适应症和用途

Diovan HCT（缬沙坦和氢氯噻嗪，USP）适用于治疗高血压，降低血压。降低血压可降低致命和非致命性心血管事件（主要是中风和心肌梗塞）的风险。在许多药理学类别的降压药的对照试验中已经看到了这些益处，包括缬沙坦主要属于的氢氯噻嗪和血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）类。没有可证明使用Diovan HCT降低风险的对照试验。

高血压的控制应成为全面心血管风险管理的一部分，包括适当地控制血脂，控制糖尿病，抗血栓治疗，戒烟，运动和限制钠摄入量。许多患者需要多种药物才能达到血压目标。有关目标和管理的具体建议，请参见已发布的指南，例如国家高血压教育计划的全国预防，检测，评估和治疗高血压联合委员会（JNC）的指南。

随机对照试验显示，来自各种药理学类别且作用机制不同的多种降压药可降低心血管疾病的发病率和死亡率，可以得出结论，这是降低血压，而不是降低其某些药理特性。药物，这是造成这些好处的主要原因。最大和最一致的心血管预后获益是降低中风风险，但也经常观察到心肌梗塞和心血管死亡率降低。

收缩压或舒张压升高会增加心血管疾病的风险，而在较高的血压下，每mmHg的绝对危险度增加更大，因此，即使是轻度降低严重的高血压也可以带来实质性的益处。在绝对风险各不相同的人群中，降低血压带来的相对风险降低是相似的，因此，相对于高血压独立存在较高风险的患者（例如糖尿病或高脂血症患者），绝对收益更大。受益于更积极的治疗以降低血压目标。

一些抗高血压药对黑人患者的血压影响较小（如单一疗法），许多抗高血压药还具有其他批准的适应症和作用（例如，对心绞痛，心力衰竭或糖尿病肾病）。这些考虑因素可以指导治疗的选择。

附加疗法

Diovan HCT可用于单药治疗不能充分控制血压的患者。

替代疗法

Diovan HCT可以代替滴定的组分。

初始疗法

Diovan HCT可用作可能需要多种药物才能达到血压目标的患者的初始治疗。

选择Diovan HCT作为高血压的初始治疗方法应基于对潜在益处和风险的评估。

患有2期高血压的患者发生心血管事件（例如中风，心脏病发作和心力衰竭），肾功能衰竭和视力问题的风险相对较高，因此及时治疗具有临床意义。与单一疗法相比，将联合疗法作为初始治疗的决定应因人而异，并应考虑诸如基线血压，目标目标以及通过联合疗法达到目标的可能性增加等因素。个体血压目标可能会根据患者的风险而有所不同。

高剂量多因素试验的数据[参见临床研究（14.1）]提供了与缬沙坦或氢氯噻嗪单药疗法相比，用Diovan HCT达到目标血压的可能性的估计值。下图基于基线收缩压或舒张压，提供了用Diovan HCT 320/25 mg实现收缩压或舒张压控制的可能性的估计值。每个治疗组的曲线通过逻辑回归模型估计。由于基线血压较高的受试者人数较少，因此在每条曲线右尾的估计可能性不太可靠。

图1：第8周达到收缩压<140 mmHg的可能性	图2：第8周达到舒张压<90 mmHg的可能性
图3：在第8周达到收缩压<130 mmHg的可能性	图4：第8周达到舒张压<80 mmHg的可能性

例如，基线血压为160/100 mmHg的患者在单独使用缬沙坦时有41％的可能性达到<140 mmHg（收缩压）的目标和60％的可能性达到<90 mmHg（舒张压）的可能性仅在HCTZ上实现这些目标的比例约为50％（收缩期）或57％（舒张期）。在Diovan HCT上实现这些目标的可能性上升到大约84％（收缩期）或80％（舒张期）。在安慰剂上实现这些目标的可能性约为23％（收缩期）或36％（舒张期）。

剂量和给药

一般注意事项

通常的起始剂量是每天一次Diovan HCT 160 / 12.5 mg。治疗1至2周后，可根据需要控制血压将剂量增加至每天一次最多320/25片[参见临床研究（14.2）] 。剂量变化后2至4周内可获得最大的降压作用。

附加疗法

单独使用缬沙坦（或另一种ARB）或单独使用氢氯噻嗪不能充分控制血压的患者可以改用Diovan HCT联合治疗。

单独对任一成分进行剂量限制的不良反应的患者，可改用含有较低剂量该成分与另一成分组合的Diovan HCT，以实现相似的血压降低。随后应评估对Diovan HCT的临床反应，如果在治疗3到4周后血压仍未得到控制，则可将剂量最大滴定为320/25 mg。

替代疗法

Diovan HCT可以代替滴定的组分。

初始疗法

不建议将Diovan HCT作为血管内容量减少患者的初始治疗方法[请参阅警告和注意事项（5.2）] 。

与其他降压药合用

Diovan HCT可以与其他降压药一起使用。

剂量形式和强度

80 / 12.5 mg片剂，压印CG / HGH（侧面1 /侧面2）

160 / 12.5毫克片剂，印记CG / HHH

160/25 mg片剂，印迹NVR / HXH

320 / 12.5 mg片剂，印迹NVR / HIL

320/25 mg片剂，印迹NVR / CTI

禁忌症

Diovan HCT（缬沙坦和氢氯噻嗪，USP）禁用于对该产品任何成分过敏的患者。

由于存在氢氯噻嗪成分，对无尿或对其他磺酰胺类药物过敏的患者禁用该产品。

糖尿病患者请勿将阿利吉仑与Diovan HCT并用[见药物相互作用（7）] 。

警告和注意事项

胎儿毒性

对孕妇服用Diovan HCT可能会造成胎儿伤害。在妊娠的中期和晚期使用药物作用于肾素-血管紧张素系统会降低胎儿的肾功能，并增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率。羊水过少可能与胎儿肺发育不全和骨骼变形有关。潜在的新生儿不良反应包括颅骨发育不全，无尿，低血压，肾衰竭和死亡。

