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Propoa避孕药的适应症和用法

Depo-Provera CI仅用于预防妊娠。在妇女的风险/益处评估中，应考虑所有年龄段妇女的骨矿物质密度（BMD）的损失以及对青少年峰值骨量的影响，以及在怀孕和/或哺乳期间发生的BMD的降低。长期使用Depo-Provera CI的用户[请参阅警告和注意事项（5.1） ]。

Propoa避孕药的用法用量

预防怀孕

使用前，应剧烈摇晃1 mL小瓶和1 mL预装的Depo-Provera CI注射器，以确保所用剂量代表均匀的悬浮液。

推荐剂量是每3个月（13周）使用严格的无菌技术对臀肌或三角肌进行深肌内（IM）注射，每次150毫克Depo-Provera CI，每次注射后旋转部位。与任何IM注射一样，为避免无意中进行皮下注射，应在每次注射前评估身体习惯，以确定是否需要更长的针头，尤其是对于臀IM注射。

除非认为其他避孕方法不足，否则不能将Depo-Provera CI作为长期避孕方法（即，超过2年）。无需根据体重调整剂量[参见临床研究（14.1） ]。

为确保患者在第一次注射时没有怀孕，应仅在正常月经期的前5天给予第一次注射。如果不进行母乳喂养，则仅在产后前5天内进行；如果是纯母乳喂养，则只能在产后第六周进行。如果两次注射之间的时间间隔大于13周，则医师应在给药之前确定患者未怀孕。 Depo-Provera CI的功效取决于对给药剂量表的依从性。

从其他避孕方法切换

从其他避孕方法转换时，应根据两种方法的作用机理，以确保持续避孕的方式给予Depo-Provera CI（例如，从口服避孕药转换的患者应首次注射Depo-Provera CI在最后一个未使用的平板电脑之后的一天，或者最晚在最后一个不使用平板电脑的第二天）。

剂型和优势

无菌水悬浮液：150mg / ml

预装的注射器可以与22规格×1 1/2英寸Terumo®SurGuard™针包装在一起，也可以与22规格×1 1/2英寸BD SafetyGlide™针包装在一起。

禁忌症

在以下情况下，禁止使用Depo-Provera CI：

• 已知或怀疑怀孕或作为怀孕的诊断测试。
• 活动性血栓性静脉炎，或目前或过去的血栓栓塞性疾病史或脑血管疾病[请参阅警告和注意事项（5.2） ] 。
• 已知或怀疑的乳房恶性肿瘤[请参阅警告和注意事项（5.3） ] 。
• 对Depo-Provera CI（醋酸甲羟孕酮）或其任何其他成分的超敏反应[请参阅警告和注意事项（5.5） ] 。
• 重大肝病[参见警告和注意事项（5.7） ] 。
• 未诊断的阴道出血[请参阅警告和注意事项（5.10） ] 。

警告和注意事项

骨矿物质密度的损失

Depo-Provera CI的使用可降低血清雌激素水平，并与骨矿物质密度（BMD）的显着降低有关。 BMD的这种损失在青春期和成年早期（骨质增生的关键时期）期间尤其值得关注。尚不清楚年轻妇女使用Depo-Provera CI是否会减少峰值骨量并增加以后生活中骨质疏松性骨折的风险。

在青少年中止Depo-Provera CI后，到治疗后60个月（240周），整个髋部和股骨颈的平均BMD损失仍未完全恢复[见临床研究（14.3） ]。同样，在成年人中，到治疗后24个月，全髋，股骨颈和腰椎的平均BMD仅能部分恢复至基线。 [请参阅临床研究（14.2） 。]

除非认为其他避孕方法不足，否则不得将Depo-Provera CI作为长期避孕方法（即，超过2年）。当女性需要长期使用Depo-Provera CI时，应评估BMD。在青少年中，BMD结果的解释应考虑患者年龄和骨骼成熟度。

