肾功能的受试者相比没有观察到药代动力学差异[见在特定人群中使用（8.6） ] 。与肾功能正常的患者相比，轻度至重度肾功能不全患者未观察到药代动力学差异。

药物相互作用

决奈达隆主要经CYP3A代谢，是CYP3A和CYP2D6的中度抑制剂。决奈达隆对CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19，CYP2C8和CYP2B6没有明显的抑制作用。它具有抑制P-糖蛋白（P-gp）转运的潜力。决奈达隆在体内抑制肌酐的肾小管分泌，而肌酐是有机阳离子转运蛋白（OCT2）的底物[见警告和注意事项（5.9） ]。

体外决奈达隆及其代谢物SR35021和SR90154没有明显的抑制有机阴离子转运蛋白OAT1和OAT3或有机阳离子转运蛋白OCT1的潜力。但是，体外数据表明SR90154可能在体内抑制有机阴离子转运多肽（OATP1B1，OATP1B3） 。

指示这些相互作用的程度的药代动力学测量结果见图1（共同给药的药物对决奈达隆的影响）和图2（决奈达隆对共同给药的影响）。

图1：共同给药药物对决奈达隆药代动力学的影响以及决奈达隆共同给药或剂量调整的建议

图2：决奈达隆对合并用药的影响以及调整合并用药剂量的建议

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

在分别以高达70 mg / kg /天和300 mg / kg /天的剂量向大鼠和小鼠施用长达2年的决奈达隆的研究中，在决奈达隆治疗的雄性中组织细胞肉瘤的发病率增加小鼠（300毫克/千克/天或基于AUC比较的建议最大人类剂量的5倍），决奈达隆治疗的雌性小鼠的乳腺腺癌（300毫克/千克/天或基于AUC比较的8倍MRHD）和决奈达隆的血管瘤治疗的雄性大鼠（根据AUC比较，为70 mg / kg /天或5倍MRHD）。

决奈达隆在体内小鼠微核试验，Ames细菌突变试验，计划外DNA合成试验或人淋巴细胞的体外染色体畸变试验中均未显示出遗传毒性潜力。但是，S-9处理的决奈达隆在V79转染的中国仓鼠V79分析中呈阳性。

在对雌性大鼠进行的生育力研究中，在繁殖和植入之前给予决奈达隆会导致不规则的发情周期增加，并停止≥10 mg / kg的剂量（相当于mg / m 2的0.12×MRHD）。

黄体，植入物和活胎儿的数量减少了100 mg / kg（相当于以mg / m 2为基础的MRHD的1.2倍）。没有报道对剂量高达100 mg / kg / day的雄性大鼠的交配行为或生育能力有影响。

发育毒性

决奈达隆在大鼠口服剂量≥80 mg / kg / day（相当于以mg / m 2为基础的最大推荐人剂量[MHRD]）时具有致畸性，胎儿表现出外在，内脏和骨骼畸形（颅裂症，c裂味觉，松果体的不完全脱垂，胸膜短小，颈动脉部分融合，动脉截干，肝脏异常叶状，下腔静脉部分复制，近视，乳突，前突和前足和/或后足。在兔子中，决奈达隆在≥20 mg / kg的剂量（测试的最低剂量和以mg / m 2为基础的MRHD的大约一半）引起骨骼异常（异常的胸腔和椎骨，骨盆不对称）增加。

临床研究

雅典娜

ATHENA是一项对4628例具有AF / AFL近期病史，有窦律或即将转为窦律的患者进行的决奈达隆的多中心，跨国，双盲和随机安慰剂对照研究。这项研究的目的是确定决奈达隆是否可以因心血管原因延迟任何原因死亡或住院。

最初，患者应≥70岁或<70岁，且至少具有一种危险因素（包括高血压，糖尿病，先前的脑血管意外，左心房直径≥50 mm或LVEF <0.40）。后来改变了入选标准，以使患者年龄≥75岁或≥70岁且具有至少一种危险因素。患者必须在过去6个月内同时记录AF / AFL和窦性心律。患者在随机分组时可能处于AF / AFL或窦性心律，但预期抗凝后未处于窦性心律的患者可通过电或化学方式转换为正常窦性心律。