噻嗪类药物穿过胎盘，在怀孕期间使用噻嗪类药物会与胎儿或新生儿黄疸，血小板减少症以及成人中可能发生的其他不良反应有关。

当检测到怀孕时，请尽快终止Diovan HCT [请参阅在特定人群中使用（8.1）] 。

体质和/或盐缺乏的患者的低血压

在对照试验中，用Diovan HCT治疗的单纯性高血压患者很少见血压过度降低（0.7％）。在具有激活的肾素-血管紧张素系统的患者中，例如接受高剂量利尿剂的体液和/或盐分减少的患者，可能会出现症状性低血压。给予Diovan HCT之前应纠正这种情况，否则应在医疗监督下开始治疗。

如果发生低血压，则使患者仰卧，必要时静脉给予生理盐水。短暂性降压反应不是进一步治疗的禁忌症，一旦血压稳定，通常可以毫无困难地继续治疗。

肾功能受损

抑制肾素-血管紧张素系统的药物和利尿剂可引起包括急性肾功能衰竭在内的肾功能变化。肾功能可能部分取决于肾素-血管紧张素系统活性的患者（例如，患有肾动脉狭窄，慢性肾脏疾病，严重充血性心力衰竭或体质衰竭的患者）可能特别容易患上Diovan HCT。定期监测这些患者的肾功能。对于在Diovan HCT上肾功能出现临床上显着下降的患者，请考虑停药或中止治疗[请参阅药物相互作用（7）] 。

过敏反应

对氢氯噻嗪的超敏反应可能发生在有或没有过敏或支气管哮喘病史的患者中，但在有此类病史的患者中更可能发生。

系统性红斑狼疮

据报道，噻嗪类利尿剂可导致全身性红斑狼疮恶化或活化。

锂相互作用

据报道，同时使用缬沙坦或噻嗪类利尿剂可增加血清锂浓度和锂毒性。监测接受Diovan HCT和锂的患者的锂水平[参见药物相互作用（7）] 。

钾异常

在不同剂量Diovan HCT的对照试验中，发生低钾血症（血清钾<3.5 mEq / L）的高血压患者的发生率为3.0％。高钾血症（血清钾> 5.7 mEq / L）的发生率为0.4％。

氢氯噻嗪可引起低血钾和低钠血症。低镁血症可导致低钾血症，尽管补充了钾，但似乎仍难以治疗。抑制肾素-血管紧张素系统的药物可引起高钾血症。定期监测血清电解质。

如果低钾血症伴有临床体征（例如，肌肉无力，轻瘫或ECG改变），则应停用Diovan HCT。建议在开始使用噻嗪类药物之前纠正低钾血症和任何同时存在的低镁血症。

一些心力衰竭患者通过Diovan治疗后血钾增加。这些作用通常是轻微的和短暂的，并且更容易发生在既往有肾功能不全的患者中。可能需要减少剂量和/或停用利尿药和/或Diovan [见不良反应（6.1）] 。

急性近视和继发性闭角型青光眼

氢氯噻嗪（一种磺酰胺）可引起特异反应，导致急性短暂性近视和急性闭角型青光眼。症状包括视力下降或眼痛的急性发作，通常在药物启动后数小时至数周内发生。未经治疗的急性闭角型青光眼可导致永久性视力丧失。主要治疗方法是尽快终止氢氯噻嗪。如果眼内压保持不受控制，可能需要考虑及时的医学或外科治疗。发生急性闭角型青光眼的危险因素可能包括磺酰胺或青霉素过敏史。

代谢紊乱

氢氯噻嗪可能会改变葡萄糖耐量，并升高血清胆固醇和甘油三酸酯的水平。

氢氯噻嗪可能会由于尿酸清除率降低而提高血清尿酸水平，并可能导致或加剧高尿酸血症，并在易感患者中引起痛风。

氢氯噻嗪可减少尿钙排泄并可能引起血清钙升高。监测接受Diovan HCT的高钙血症患者的钙水平。

不良反应

临床试验经验

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将一种药物的临床研究中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床研究中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映出实际中观察到的不良反应率。但是，来自临床试验的不良反应信息的确为识别似乎与药物使用有关的不良事件和近似发生率提供了基础。

高血压

已对Diovan HCT（缬沙坦和氢氯噻嗪，USP）进行了5700多例患者的安全性评估，其中990例接受了6个月以上的治疗，370例接受了1年以上的治疗。不良反应通常是轻微和短暂的，仅很少需要停止治疗。 Diovan HCT不良反应的总发生率与安慰剂相当。

不良反应的总发生率与剂量无关，也与性别，年龄或种族无关。在对照临床试验中，2.3％的缬沙坦-氢氯噻嗪患者和3.1％的安慰剂患者需要因副作用而终止治疗。终止使用Diovan HCT治疗的最常见原因是头痛和头晕。

在对照临床试验中，至少有2％的接受Diovan HCT治疗的患者发生了不良反应，而缬沙坦-氢氯噻嗪（n = 4372）的发生率高于安慰剂（n = 262），是鼻咽炎（2.4％vs.安慰剂）。 1.9％）。

在不到1％的患者中发现了剂量相关的立位效果。在个别试验中，用Diovan HCT治疗的患者观察到头晕的发生率与剂量相关。

初始疗法-高血压

在一项针对重度高血压（舒张压≥110 mmHg，收缩压≥140 mmHg）的患者的临床研究中，随访6周后报道的Diovan HCT作为初始治疗患者的不良反应总体情况相似在接受缬沙坦治疗的患者中。比较用Diovan HCT（强制滴定为320/25 mg）和缬沙坦（强制滴定为320 mg）治疗的组，分别在6％和2％的患者中观察到头晕。接受Diovan HCT的患者中有1％出现低血压，接受缬沙坦的患者中有0％出现低血压。在任何一个治疗组中都没有晕厥的报道。在严重高血压患者中，以Diovan HCT作为初始治疗的实验室变化与在严重程度较轻的高血压患者中用Diovan HCT进行的报道相似[见临床研究（14.2），药物相互作用（7）] 。