在患有骨质疏松症危险因素的女性中使用Depo-Provera CI进行风险/获益分析时，应考虑其他节育方法。 Propoa Propo CI对患有骨质疏松症危险因素的患者（例如，代谢性骨病，慢性饮酒和/或吸烟，神经性厌食症，骨质疏松症的家族病史或长期使用可减少骨量的药物）可能构成额外风险作为抗惊厥药或皮质类固醇）。尽管尚无研究探讨钙和维生素D是否可以减少使用Depo-Provera CI的女性的BMD损失，但所有患者均应摄入足够的钙和维生素D。

血栓栓塞性疾病

有报道称使用Depo-Provera CI（150 mg）的女性有严重的血栓事件。然而，Depo-Provera CI与血栓形成或血栓栓塞性疾病的诱发没有因果关系。接受Depo-Provera CI治疗时出现血栓形成的任何患者都应停止治疗，除非她没有其他可接受的避孕方法。

如果突然或部分丧失视力，或突然出现眼球突出，复视或偏头痛，请不要重新给予Depo-Provera CI，以待检查。如果检查发现乳头水肿或视网膜血管病变，请勿重新给药。

癌症风险

乳腺癌

有乳腺癌史或有乳腺癌史的妇女不应使用荷尔蒙避孕药，包括Depo-Provera CI，因为乳腺癌可能对荷尔蒙敏感[见禁忌症（4） ]。有乳腺癌家族史的女性应特别注意。

图1总结了五个大型病例对照研究1、2、3、4、5的评估结果，这些研究评估了醋酸去甲孕酮（DMPA）的使用与乳腺癌风险之间的关系。使用者总数中患乳腺癌的风险；在一项研究中，这些增加的风险具有统计学意义。一项最近的美国研究[ 1]评估了新近度和使用时间，发现使用DMPA达12个月或更长时间的最近使用者（定义为过去5年内的最近使用）中患乳腺癌的风险显着增加；这与先前的研究结果一致4 。

图1 DMPA用户中乳腺癌的风险估计

根据已公布的SEER-18 2011年美国妇女（年龄在20至49岁之间的所有种族）的乳腺癌发病率（根据2000年美国标准人群的年龄进行调整） 6 ，如果风险增加一倍，则会增加2007年乳腺癌的发病率每十万名女性中使用Depo-Provera CI的女性人数约为72至144例。

宫颈癌

浸润性鳞状细胞宫颈癌的RR估计值的统计学上无统计学意义的增加与在35岁之前首次接触女性的Depo-Provera CI的使用相关（RR 1.22至1.28和95％CI 0.93至1.70） 。据估计，曾经使用过Depo-Provera CI的女性中浸润性鳞状细胞宫颈癌的总体相对无统计学意义为1.11（95％CI 0.96至1.29）。自最初或最近一次接触以来，没有观察到使用时间或使用时间的风险趋势。

其他癌症

对Depo-Provera CI使用者的长期病例对照监测发现，卵巢癌或肝癌的总体风险没有增加。

异位妊娠

警惕使用Depo-Provera CI的孕妇怀孕或抱怨严重腹痛的妇女可能发生异位妊娠。

过敏反应和类过敏反应

已经报道了使用Depo-Provera CI进行过敏反应和类过敏反应。如果发生过敏反应，请立即就医。

注射部位反应

已报道使用Depo-Provera CI注射部位发生反应[见不良反应（6.2） ] 。注射Depo-Provera CI后，由于不慎皮下注射或在拔出针头的同时将药物释放到皮下空间，可能会引起持续的注射部位反应[请参见剂量和用法（2.1） ]。

肝功能

如果出现黄疸或肝功能急性或慢性紊乱，请停用Depo-Provera CI。在肝功能指标恢复正常并且排除Depo-Provera CI起因之前，请勿继续使用。

抽搐

接受Depo-Provera CI治疗的患者中有几例发生抽搐。与药物使用或已有疾病的关联尚不清楚。

萧条

监测有抑郁症史的患者，如果抑郁症复发，则不重新施用Depo-Provera CI。

出血不规则

使用Depo-Provera CI的大多数女性会遭受月经出血模式的破坏。月经出血模式的改变包括闭经，不规则或不可预测的出血或斑点，长时间的斑点或出血以及重度出血。如果异常出血持续或严重，则排除器质性病变的可能性，并采取适当的治疗措施。