受试者随机分组并接受长达30个月（中位随访：22个月）的治疗，每日两次服用Multaq 400 mg（2301例患者）或安慰剂（2327例），此外还有包括β-受体阻滞剂在内的常规心血管疾病治疗（71％），ACEI抑制剂或血管紧张素II受体阻滞剂（ARBs）（69％），地高辛（14％），钙拮抗剂（14％），他汀类药物（39％），口服抗凝剂（60％），阿司匹林（44％） ），其他慢性抗血小板治疗（6％）和利尿剂（54％）。

The primary endpoint of the study was the time to first hospitalization for cardiovascular reasons or death from any cause. Time to death from any cause, time to first hospitalization for cardiovascular reasons, and time to cardiovascular death and time to all causes of death were also explored.

Patients ranged in age from 23 to 97 years; 42% were 75 years old or older. Forty-seven percent (47%) of patients were female and a majority was Caucasian (89%). Seventy-one percent (71%) of those enrolled had no history of heart failure. The median ejection fraction was 60%. Twenty-nine percent (29%) of patients had heart failure, mostly NYHA class II (17%). The majority had hypertension (86%) and structural heart disease (60%).

Results are shown in Table 3. Multaq reduced the combined endpoint of cardiovascular hospitalization or death from any cause by 24.2% when compared to placebo. This difference was entirely attributable to its effect on cardiovascular hospitalization, principally hospitalization related to AF.

Other endpoints, death from any cause and first hospitalization for cardiovascular reasons, are shown in Table 3. Secondary endpoints count all first events of a particular type, whether or not they were preceded by a different type of event.

The Kaplan-Meier cumulative incidence curves showing the time to first event are displayed in Figure 3. The event curves separated early and continued to diverge over the 30 month follow-up period.

Figure 3: Kaplan-Meier Cumulative Incidence Curves from Randomization to First Cardiovascular Hospitalization or Death from Any Cause

Reasons for hospitalization included major bleeding (1% in both groups), syncope (1% in both groups), and ventricular arrhythmia (<1% in both groups).

The reduction in cardiovascular hospitalization or death from any cause was generally consistent in all subgroups based on baseline characteristics or medications (ACE inhibitors or ARBs; beta-blockers, digoxin, statins, calcium channel blockers, diuretics) (see Figure 4 ).

Figure 4: Relative Risk (Multaq versus Placebo) Estimates with 95% Confidence Intervals According to Selected Baseline Characteristics: First Cardiovascular Hospitalization or Death from Any Cause.

(a) Determined from Cox regression model
(b) P-value of interaction between baseline characteristics and treatment based on Cox regression model
(c) Calcium antagonists with heart rate lowering effects restricted to diltiazem, verapamil and bepridil

EURIDIS and ADONIS

In EURIDIS and ADONIS, a total of 1237 patients in sinus rhythm with a prior episode of AF or AFL were randomized in an outpatient setting and treated with either Multaq 400 mg twice daily (n=828) or placebo (n=409) on top of conventional therapies (including oral anticoagulants, beta-blockers, ACE inhibitors or ARBs, chronic antiplatelet agents, diuretics, statins, digoxin, and calcium channel blockers). Patients had at least one ECG-documented AF/AFL episode during the 3 months prior to study entry but were in sinus rhythm for at least one hour. Patients ranged in age from 20 to 88 years, with the majority being Caucasian (97%), male (70%) patients. The most common comorbidities were hypertension (56.8%) and structural heart disease (41.5%), including coronary heart disease (21.8%). Patients were followed for 12 months.

In the pooled data from EURIDIS and ADONIS as well as in the individual trials, dronedarone delayed the time to first recurrence of AF/AFL (primary endpoint), lowering the risk of first AF/AFL recurrence during the 12-month study period by about 25%,with an absolute difference in recurrence rate of about 11% at 12 months.