缬沙坦：在将缬沙坦与有或无安慰剂的ACE抑制剂进行比较的试验中，ACE抑制剂组（7.9％）的干咳发生率明显高于接受缬沙坦（2.6％）或安慰剂的组（1.5） ％）。在一项仅限于先前曾接受ACE抑制剂而出现干咳的患者的129名患者的试验中，接受缬沙坦，氢氯噻嗪或赖诺普利治疗的患者的咳嗽发生率分别为20％，19％，69％（p < 0.001）。

上市后经验

在缬沙坦或缬沙坦/氢氯噻嗪的上市后经验中，还报告了以下其他不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

过敏反应：已有报道血管性水肿。这些患者中有一些以前曾与包括ACE抑制剂在内的其他药物发生血管性水肿。患有血管性水肿的患者不应重新使用Diovan HCT。

消化系统：肝酶升高和肝炎报告

肌肉骨骼：横纹肌溶解

肾脏：肾功能受损

皮肤病：脱发，大疱性皮炎

血管：血管炎

神经系统：晕厥

氢氯噻嗪：

在氢氯噻嗪的上市后经验中还报告了以下其他不良反应：

急性肾功能衰竭，肾脏疾病，再生障碍性贫血，多形性红斑，发热，肌肉痉挛，乏力，急性闭角型青光眼，骨髓衰竭，糖尿病控制恶化，低血钾，血脂增加，低钠血症，低镁血症，高钙血症，低氯性碱中毒，阳ot和视力障碍。

在长期使用噻嗪类药物治疗的少数患者中，高钙血症和低磷血症患者的甲状旁腺有病理变化。如果发生高钙血症，则需要进一步的诊断评估。

非黑色素瘤皮肤癌：氢氯噻嗪与非黑色素瘤皮肤癌的风险增加有关。在Sentinel系统中进行的一项研究中，鳞状细胞癌（SCC）和服用大剂量累积剂量的白人患者的患病风险增加。在整个人群中，SCC的风险增加每年大约每16,000名患者增加1例病例，对于累积剂量≥50,000 mg的白人患者，每年每6,700名患者大约增加1个SCC病例。

药物相互作用

缬沙坦-氢氯噻嗪：

锂：在将锂与血管紧张素II受体拮抗剂或噻嗪类药物合用时，血清锂浓度和锂毒性有所增加。监测服用Diovan HCT的患者的锂水平。

缬沙坦：

血清钾增加的药物：缬沙坦与其他阻断肾素-血管紧张素系统的药物，保钾利尿剂（例如，螺内酯，氨苯蝶啶，阿米洛利），钾补充剂，含钾盐替代品或其他可能增加钾水平的药物（例如，肝素）可能会导致血钾增加，而在心力衰竭患者中则会导致血肌酐增加。如果认为需要联合用药，建议监测血清钾。

非甾体抗炎药（NSAIDs），包括选择性环氧合酶2抑制剂（COX-2抑制剂）：在年老，体虚（包括利尿剂治疗）或肾功能受损的老年患者中，NSAID共同给药包括选择性COX-2抑制剂和血管紧张素II受体拮抗剂（包括缬沙坦）可能导致肾功能恶化，包括可能的急性肾衰竭。这些影响通常是可逆的。定期监测接受缬沙坦和NSAID治疗的患者的肾功能。

包括缬沙坦的血管紧张素II受体拮抗剂的抗高血压作用可能会被包括选择性COX-2抑制剂在内的NSAID减弱。

肾素-血管紧张素系统（RAS）的双重阻滞：与血管紧张素受体阻滞剂，ACEI抑制剂或阿利吉仑的双重阻滞相比，与低血压，高钾血症和肾功能变化（包括急性肾衰竭）的风险增加有关单一疗法。与单一疗法相比，大多数接受两种RAS抑制剂联合治疗的患者没有获得任何其他益处。通常，避免同时使用RAS抑制剂。使用缬沙坦和其他影响RAS的药物密切监测患者的血压，肾功能和电解质。

糖尿病患者请勿将阿利吉仑与缬沙坦合用。肾功能不全（GFR <60 mL / min）的患者应避免将阿利吉仑与缬沙坦一起使用。

氢氯噻嗪：当同时给药时，下列药物可能与噻嗪利尿剂发生相互作用：

抗糖尿病药（口服药物和胰岛素）-可能需要调整抗糖尿病药的剂量。

非甾体类抗炎药（NSAID和COX-2选择性抑制剂）-当同时使用Diovan HCT和非甾体类抗炎药时，应密切观察患者以确定是否获得了所需的利尿剂效果。

卡马西平–可能导致症状性低钠血症。

离子交换树脂：错开氢氯噻嗪和离子交换树脂（例如，胆甾胺，colestipol）的剂量，使得氢氯噻嗪至少在树脂给药前4小时或给药后4至6小时给药，可能会最大程度地减少相互作用[请参见临床药理学（ 12.3）] 。

环孢霉素：与环孢霉素同时治疗可能会增加高尿酸血症和痛风型并发症的风险。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

对孕妇服用Diovan HCT可能会造成胎儿伤害。在妊娠的中期和晚期使用药物作用于肾素-血管紧张素系统会降低胎儿的肾功能，并增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率。多数在妊娠前三个月检查过抗高血压药后检查胎儿异常的流行病学研究并未将影响肾素-血管紧张素系统的药物与其他抗高血压药区分开。已发表的报告包括接受缬沙坦治疗的孕妇的羊水过少和羊水过少的情况（请参阅临床注意事项） 。

如果检测到怀孕，请尽快终止Diovan HCT。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

妊娠高血压会增加孕妇患先兆子痫，妊娠糖尿病，早产和分娩并发症（例如，需要剖腹产和产后出血）的风险。高血压会增加胎儿受到宫内生长受限和宫内死亡的风险。患有高血压的孕妇应予以认真监测和相应管理。