随着女性继续使用Depo-Provera CI，更少的人会出现不规则出血，而更多的人会出现闭经。在Depo-Provera CI的临床研究中，到12月为止，有55％的女性报告了闭经，到24个月，有68％的女性使用Depo-Provera CI了闭经。

体重增加

妇女在接受Depo-Provera CI治疗时体重会增加。从最初的平均体重136磅开始，使用Depo-Provera CI完成1年治疗的女性平均体重增加了5.4磅。完成了2年治疗的女性平均体重增加了8.1lb。完成4年的女性获得了平均体重。平均13.8磅。完成6年的女性平均增加16.5磅。由于体重增加过多，有2％​​的女性退出了大规模临床试验。

碳水化合物代谢

已观察到一些接受Depo-Provera CI治疗的患者的葡萄糖耐量降低。接受Depo-Provera CI时，请仔细监测糖尿病患者。

哺乳期

已在接受Depo-Provera CI的母亲的牛奶中发现了可检测到的药物量。在接受Depo-Provera CI治疗的哺乳母亲中，牛奶成分，质量和数量没有受到不利影响。已经研究了通过母乳接触甲羟孕酮的新生儿和婴儿通过青春期对发育和行为的影响。没有发现不良反应。

体液潴留

由于包括Depo-Provera CI在内的孕激素可能会导致一定程度的体液retention留，因此请监测可能受此状况影响的患者，例如癫痫，偏头痛，哮喘以及心脏或肾脏功能障碍。

生育回报

停止Depo-Provera CI后，排卵和生育能力可能会延迟。在一项针对妇女的大型美国研究中，妇女不再使用Depo-Provera CI来怀孕，其中有61％的数据可用。在188名终止研究怀孕的妇女中，有114名怀孕。根据这些数据的生命表分析，预计从上次注射起，有68％确实怀孕的妇女可以在12个月内受孕，83％可以在15个月内受孕，93％可以在最后一次注射后18个月内受孕。怀孕者的平均受孕时间为最后一次注射后10个月，范围为4到31个月，与使用时间无关。没有数据可用于终止Depo-Provera CI怀孕并因随访而失去主意的39％的患者。

性传播疾病

应该建议患者Depo-Provera CI不能预防HIV感染（AIDS）和其他性传播疾病。

怀孕

尽管在怀孕期间不应该使用Depo-Provera CI，但是在怀孕初期无意中接受醋酸甲羟孕酮注射的妇女，出生缺陷的风险似乎很少或没有增加。新生儿在子宫内暴露于乙酸甲羟孕酮并随后进入青春期，没有证据表明对他们的健康有任何不利影响，包括其身体，智力，性或社会发展。

监控方式

服用激素避孕药的妇女应每年与医疗保健提供者进行一次血压检查和其他指定的医疗保健服务。

干扰实验室测试

Depo-Provera CI的使用可能会改变某些实验室测试的结果，例如凝血因子，脂质，葡萄糖耐量和结合蛋白。 [请参阅药物相互作用（7.2） 。]

不良反应

在“警告和注意事项”部分（ 5 ）中详细讨论了使用Depo-Provera CI观察到的以下重要不良反应：

• 骨矿物质密度的损失[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
• 血栓栓塞性疾病[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 乳腺癌[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 过敏反应和类过敏反应[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 出血不规则[请参阅警告和注意事项（5.10） ]
• 体重增加[请参阅警告和注意事项（5.11） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将在某种药物的临床研究中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在使用Depo-Provera CI进行的两项临床试验中，治疗了长达7年的3,900多名女性报告了以下不良反应，这些不良反应可能与使用Depo-Provera CI有关，也可能无关。研究的人群年龄在15至51岁之间，其中46％是白人，50％非白人和4.9％未知种族。患者每3个月（90天）接受150毫克Depo-Provera CI。中位研究持续时间为13个月，范围为1–84个月。 13个月后有58％的患者留在研究中，而24个月后有34％的患者留在研究中。

