1适应症和用途

1.1慢性肝病（CLD）患者血小板减少症的治疗

Doptelet被指定用于计划接受手术的慢性肝病成年患者的血小板减少症的治疗。

1.2慢性免疫性血小板减少症（ITP）患者的血小板减少症的治疗

Doptelet适用于患有慢性免疫性血小板减少症的成年患者的血小板减少症，这些患者对先前的治疗反应不足。

2剂量和给药

2.1慢性肝病患者推荐剂量

在预定程序开始10到13天之前开始Doptelet给药。建议的Doptelet每日剂量是根据计划程序之前患者的血小板计数得出的（请参见表1）。患者应在最后一次服用Doptelet后5至8天进行手术。

多普特列应每天口服一次，连续5天与食物一起服用。在错过剂量的情况下，患者应在记住时尽快服用下一剂Doptelet。患者不应一次服用两剂来弥补错过的剂量，而应在第二天的通常时间服用下一剂；所有5天的给药应完成。

在慢性肝病患者的临床试验中，仅对Doptelet进行了单次5天，每天一次的给药方案研究[见临床研究（ 14.1 ） ]。慢性肝病患者不应尝试服用Doptelet来使血小板计数正常化。

监测：在进行多普特治疗之前和手术当天，应获取血小板计数，以确保血小板计数充分增加。

2.2慢性免疫性血小板减少症患者的推荐剂量

根据需要使用最低剂量的Doptelet，以达到并保持血小板计数大于或等于50 x10 9 / L，以减少出血的风险。剂量调整基于血小板计数反应。不要使用Doptelet标准化血小板计数。

初始剂量方案：每天一次，与食物一起以20 mg（1片）的起始剂量开始Doptelet。

监测：开始用多普特血小板治疗后，每周评估血小板计数，直到获得稳定的血小板计数大于或等于50 x10 9 / L，然后再每月获取血小板计数。停用Doptelet后至少4周每周获取血小板计数。

剂量调整（请参见表2和表3）基于血小板计数响应。每日剂量不得超过40 mg（2片）。

*除服用CYP2C9和CYP3A4的中度或强双重诱导剂或中度或强双重抑制剂的患者外，所有患者的初始剂量方案。

在错过剂量的情况下，患者应在记得时立即服用错过的Doptelet剂量。患者不应一次服用两剂来弥补错过的剂量，而应按照当前方案服用下一剂。

停药：如果以每天一次40毫克的最大剂量给药4周后血小板计数未增加至不大于或等于50 x10 9 / L，则停止多普勒。如果在每周一次20 mg剂量的2周后血小板计数大于400 x10 9 / L，请中断Doptelet。

2.3慢性免疫性血小板减少症患者的推荐剂量与CYP2C9和CYP3A4的中等或强双重诱导剂或抑制剂同时使用

表4总结了接受伴随药物治疗的慢性免疫性血小板减少症患者的Doptelet推荐起始剂量。

3剂型和强度

片剂：20毫克圆形，双凸，黄色薄膜衣片，一侧压印有“ AVA”，另一侧压印有“ 20”。

4禁忌症

没有。

5警告和注意事项

5.1血栓/血栓栓塞并发症

Doptelet是一种血小板生成素（TPO）受体激动剂，而TPO受体激动剂已与慢性肝病或慢性免疫性血小板减少症患者的血栓形成和血栓栓塞并发症相关。在患有慢性肝病的患者中，接受多普勒治疗的患者中有0.2％（1/430）发生了血栓栓塞事件（门静脉血栓形成）。在患有慢性免疫性血小板减少症的患者中，接受Doptelet的患者中有7％（9/128）发生了血栓栓塞事件（动脉或静脉）。

当对患有血栓栓塞的已知危险因素（包括遗传性血栓形成状况）（例如，因子V Leiden，凝血酶原20210A，抗凝血酶缺乏症或蛋白C或S缺乏症）的患者服用Doptelet时，应考虑潜在增加的血栓形成风险。

患有慢性肝病或慢性免疫性血小板减少症的患者请勿尝试服用Doptelet，以使血小板计数正常。遵循剂量指南以达到目标血小板计数。监测接受Doptelet的患者的血栓栓塞事件的体征和症状，并迅速制定治疗方案。

6不良反应

标签的其他部分详细讨论了以下具有临床意义的不良反应：

• 血栓/血栓栓塞性并发症[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ） ]

6.1临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

慢性肝病患者

在两项国际上设计相同，随机，双盲，安慰剂对照的国际临床试验ADAPT-1和ADAPT-2中对Doptelet的安全性进行了评估，其中430名患有慢性肝病和血小板减少症的患者接受了Doptelet的治疗（n = 274）或安慰剂（n = 156），每天进行一次，持续5天，以进行计划的程序，并进行1次给药后安全性评估。根据基线时的平均血小板计数将患者分为两组：