胎儿/新生儿不良反应

缬沙坦

孕妇羊水过少在妊娠中期和晚期使用影响肾素-血管紧张素系统的药物可导致以下情况：胎儿肾功能下降导致无尿和肾衰竭，胎儿肺发育不全，骨骼变形，包括颅骨发育不全，低血压和死亡。

进行连续超声检查以评估羊膜内环境。根据孕周，可能需要进行胎儿检查。但是，患者和医生应该意识到，羊水过少可能要等到胎儿遭受不可逆转的伤害之后才会出现。如果发现羊水过少，请考虑其他药物治疗。密切观察有宫内接触Diovan HCT的新生儿的低血压，少尿和高钾血症的历史。在有子宫内Diovan HCT暴露史的新生儿中，如果发生少尿或低血压，则可支持血压和肾脏灌注。可能需要进行交换输血或透析，以逆转低血压和替代肾功能。

氢氯噻嗪

噻嗪类药物可以穿过胎盘，并且在脐静脉中达到的浓度接近母体血浆中的浓度。像其他利尿剂一样，氢氯噻嗪会引起胎盘灌注不足。它在羊水中积聚，据报道其浓度高达脐静脉血浆中的19倍。怀孕期间使用噻嗪类药物会导致胎儿或新生儿黄疸或血小板减少症。由于它们不能预防或改变EPH（水肿，蛋白尿，高血压）妊娠期（先兆子痫）的病程，因此这些药物不应用于治疗孕妇的高血压。应避免在怀孕期间将氢氯噻嗪用于其他适应症（例如心脏病）。

数据

动物资料

缬沙坦加氢氯噻嗪

没有证据表明口服，剂量高达600、100和10 mg / kg /天[缬沙坦]的小鼠，大鼠或兔子具有致畸性[最大推荐人类剂量（MRHD）的9、3.5和0.5倍]，分别与氢氯噻嗪联用，剂量最高可达188、31和3 mg / kg /天（是MRHD的38、13和2倍）。

在缬沙坦/氢氯噻嗪剂量≥200/63 mg / kg /天的大鼠中观察到胎儿毒性与母体毒性相关，在缬沙坦/氢氯噻嗪剂量为10/3 mg / kg /天的兔子中观察到胎儿毒性。胎儿毒性的证据包括胎儿体重下降和胎儿的胸骨，椎骨，肋骨和/或肾乳头变异。兔的胎儿毒性证据包括晚期吸收数量增加，从而导致总吸收增加，植入后损失和活胎儿数量减少。

哺乳期

风险摘要

关于母乳中Diovan HCT的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的信息有限。缬沙坦存在于大鼠乳汁中。氢氯噻嗪存在于人母乳中。由于母乳喂养的婴儿可能会出现严重的不良反应，因此建议哺乳妇女在使用Diovan HCT治疗期间不建议母乳喂养。

数据

口服3 mg / kg剂量后15分钟，在哺乳期大鼠的牛奶中检测到缬沙坦。

儿科用

尚未确定Diovan HCT在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

在Diovan HCT的对照临床试验中，使用缬沙坦-氢氯噻嗪治疗的764名患者（17.5％）≥65岁，而118名（2.7％）的患者≥75岁。在这些患者和年轻患者之间未观察到缬沙坦-氢氯噻嗪的疗效或安全性的总体差异，但不能排除某些老年患者的敏感性更高。

肾功能不全

尚未确定Diovan HCT在严重肾功能不全（CrCl≤30 mL / min）患者中的安全性和有效性。轻度（CrCl 60至90 mL / min）或中度（CrCl 30至60 mL / min）肾功能不全的患者无需调整剂量。

肝功能不全

缬沙坦

轻度至中度肝病患者无需调整剂量。严重肝病患者无法提供剂量建议。

氢氯噻嗪

肝功能受损或进行性肝病患者的体液和电解质平衡的微小改变可能会加速肝昏迷。

过量

关于人类过量的可用数据有限。药物过量的最可能的表现是低血压和心动过速。心动过缓可能由副交感神经（迷走神经）刺激引起。据报道意识水平低下，循环衰竭和休克。如果出现症状性低血压，应进行支持治疗。

透析不清除血浆中的缬沙坦。

尚未确定通过血液透析去除氢氯噻嗪的程度。在患者中观察到的最常见的体征和症状是由电解质耗竭（低血钾，低氯血症，低钠血症）和过度利尿导致的脱水引起的。如果还使用了洋地黄，则低钾血症可能会加剧心律不齐。

在大鼠和mar猴中，分别口服剂量高达1524和762 mg / kg的缬沙坦与氢氯噻嗪的最高剂量分别为476和238 mg / kg，均未显示任何与治疗相关的不良作用。在mg / m 2的基础上，大鼠和mar猴的这些无副作用剂量分别代表缬沙坦的MRHD的46.5和23倍，氢氯噻嗪的MRHD的188和113倍（计算假设口服口服剂量为320 mg / day缬沙坦）。合并25毫克/天的氢氯噻嗪和60公斤的患者。）

缬沙坦在大鼠中最高口服剂量为2,000 mg / kg，在mar猴中最高为1,000 mg / kg的单次口服剂量没有明显的不良影响，除了大鼠的唾液和腹泻以及and猴在最高剂量下呕吐（60和31分别以mg / m 2为基础计算MRHD的次数）（计算假设口服剂量为320 mg /天，患者为60 kg）。

在小鼠和大鼠中，氢氯噻嗪的口服LD 50均大于10 g / kg，分别是MRHD的2027和4054倍（以mg / m 2为基础）（计算假设口服剂量为25 mg /天， 60公斤重的病人。）