导致≥2％受试者中止研究的不良反应：出血（8.2％），闭经（2.1％），体重增加（2.0％）

上市后经验

在批准Depo-Provera CI的批准后使用过程中，发现了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

据报道，服用Depo-Provera CI的患者在上市后出现骨质疏松症，包括骨质疏松性骨折。

药物相互作用

与其他产品共同管理相关的避孕功效变化

如果服用激素避孕药的妇女服用会诱导代谢避孕激素的酶或药物（包括CYP3A4）的药物或草药，建议她使用其他避孕方法或其他避孕方法。诱导此类酶的药物或草药产品可能会降低避孕激素的血浆浓度，并可能降低荷尔蒙避孕药的有效性。一些可能降低激素避孕药有效性的药物或草药产品包括：

• 巴比妥类
• 波森坦
• 卡马西平
• 氟苯甲酸酯
• 灰黄霉素
• 奥卡西平
• 苯妥英
• 利福平
• 圣约翰草
• 托吡酯

HIV蛋白酶抑制剂和非核苷逆转录酶抑制剂：在某些HIV蛋白酶抑制剂共同给药的情况下，孕激素的血浆水平发生了显着变化（增加或减少）。在与非核苷类逆转录酶抑制剂共同给药的某些情况下，孕激素的血浆水平发生了显着变化（增加或减少）。

抗生素：有服用激素避孕药和抗生素时怀孕的报道，但临床药代动力学研究尚未显示抗生素对合成类固醇血浆浓度的一致作用。

请查阅所有同时使用的药物的标签，以获取有关与激素避孕药相互作用或酶改变潜能的更多信息。

实验室测试互动

提交相关标本时，应建议病理医生进行孕激素治疗。

以下实验室测试可能会受到包括Depo-Provera CI在内的孕激素的影响：

（一种）

血浆和尿类固醇水平降低（例如，孕酮，雌二醇，孕烷二醇，睾丸激素，皮质醇）。

（b）

促性腺激素水平降低。

（C）

性激素结合球蛋白浓度降低。

（d）

蛋白质结合的碘和丁醇可提取的蛋白质结合的碘可能增加。
T 3摄取值可能降低。

（e）

凝血酶原（因子II）以及因子VII，VIII，IX和X的凝血测试值可能会增加。

（F）

磺溴酞和其他肝功能检查值可能会增加。

（G）

醋酸甲羟孕酮对脂质代谢的作用不一致。在研究中已经观察到总胆固醇，甘油三酸酯，低密度脂蛋白（LDL）胆固醇和高密度脂蛋白（HDL）胆固醇的增加和减少。

在特定人群中的使用

怀孕

孕期不宜使用Depo-Provera CI。 [请参见禁忌症，警告和注意事项（5.17） 。]

护理母亲

已在接受Depo-Provera CI的母亲的牛奶中发现了可检测到的药物量。 [请参阅警告和注意事项（5.13） 。]

儿科用

初潮前不显示Depo-Provera CI。 Depo-Provera CI的使用与BMD的大量损失有关。 BMD的这种损失在青春期和成年早期（骨质增生的关键时期）期间尤其值得关注。在青少年中，BMD结果的解释应考虑患者年龄和骨骼成熟度。尚不清楚年轻妇女使用Depo-Provera CI是否会减少峰值骨量并增加以后发生骨质疏松性骨折的风险。除了担心丢失BMD之外，预期月经后青少年和成年妇女的安全性和有效性也相同。

老人用

该产品尚未在绝经后妇女中进行研究，因此未在此人群中使用。

肾功能不全

尚未研究肾脏损害对Depo-Provera CI药代动力学的影响。

肝功能不全

尚未研究肝功能损害对Depo-Provera CI药代动力学的影响。患有严重肝病的妇女不应使用Depo-Provera CI，如果发生黄疸或肝功能异常，应停止使用。 [请参见禁忌（4）和警告和注意事项（5.7） 。]