ANDROMEDA

Patients recently hospitalized with symptomatic heart failure and severe left ventricular systolic dysfunction (wall motion index ≤1.2) were randomized to either Multaq 400 mg twice daily or matching placebo, with a primary composite end point of all-cause mortality or hospitalization for heart failure. Patients enrolled in ANDROMEDA were predominantly NYHA Class II (40%) and III (57%), and only 25% had AF at randomization. After enrolment of 627 patients and a median follow-up of 63 days, the trial was terminated because of excess mortality in the dronedarone group. Twenty-five (25) patients in the dronedarone group died versus 12 patients in the placebo group (hazard ratio 2.13; 95% CI: 1.07 to 4.25). The main reason for death was worsening heart failure. Baseline digoxin therapy was reported in 6/16 dronedarone patients versus 1/16 placebo patients who died of arrhythmia. In patients without baseline use of digoxin, no excess risk of arrhythmic death was observed in the dronedarone versus placebo groups.

There were also excess hospitalizations for cardiovascular reasons in the dronedarone group (71 vs 51 for placebo) [see Boxed Warning , Contraindications (4) ] .

PALLAS

Patients with permanent AF (AF documented in 2 weeks prior to randomization and at least 6 months prior to randomization in whom cardioversion had failed or was not planned) and additional risk factors for thromboembolism (coronary artery disease, prior stroke or TIA, symptomatic heart failure, LVEF <40%, peripheral arterial occlusive disease, or age >75 with hypertension and diabetes) were randomized to dronedarone 400 mg twice daily or placebo.

After enrollment of 3236 patients (placebo=1617 and dronedarone=1619) and a median follow up of 3.7 months for placebo and 3.9 for dronedarone, the study was terminated because of a significant increase in

• Mortality: 25 dronedarone versus 13 placebo (HR, 1.94; CI: 0.99 to 3.79). The majority of deaths in the dronedarone group were classified as arrhythmic/sudden deaths (HR, 3.26; CI: 1.06 to 10.0). Baseline digoxin therapy was reported in 11/13 dronedarone patients who died of arrhythmia. None of the arrhythmic deaths on placebo (4) reported use of digoxin. In patients without baseline use of digoxin, no excess risk of arrhythmic death was observed in the dronedarone versus placebo groups.
• Stroke: 23 dronedarone versus 10 placebo (HR, 2.32; CI: 1.11 to 4.88). The increased risk of stroke observed with dronedarone was observed in the first two weeks of therapy (10 dronedarone vs 1 placebo), most of the subjects treated with dronedarone did not have an INR of 2.0 to 3.0 [see Warnings and Precautions (5.3) ] .
• Hospitalizations for heart failure in the dronedarone group: 43 dronedarone versus 24 placebo (HR, 1.81; CI: 1.10 to 2.99).

供应/存储和处理方式

Multaq 400-mg tablets are provided as white film-coated tablets for oral administration, oblong-shaped, engraved with a double wave marking on one side and "4142" code on the other side in:

Bottles of 60 tablets, NDC 0024-4142-60

Bottles of 500 tablets, NDC 0024-4142-50

Box of 10 blisters (10 tablets per blister), NDC 0024-4142-10

Store at 25°C (77°F): excursions permitted to 15–30°C (59–86°F), [see USP controlled room temperature].

病人咨询信息

[See Medication Guide ]

Multaq should be administered with a meal. Warn patients not to take Multaq with grapefruit juice.

If a dose is missed, patients should take the next dose at the regularly scheduled time and should not double the dose.

Advise patients to consult a physician before stopping treatment with Multaq.

Advise patients to consult a physician if they develop signs or symptoms of heart failure such as acute weight gain, dependent edema, or increasing shortness of breath.

Advise patients to immediately report any symptoms of potential liver injury (such as anorexia, nausea, vomiting, fever, malaise, fatigue, right upper quadrant abdominal discomfort, jaundice, dark urine or itching) to their physician.