描述

Diovan HCT（缬沙坦和氢氯噻嗪，USP）是作用于AT 1受体亚型的口服活性，特异性血管紧张素II受体阻断剂（ARB）缬沙坦与利尿剂氢氯噻嗪的组合。

非肽分子缬沙坦在化学上被描述为N- （1-氧戊基） -N -[[2'-（1 H-四唑-5-基）[1,1'-联苯] -4-基]甲基] -L-缬氨酸其经验式为C 24 H 29 N 5 O 3 ，分子量为435.5，结构式为：

缬沙坦是白色至几乎白色的细粉。溶于乙醇和甲醇，微溶于水。

氢氯噻嗪USP是白色或几乎白色，几乎无味的结晶性粉末。微溶于水。易溶于氢氧化钠溶液，正丁胺和二甲基甲酰胺；微溶于甲醇；不溶于乙醚，氯仿和稀无机酸。氢氯噻嗪在化学上被描述为6-氯-3,4-二氢-2 H -1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺1,1-二氧化物。

氢氯噻嗪是噻嗪利尿剂。其经验式为C 7 H 8 ClN 3 O 4 S 2 ，分子量为297.73，结构式为：

Diovan HCT片剂经配制用于口服，包含缬沙坦和氢氯噻嗪，USP 80 / 12.5 mg，160 / 12.5 mg，160/25 mg，320 / 12.5 mg和320/25 mg。片剂的非活性成分是胶体二氧化硅，交聚维酮，羟丙基甲基纤维素，氧化铁，硬脂酸镁，微晶纤维素，聚乙二醇，滑石粉和二氧化钛。

临床药理学

作用机理

血管紧张素II是在血管紧张素转化酶（ACE，激肽酶II）催化的反应中由血管紧张素I形成的。血管紧张素II是肾素-血管紧张素系统的主要升压剂，其作用包括血管收缩，刺激醛固酮合成和释放，心脏刺激和肾脏对钠的重吸收。缬沙坦通过选择性地阻断血管紧张素II与AT 1受体在许多组织（例如血管平滑肌和肾上腺）中的结合，来阻断血管紧张素II的血管收缩和醛固酮分泌作用。因此，其作用独立于血管紧张素II的合成途径。

在许多组织中也发现了AT 2受体，但不知道AT 2与心血管稳态有关。缬沙坦具有大得多的亲和力（约20000倍）对AT 1受体比对AT 2受体。缬沙坦的主要代谢产物基本上无活性，对AT 1受体的亲和力约为缬沙坦本身的200倍。

用ACE抑制剂阻断肾素-血管紧张素系统，该抑制剂抑制血管紧张素I从血管紧张素II的生物合成，被广泛用于治疗高血压。 ACE抑制剂还抑制缓激肽的降解，这也是ACE催化的反应。由于缬沙坦不抑制ACE（激肽酶II），因此不影响对缓激肽的反应。尚不清楚这种差异是否具有临床意义。缬沙坦不结合或阻断已知在心血管调节中很重要的其他激素受体或离子通道。

血管紧张素II受体的阻滞抑制了血管紧张素II对肾素分泌的负调节反馈，但是导致的血浆肾素活性增加和血管紧张素II循环水平并未克服缬沙坦对血压的影响。

氢氯噻嗪是噻嗪利尿剂。噻嗪类影响肾小管的电解质重吸收机制，直接增加钠和氯的排泄量，大约相等。间接地，氢氯噻嗪的利尿作用减少了血浆量，从而导致血浆肾素活性增加，醛固酮分泌增加，尿钾流失增加以及血清钾减少。肾素-醛固酮链接是由血管紧张素II介导的，因此血管紧张素II受体拮抗剂的共同给药往往会逆转与这些利尿剂有关的钾流失。

噻嗪类药物降压作用的机制尚不清楚。

药效学

缬沙坦：缬沙坦抑制血管紧张素II输注的升压作用。 80 mg的口服剂量在峰值时抑制升压作用约80％，而约30％的抑制作用持续24小时。没有关于大剂量作用的信息。

去除血管紧张素II的负反馈会导致高血压患者血浆肾素增加2到3倍，从而导致血管紧张素II血浆浓度增加。服用缬沙坦后，血浆醛固酮的下降最小。观察到对血清钾的影响很小。

氢氯噻嗪：口服氢氯噻嗪后，利尿作用在2小时内开始，在约4小时内达到峰值，并持续约6至12小时。

药效学药物相互作用

氢氯噻嗪：

酒精，巴比妥类药物或麻醉品：体位性低血压可能会增强。

骨骼肌松弛剂：可能会增加对咖喱衍生物等肌肉松弛剂的反应性。

洋地黄苷：噻嗪类引起的低钾血症或低镁血症可能使患者容易发生地高辛毒性。

药代动力学

缬沙坦：给药后2至4小时达到缬沙坦峰值血浆浓度。缬沙坦在静脉内给药后显示出双指数衰减动力学，平均消除半衰期约为6小时。胶囊制剂的绝对生物利用度为约25％（范围为10％至35％）。食物会使缬沙坦的暴露量（按曲线[AUC]下面积测量）降低约40％，血浆血浆峰值浓度（C max ）降低约50％。在临床剂量范围内，随着剂量的增加，缬沙坦的AUC和C max值近似线性增加。反复给药后，缬沙坦不会在血浆中明显积累。

氢氯噻嗪：口服后氢氯噻嗪的估计绝对生物利用度约为70％。口服后2至5小时内达到血浆血浆氢氯噻嗪峰值浓度（C max ）。食物对氢氯噻嗪的生物利用度没有临床显着影响。

氢氯噻嗪与白蛋白结合（40％至70％）并分布到红细胞中。口服后，血浆氢氯噻嗪浓度呈双指数下降，平均分布半衰期约为2小时，消除半衰期约为10小时。

Diovan HCT： Diovan HCT可以与食物一起服用或不与食物一起服用。

分配

缬沙坦：静脉注射后缬沙坦的稳态分布体积很小（17 L），表明缬沙坦并未广泛分布到组织中。 Valsartan is highly bound to serum proteins (95%), mainly serum albumin.