Propoa避孕药说明

Depo-Provera CI含有醋酸甲羟孕酮（黄体酮的衍生物）作为其有效成分。醋酸甲羟孕酮通过肠胃外和口服途径具有活性。它是白色到灰白色；无味的结晶性粉末，在空气中稳定，熔点为200°C至210°C。它易溶于氯仿，可溶于丙酮和二恶烷，微溶于醇和甲醇，微溶于醚，不溶于水。

醋酸甲羟孕酮的化学名称为pregn-4-ene-3、20-二酮，17-（乙酰氧基）-6-甲基-，（6α-）。

结构式如下：

用于IM注射的Depo-Provera CI可在小瓶和预装注射器中使用，每支装有1 mL醋酸甲羟孕酮无菌水悬浮液150 mg / mL。

Depo-Provera避孕药-临床药理学

作用机理

Depo-Provera CI（醋酸甲羟孕酮[MPA]）抑制促性腺激素的分泌，主要阻止卵泡成熟和排卵，并引起宫颈粘液增厚。这些动作有助于其避孕作用。

药效学

没有使用Depo-Provera CI进行具体的药效学研究。

药代动力学

吸收性

在八名年龄在28至36岁之间的女性中，单次IM剂量的Depo-Provera CI接受150 mg注射后，通过提取的放射免疫分析方法测得的乙酸甲羟孕酮浓度会增加约3周，达到1至7的峰值血浆浓度ng / mL。

分配

MPA的血浆蛋白结合率平均为86％。 MPA结合主要发生在血清白蛋白上。与性激素结合球蛋白（SHBG）不会发生MPA结合。

代谢

MPA在肝脏中被P450酶广泛代谢。它的代谢主要涉及环A和/或侧链的还原，乙酰基的丢失，2-，6-和21-位的羟基化或这些位置的组合，从而产生10种以上的代谢物。

排泄

醋酸甲羟孕酮的浓度呈指数下降，直到注射后120至200天之间无法检测到（<100 pg / mL）。使用未提取的放射免疫分析方法测定血清中的乙酸甲羟孕酮，IM施用Depo-Provera CI后，乙酸甲羟孕酮的表观半衰期约为50天。大多数醋酸甲羟孕酮代谢产物以葡糖醛酸结合物的形式排泄在尿液中，只有少量以硫酸盐形式排泄。

特定人群

肝和/或肾功能不全对Depo-Provera CI药代动力学的影响尚不清楚。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

[请参阅警告和注意事项（ 5.3、5.15和5.17） 。 ]

临床研究

避孕

在使用Depo-Provera CI进行的五项临床研究中，通过生命表方法，使用Depo-Provera CI治疗的女性组的12个月失败率为零（无妊娠报告）至0.7。 Depo-Provera CI的有效性取决于每3个月（13周）回输一次的患者。

成年女性的骨矿物质密度（BMD）变化

在一项对照临床研究中，使用Depo-Provera CI长达5年的成年女性显示，脊柱和髋部BMD平均下降了5–6％，而对照组的BMD没有明显变化。在使用的头两年，BMD的下降更为明显，随后几年下降幅度较小。在1、2、3、4和5年后，腰椎BMD的平均变化分别为-2.86％，-4.11％，-4.89％，-4.93％和-5.38％。整个髋部和股骨颈的BMD平均下降相似。

在停止使用Depo-Provera CI（150毫克）后，治疗后2年内BMD部分恢复至基线水平。在最后一次注射后的两年内，较长的治疗时间与较不完全的恢复有关。表4显示了经过Depo-Provera CI治疗5年的女性和对照组女性BMD的变化，以及治疗后2年数据的女性亚群BMD的恢复程度可用。

青春期女性（12至18岁）的骨矿物质密度变化

在一项开放性非随机临床研究中对389名青少年女性（12-18岁）进行了长达240周（4.6年）的Propoa Pro（150 mg）CI的使用效果评估。 Depo-Provera CI的使用与BMD的基线显着下降有关。