Advise patients to inform their physician of any history of heart failure, rhythm disturbance other than atrial fibrillation or flutter or predisposing conditions such as uncorrected hypokalemia.

Multaq may interact with some drugs; therefore, advise patients to report to their doctor the use of any other prescription, non-prescription medication or herbal products, particularly St. John's wort.

Medication Guide
Multaq (MUL-tak)
(dronedarone) Tablets

Read this Medication Guide before you start taking Multaq and each time you get a refill.可能有新的信息。 This information does not take the place of talking with your doctor about your medical condition or your treatment.

What is the most important information I should know about Multaq?

Multaq can cause serious side effects.

Do not take Multaq if you:

1。

have symptoms of heart failure that recently worsened and you were hospitalized, or if you have severe heart failure.

Multaq doubles your risk of dying if you have these conditions. Heart failure means your heart does not pump blood through your body as well as it should.

Call your doctor right away if you have any signs or symptoms of heart failure during treatment with Multaq:

• shortness of breath or wheezing at rest
• wheezing, chest tightness or coughing up frothy sputum at rest, nighttime or after minor exercise
• trouble sleeping or waking up at night because of breathing problems
• using more pillows to prop yourself up at night so you can breathe more easily
• gaining more than 5 pounds quickly
• increasing swelling of feet or legs

2。

have a type of atrial fibrillation (irregular heart rhythm) called permanent atrial fibrillation (AF).

You and your doctor may decide not to try to change your heart rhythm back to a normal heart rhythm or your heart rhythm cannot be changed back to a normal rhythm. If you have permanent AF and take Multaq, you have a higher risk of death, stroke, and needing to be treated in a hospital for your heart failure.

Your doctor will monitor your heart rhythm regularly to make sure your heartbeat keeps a normal rhythm.

Call your doctor right away if you notice that your pulse is irregular during treatment with Multaq. This is a sign that you are in atrial fibrillation.

Multaq may cause liver problems, including life-threatening liver failure. Your doctor may order blood tests to check your liver before you start taking Multaq and during treatment. In some cases Multaq treatment may need to be stopped.

Call your doctor right away if you develop any of these signs and symptoms of liver problems during treatment with Multaq:

• loss of appetite, nausea, vomiting
• fever, feeling unwell, unusual tiredness
• 瘙痒
• yellowing of the skin or the whites of the eyes (jaundice)
• unusual darkening of the urine
• right upper stomach area pain or discomfort

What is Multaq?

Multaq is a prescription medicine used to lower the chance that you will need to go into the hospital for atrial fibrillation. It is meant for people who have had certain types of atrial fibrillation (paroxysmal or persistent AF) in the past, but are now in normal rhythm.

It is not known if Multaq is safe and effective in children younger than age 18 years old.

Who should not take Multaq?

See " What is the most important information I should know about taking Multaq? "

Do not take Multaq if:

• you have a certain type of heart problem called heart block, and you do not have an implanted pacemaker
• you have a slow heart rate, less than 50 beats each minute
• you have severe liver problems or had liver or lung problems after using amiodarone (a medicine for abnormal heart rhythm)
• you take certain medicines that can change the amount of Multaq that gets into your body. Do not use these medicines with Multaq:
  • Nefazodone for depression
  • Norvir ® (ritonavir) for HIV infection
  • Nizoral ® (ketoconazole), and Sporanox ® (itraconazole), and Vfend ® (voriconazole) for fungal infections
  • Ketek ® (telithromycin), Biaxin ® (clarithromycin) for bacterial infections
  • Cyclosporine for organ transplant
• You take certain medicines that can lead to a dangerous abnormal heart rhythm:
  • Some medicines for mental illness called phenothiazines
  • Some medicines for depression called tricyclic antidepressants
  • Some medicines for abnormal heart rhythm or fast heartbeat
  • Some medicines for bacterial infection
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