代谢

Valsartan: The primary metabolite, accounting for about 9% of dose, is valeryl 4-hydroxy valsartan. In vitro metabolism studies involving recombinant CYP 450 enzymes indicated that the CYP 2C9 isoenzyme is responsible for the formation of valeryl-4-hydroxy valsartan. Valsartan does not inhibit CYP 450 isozymes at clinically relevant concentrations. CYP 450 mediated drug interaction between valsartan and coadministered drugs are unlikely because of the low extent of metabolism.

Hydrochlorothiazide: Is not metabolized.

排泄

Valsartan: Valsartan, when administered as an oral solution, is primarily recovered in feces (about 83% of dose) and urine (about 13% of dose). The recovery is mainly as unchanged drug, with only about 20% of dose recovered as metabolites.

Following intravenous administration, plasma clearance of valsartan is about 2 L/h and its renal clearance is 0.62 L/h (about 30% of total clearance).

Hydrochlorothiazide: About 70% of an orally administered dose of hydrochlorothiazide is eliminated in the urine as unchanged drug.

特定人群

Geriatric: Exposure (measured by AUC) to valsartan is higher by 70% and the half-life is longer by 35% in the elderly than in the young. A limited amount of data suggest that the systemic clearance of hydrochlorothiazide is reduced in both healthy and hypertensive elderly subjects compared to young healthy volunteers.

Gender: Pharmacokinetics of valsartan do not differ significantly between males and females.

种族：尚未研究由于种族引起的药代动力学差异。

Renal Insufficiency: There is no apparent correlation between renal function (measured by creatinine clearance) and exposure (measured by AUC) to valsartan in patients with different degrees of renal impairment. Valsartan has not been studied in patients with severe impairment of renal function (creatinine clearance < 10 mL/min). Valsartan is not removed from the plasma by hemodialysis.

In a study in individuals with impaired renal function, the mean elimination half-life of hydrochlorothiazide was doubled in individuals with mild/moderate renal impairment (30 < CrCl < 90 mL/min) and tripled in severe renal impairment (CrCl ≤ 30 mL/min), compared to individuals with normal renal function (CrCl > 90 mL/min) [see Use in Specific Populations (8.6)] .

Hepatic Insufficiency: On average, patients with mild-to-moderate chronic liver disease have twice the exposure (measured by AUC values) to valsartan of healthy volunteers (matched by age, sex, and weight) [see Use in Specific Populations (8.7)] .

药物相互作用

Valsartan

No clinically significant pharmacokinetic interactions were observed when Diovan (valsartan) was coadministered with amlodipine, atenolol, cimetidine, digoxin, furosemide, glyburide, hydrochlorothiazide, or indomethacin. The valsartan-atenolol combination was more antihypertensive than either component, but it did not lower the heart rate more than atenolol alone.

Coadministration of valsartan and warfarin did not change the pharmacokinetics of valsartan or the time-course of the anticoagulant properties of warfarin.

Transporters: The results from an in vitro study with human liver tissue indicate that valsartan is a substrate of the hepatic uptake transporter OATP1B1 and the hepatic efflux transporter MRP2. Coadministration of inhibitors of the uptake transporter (rifampin, cyclosporine) or efflux transporter (ritonavir) may increase the systemic exposure to valsartan.

Hydrochlorothiazide:

Drugs that alter gastrointestinal motility: The bioavailability of thiazide-type diuretics may be increased by anticholinergic agents (eg, atropine, biperiden), apparently due to a decrease in gastrointestinal motility and the stomach emptying rate. Conversely, pro-kinetic drugs may decrease the bioavailability of thiazide diuretics.

Cholestyramine: In a dedicated drug interaction study, administration of cholestyramine 2 hours before hydrochlorothiazide resulted in a 70% reduction in exposure to hydrochlorothiazide. Further, administration of hydrochlorothiazide 2 hours before cholestyramine resulted in 35% reduction in exposure to hydrochlorothiazide.

Antineoplastic agents (eg, cyclophosphamide, methotrexate): Concomitant use of thiazide diuretics may reduce renal excretion of cytotoxic agents and enhance their myelosuppressive effects.

NONCLINICAL TOXICOLOGY

致癌，诱变，生育力受损

Valsartan-Hydrochlorothiazide: No carcinogenicity, mutagenicity, or fertility studies have been conducted with the combination of valsartan and hydrochlorothiazide. However, these studies have been conducted for valsartan as well as hydrochlorothiazide alone. Based on the preclinical safety and human pharmacokinetic studies, there is no indication of any adverse interaction between valsartan and hydrochlorothiazide.

Valsartan: There was no evidence of carcinogenicity when valsartan was administered in the diet to mice and rats for up to 2 years at doses up to 160 and 200 mg/kg/day, respectively. These doses in mice and rats are about 2.6 and 6 times, respectively, the MRHD on a mg/m 2 basis (Calculations assume an oral dose of 320 mg/day and a 60-kg patient).

Mutagenicity assays did not reveal any valsartan-related effects at either the gene or chromosome level. These assays included bacterial mutagenicity tests with Salmonella (Ames) and E. coli ; a gene mutation test with Chinese hamster V79 cells; a cytogenetic test with Chinese hamster ovary cells; and a rat micronucleus test.

Valsartan had no adverse effects on the reproductive performance of male or female rats at oral doses up to 200 mg/kg/day. This dose is about 6 times the MRHD on a mg/m 2 basis (Calculations assume an oral dose of 320 mg/day and a 60-kg patient).

Hydrochlorothiazide: Two-year feeding studies in mice and rats conducted under the auspices of the National Toxicology Program (NTP) uncovered no evidence of a carcinogenic potential of hydrochlorothiazide in female mice (at doses of up to approximately 600 mg/kg/day) or in male and female rats (at doses of up to approximately 100 mg/kg/day). The NTP, however, found equivocal evidence for hepatocarcinogenicity in male mice.