在试验途中，停止了药物给药（第120周）。每位Depo-Provera CI用户平均注射次数为9.3。随着使用时间的延长，整个髋部和股骨颈的BMD下降幅度更大（参见表5 ）。与腰椎（-2.1％）相比，全髋（-6.4％）和股骨颈（-5.4％）BMD的平均下降更为明显。

通常，如未经治疗的队列研究所示，青少年在初潮后的生长期间会增加骨密度。但是，这两个队列在年龄，妇科年龄，种族，BMD和其他影响骨矿物质密度获取率的因素方面在基线时不匹配。

青春期妇女治疗后的骨密度恢复

最后一次注射Depo-Provera CI后，治疗时间和吸烟时间延长与BMD恢复率降低有关。表6显示了接受Depo-Provera CI两年或更短（而两年以上）的青春期妇女，治疗后BMD最多恢复60个月的程度。治疗后的随访表明，治疗两年以上的妇女中止治疗后，只有腰椎骨密度恢复到基线水平。接受Depo-Provera治疗超过两年的受试者甚至在治疗后长达60个月都未恢复到股骨颈和全髋关节的基线BMD水平。未治疗队列中的青春期妇女在整个试验期间均获得了BMD（数据未显示）。

骨折年龄与DMPA 150 mg IM服用或未生育年龄妇女不服用的关系

在英国，对312,395名女性避孕药具使用者进行了一项回顾性队列研究，以评估DMPA注射与骨折发生率之间的关系。比较了DMPA使用者和未记录使用DMPA的避孕使用者的骨折发生率。随访期间（平均= 5.5年）任何骨折的事件发生率（IRR）为1.41（95％CI 1.35，1.47）。目前尚不清楚这是由于使用DMPA还是其他与骨折率有关的生活方式因素引起的。

在该研究中，当计算DMPA的累积暴露量时，注射少于8次的使用者的骨折率高于接受8次或以上注射的女性的骨折率。然而，与基于连续使用的暴露量度相比，尚不清楚累积暴露量（包括间歇使用期与不使用期之间的间隔）是否是一种有用的风险度量。

总体而言，研究中几乎没有骨质疏松性骨折（骨折部位与低骨密度有关），与非使用者相比，DMPA使用者中骨质疏松性骨折的发生率没有发现更高。重要的是，这项研究无法确定使用DMPA是否会影响以后的骨折率。

参考资料

1. Li CI，Beaber EF，Tang，MCT等。醋酸去甲孕酮对20至44岁女性乳腺癌风险的影响。癌症研究2012； 72：2028-2035。
2. Shapiro S，Rosenberg L，Hoffman M等。与注射型孕激素避孕药和雌激素/孕激素联合避孕药的使用有关的乳腺癌风险。 《美国流行病杂志》 2000年：第151卷，第4期，396-403。
3. 世卫组织肿瘤形成和类固醇避孕药的合作研究。乳腺癌和醋酸甲羟孕酮仓库：一项跨国研究。柳叶刀1991; 338：833–38
4. Paul C，Skegg DCG和Spears GFS。 Depot medroxyprogesterone (Depo-Provera) and risk of breast cancer. Br Med J 1989; 299:759–62.
5. Lee NC, Rosero-Bixby L, Oberle MW et al. A Case-Control Study of Breast Cancer and Hormonal Contraception in Costa Rica. JNCI 1987; 79:1247–1254
6. http://seer.cancer.gov/faststats/index.php (Accessed on August 14, 2014)

供应/存储和处理方式

Depo-Provera CI is supplied in the following strengths and package configurations:

Vials MUST be stored upright at controlled room temperature 20° to 25°C (68° to 77°F) [see USP].

病人咨询信息

"See FDA-approved patient labeling (Patient Information) ."

• Advise patients at the beginning of treatment that their menstrual cycle may be disrupted and that irregular and unpredictable bleeding or spotting results, and that this usually decreases to the point of amenorrhea as treatment with De