Hydrochlorothiazide was not genotoxic in vitro in the Ames mutagenicity assay of Salmonella typhimurium strains TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537, and TA 1538 and in the Chinese Hamster Ovary (CHO) test for chromosomal aberrations, or in vivo in assays using mouse germinal cell chromosomes, Chinese hamster bone marrow chromosomes, and the Drosophila sex-linked recessive lethal trait gene. Positive test results were obtained only in the in vitro CHO Sister Chromatid Exchange (clastogenicity) and in the Mouse Lymphoma Cell (mutagenicity) assays, using concentrations of hydrochlorothiazide from 43 to 1300 mcg/mL, and in the Aspergillus Nidulans non-disjunction assay at an unspecified concentration.

Hydrochlorothiazide had no adverse effects on the fertility of mice and rats of either sex in studies wherein these species were exposed, via their diet, to doses of up to 100 and 4 mg/kg, respectively, prior to mating and throughout gestation. These doses of hydrochlorothiazide in mice and rats represent 19 and 1.5 times, respectively, the MRHD on a mg/m 2 basis. (Calculations assume an oral dose of 25 mg/day and a 60-kg patient.)

临床研究

高血压

Valsartan-Hydrochlorothiazide: In controlled clinical trials including over 7600 patients, 4372 patients were exposed to valsartan (80, 160, and 320 mg) and concomitant hydrochlorothiazide (12.5 and 25 mg). Two factorial trials compared various combinations of 80/12.5 mg, 80/25 mg, 160/12.5 mg, 160/25 mg, 320/12.5 mg, and 320/25 mg with their respective components and placebo. The combination of valsartan and hydrochlorothiazide resulted in additive placebo-adjusted decreases in systolic and diastolic blood pressure at trough of 14-21/8-11 mmHg at 80/12.5 mg to 320/25 mg, compared to 7-10/4-5 mmHg for valsartan 80 mg to 320 mg, and 5-11/2-5 mmHg for hydrochlorothiazide 12.5 mg to 25 mg alone.

Three other controlled trials investigated the addition of hydrochlorothiazide to patients who did not respond adequately to valsartan 80 mg to valsartan 320 mg, resulted in the additional lowering of systolic and diastolic blood pressure by approximately 4-12/2-5 mmHg.

The maximal antihypertensive effect was attained 4 weeks after the initiation of therapy, the first time point at which blood pressure was measured in these trials.

In long-term follow-up studies (without placebo control), the effect of the combination of valsartan and hydrochlorothiazide appeared to be maintained for up to 2 years. The antihypertensive effect is independent of age or gender. The overall response to the combination was similar for black and non-black patients.

There was essentially no change in heart rate in patients treated with the combination of valsartan and hydrochlorothiazide in controlled trials.

There are no trials of the Diovan HCT combination tablet demonstrating reductions in cardiovascular risk in patients with hypertension, but the hydrochlorothiazide component and several ARBs, which are the same pharmacological class as the valsartan component, have demonstrated such benefits.

Valsartan: The antihypertensive effects of valsartan were demonstrated principally in 7 placebo-controlled, 4- to 12-week trials (1 in patients over 65 years) of dosages from 10 to 320 mg/day in patients with baseline diastolic blood pressures of 95-115 mmHg. The studies allowed comparison of once-daily and twice-daily regimens of 160 mg/day; comparison of peak and trough effects; comparison (in pooled data) of response by gender, age, and race; and evaluation of incremental effects of hydrochlorothiazide.

Administration of valsartan to patients with essential hypertension results in a significant reduction of sitting, supine, and standing systolic and diastolic blood pressure, usually with little or no orthostatic change.

In most patients, after administration of a single oral dose, onset of antihypertensive activity occurs at approximately 2 hours, and maximum reduction of blood pressure is achieved within 6 hours. The antihypertensive effect persists for 24 hours after dosing, but there is a decrease from peak effect at lower doses (40 mg) presumably reflecting loss of inhibition of angiotensin II. At higher doses, however (160 mg), there is little difference in peak and trough effect. During repeated dosing, the reduction in blood pressure with any dose is substantially present within 2 weeks, and maximal reduction is generally attained after 4 weeks. In long-term follow-up studies (without placebo control), the effect of valsartan appeared to be maintained for up to 2 years. The antihypertensive effect is independent of age, gender or race. The latter finding regarding race is based on pooled data and should be viewed with caution, because antihypertensive drugs that affect the renin-angiotensin system (that is, ACE inhibitors and angiotensin II blockers) have generally been found to be less effective in low-renin hypertensives (frequently blacks) than in high-renin hypertensives (frequently whites). In pooled, randomized, controlled trials of Diovan that included a total of 140 blacks and 830 whites, valsartan and an ACE-inhibitor control were generally at least as effective in blacks as whites. The explanation for this difference from previous findings is unclear.

Abrupt withdrawal of valsartan has not been associated with a rapid increase in blood pressure.

The 7 studies of valsartan monotherapy included over 2000 patients randomized to various doses of valsartan and about 800 patients randomized to placebo. Doses below 80 mg were not consistently distinguished from those of placebo at trough, but doses of 80, 160 and 320 mg produced dose-related decreases in systolic and diastolic blood pressure, with the difference from placebo of approximately 6-9/3-5 mmHg at 80 to 160 mg and 9/6 mmHg at 320 mg.

Patients with an inadequate response to 80 mg once daily were titrated to either 160 mg once daily or 80 mg twice daily, which resulted in a similar response in both groups.

In another 4-week study, 1876 patients randomized to valsartan 320 mg once daily had an incremental blood pressure reduction 3/1 mmHg lower than did 1900 patients randomized to valsartan 160 mg once daily.

In controlled trials, the antihypertensive effect of once daily valsartan 80 mg was similar to that of once daily enalapril 20 mg or once daily lisinopril 10 mg.

There was essentially no change in heart rate in valsartan-treated patients in controlled trials.

Initial Therapy - Hypertension

The safety and efficacy of Diovan HCT as initial therapy for patients with severe hypertension (defined as a sitting diastolic blood pressure ≥ 110 mmHg and systolic blood pressure ≥ 140 mmHg off all antihypertensive therapy) were studied in a 6-week multicenter, randomized, double-blind study. Patients were randomized to either Diovan HCT (valsartan and hydrochlorothiazide 160/12.5 mg once daily) or to valsartan (160 mg once daily) and followed for blood pressure response. Patients were force-titrated at 2-week intervals. Patients on combination therapy were subsequently titrated to 160/25 mg followed by 320/25 mg valsartan/hydrochlorothiazide. Patients on monotherapy were subsequently titrated to 320 mg valsartan followed by a titration to 320 mg valsartan to maintain the blind.

The study randomized 608 patients, including 261 (43%) females, 147 (24%) blacks, and 75 (12%) ≥ 65 years of age. The mean blood pressure at baseline for the total population was 168/112 mmHg. The mean age was 52 years. After 4 weeks of therapy, reductions in systolic and diastolic blood pressure were 9/5 mmHg greater in the group treated with Diovan HCT compared to valsartan. Similar trends were seen when the patients were grouped according to gender, race, or age.

HOW SUPPLIED/STORAGE AND HANDLING

Diovan HCT (valsartan and hydrochlorothiazide, USP) is available as non-scored tablets containing valsartan/hydrochlorothiazide 80/12.5 mg, 160/12.5 mg, 160/25 mg, 320/12.5 mg, and 320/25 mg. Strengths are available as follows.

80/12.5 mg Tablet - Light orange, ovaloid, with slightly convex faces debossed CG on 1 side and HGH on the other side.

Bottles of 90 NDC 0078-0314-34

160/12.5 mg Tablet - Dark red, ovaloid, with slightly convex faces debossed CG on 1 side and HHH on the other side.

Bottles of 90 NDC 0078-0315-34

160/25 mg Tablet - Brown orange, ovaloid, with slightly convex faces debossed NVR on 1 side and HXH on the other side.

Bottles of 90 NDC 0078-0383-34

320/12.5 mg Tablet - Pink, ovaloid, with beveled edge, debossed NVR on 1 side and HIL on the other side.

Bottles of 90 NDC 0078-0471-34

320/25 mg Tablet - Yellow, ovaloid, with beveled edge, debossed NVR on 1 side and CTI on the other side.

Bottles of 90 NDC 0078-0472-34

存放在20°C至25°C（68°F至77°F）;允许在15°C至30°C（59°F至86°F）之间的偏移[请参阅USP控制的室温]。

Protect from moisture.

Dispense in tight container (USP).

PATIENT COUNSELING INFORMATION

给患者的信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签（患者信息）。

Pregnancy: Advise female patients of childbearing age about the consequences of exposure to Diovan HCT during pregnancy. Discuss treatment options with women planning to become pregnant. Ask patients to report pregnancies to their physicians as soon as possible [see Warnings and Precautions (5.1), Use in Specific Populations (8.1)] .

Lactation: Advise women not to breastfeed during treatment with Diovan HCT [see Use in Specific Populations (8.2)] .

Symptomatic Hypotension: Advise patients that lightheadedness can occur, especially during the first days of therapy, and that it should be reported to their healthcare provider. Tell patients that if syncope occurs, to discontinue Diovan HCT until the physician has been consulted. Caution all patients that inadequate fluid intake, excessive perspiration, diarrhea, or vomiting can lead to an excessive fall in blood pressure, with the same consequences of lightheadedness and possible syncope [see Warnings and Precautions (5.2)] .

Potassium Supplements: Advise patients not to use salt substitutes without consulting their healthcare provider [see Drug Interactions (7)] .

Non-melanoma Skin Cancer: Instruct patients taking hydrochlorothiazide to protect skin from the sun and undergo regular skin cancer screening.

T2020-120

FDA-Approved Patient Labeling

PATIENT INFORMATION

Diovan HCT ® (DYE'-o-van HCT)

(valsartan and hydrochlorothiazide)

Tablets

Read the Patient Information that comes with DIOVAN HCT before you start taking it and each time you get a refill.可能有新的信息。 This leaflet does not take the place of talking with your doctor about your condition and treatment. If you have any questions about DIOVAN HCT, ask your doctor or pharmacist.

What is DIOVAN HCT?

DIOVAN HCT contains 2 prescription medicines:

1. valsartan, an angiotensin receptor blocker (ARB)
   
2. hydrochlorothiazide (HCTZ), a water pill (diuretic)

DIOVAN HCT may be used to lower high blood pressure (hypertension) in adults-

• when 1 medicine to lower your high blood pressure is not enough.
  
• as the first medicine to lower high blood pressure if your doctor decides you are likely to need more than 1 medicine.

DIOVAN HCT has not been studied in children under 18 years of age.

Who should not take DIOVAN HCT?

Do not take DIOVAN HCT if you:

• are allergic to any of the ingredients in DIOVAN HCT. See the end of this leaflet for a complete list of ingredients in DIOVAN HCT.
  
• make less urine due to kidney problems.
  
• are allergic to medicines that contain sulfonamides.

What should I tell my doctor before taking DIOVAN HCT?

Tell your doctor about all your medical conditions, including if you:

• are pregnant or plan to become pregnant. See “What is the most important information I should know about DIOVAN HCT?”
  
• are breastfeeding. Diovan HCT passes into breast milk. It is not known if Diovan HCT effects your breastfed baby or milk production. Do not breastfeed while you are taking Diovan HCT.
  
• have liver problems
  
• have kidney problems
  
• have or had gallstones
  
• have Lupus
  
• have low levels of potassium (with or without symptoms such as muscle weakness, muscle spasms, abnormal heart rhythm) or magnesium in your blood
  
• have high levels of calcium in your blood (with or without symptoms such as nausea, vomiting, constipation, stomach pain, frequent urination, thirst, muscle weakness and twitching)
  
• have high levels of uric acid in the blood.
  
• have ever had a reaction called angioedema, to