• 基线低血小板计数队列（少于40 x10 9 / L），每天接受一次多普替利60 mg，连续5天
  
• 高基线血小板计数人群（40至少于50 x10 9 / L），每天接受一次多普利特40 mg，连续5天

大多数患者为男性（65％），中位受试者年龄为58岁（19-86岁不等）。种族和种族分布是白人（60％），亚洲人（33％），黑人（3％）和其他（3％）。

表5总结了在两次试验的汇总数据中，多普利特治疗组（60 mg或40 mg）中最常见的不良反应（发生在≥3％的患者中）。

对于低基线血小板计数队列，在60 mg Doptelet治疗组中，严重不良反应的发生率为7％（11/159）。对于高基线血小板计数队列，在40 mg Doptelet治疗组中，严重不良反应的发生率为8％（9/115）。 Doptelet报告的最常见的严重不良反应是低钠血症。两名接受多普勒治疗的患者（0.7％）出现了低钠血症。

导致Doptelet停药的不良反应为贫血，发热和肌痛。在Doptelet（60 mg）治疗组中，只有一名（0.4％）患者被报告。

慢性免疫性血小板减少症患者

在4项慢性免疫性血小板减少症患者的临床试验中评估了Doptelet的安全性：两项3期试验（一项随机，双盲，安慰剂对照试验，一项随机，双盲，活性对照试验）和两项2项试验（一项随机，双盲，安慰剂对照，剂量范围，试验和一项开放标签扩展试验）在161例慢性免疫性血小板减少症患者中进行了双盲和开放标签扩展阶段。

来自这四项临床试验的汇总安全性数据包括128名患者，这些患者每天接受2.5至40 mg Doptelet，中位暴露时间为29.1周，并进行了一次剂量后安全性评估。大多数患者为女性（63％），中位年龄为50.5岁（18-88岁不等）。种族和种族分布是白人（84％），黑人（6％），亚洲人（6％）和其他人（6％）。

表6汇总了四项试验汇总的安全性数据中接受多普特利治疗的患者中最常见的不良反应（发生在≥10％的患者中）。

在Doptelet治疗组中，严重不良反应的发生率为9％（12/128）。多于1名接受多普利特治疗的患者中报告的严重不良反应包括头痛，发生率为1.6％（2/128）。

超过1名患者报告了导致Doptelet停药的不良反应，其中包括1.6％（2/128）的头痛。

6.2售后经验

在批准Doptelet的使用过程中，已经确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

免疫系统疾病：过敏反应，包括瘙痒，皮疹，窒息感，红斑，咽水肿，全身瘙痒，黄斑皮疹，面部肿胀和舌头肿胀。

7药物相互作用

7.1其他药物对慢性免疫性血小板减少症患者多普利特的影响

中度或CYP2C9和CYP3A4的强效双重抑制剂小号

与CYP2C9和CYP3A4的中度或强双重抑制剂同时使用会增加阿曲莫帕AUC [参见临床药理学（ 12.3 ） ]，这可能会增加Doptelet毒性的风险。当与CYP2C9和CYP3A4的中度或强双重抑制剂同时使用时，应降低Doptelet的起始剂量（参见表4）[参见剂量和给药方法（ 2.3 ） ]。

在开始接受CYP2C9和CYP3A4的中度或强度双重抑制剂同时接受Doptelet的患者中，监测血小板计数并根据需要调整Doptelet剂量（见表3）[见剂量和给药方法（ 2.2 ） ]。

中度或CYP2C9和CYP3A4强诱导物双小号

与CYP2C9和CYP3A4的中度或强双重诱导剂同时使用会降低阿曲莫帕AUC [参见临床药理学（ 12.3 ） ]，这可能会降低Doptelet的疗效。当与CYP2C9和CYP3A4的中等或强双重诱导剂同时使用时，增加Doptelet的推荐起始剂量（见表4）[见剂量和给药方法（ 2.3 ） ]。

在开始接受CYP2C9和CYP3A4的中度或强度双重诱导剂同时接受Doptelet的患者中，监测血小板计数并根据需要调整剂量（见表3）[见剂量和给药方法（ 2.2 ） ]。

慢性肝病患者

患有慢性肝病的患者无需调整剂量。

8在特定人群中的使用

8.1怀孕

风险摘要

根据动物繁殖研究的结果，Doptelet对孕妇的使用可能会造成胎儿伤害（参见数据）。孕妇体内Doptelet的现有数据不足以告知与药物相关的不良发育结果的风险。在动物生殖研究中，当在兔子的器官发生过程中以及大鼠的器官发生过程和哺乳期进行口服阿托莫巴平治疗会导致不良的发育结果。然而，这些发现是在基于AUC的暴露量下观察到的，而该AUC显着高于每天一次最大建议剂量60 mg患者中观察到的AUC。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

数据

动物资料

在胚胎胎儿发育研究中，在器官发生过程中，阿曲莫帕克在大鼠中的剂量为100、300和1000 mg / kg / day，在兔子中的剂量为100、300和600 mg / kg / day。在母体毒性剂量为1000 mg / kg /天的大鼠中，胎儿体重的最小减少是基于AUC的人类暴露量的190倍。在兔子身上测试的所有剂量下均观察到自然流产，与体重下降和300和600 mg / kg /天的食物消耗有关；每天一次的最大推荐剂量为60 mg，最低剂量为100 mg / kg / day的暴露量是AUC的10倍。在大鼠中以最高100 mg / kg /天的剂量给予阿曲莫帕（根据AUC，是人体暴露量的53倍）或兔子在以600 mg / kg的剂量给予阿曲莫帕（大鼠，最高为人的35倍）时，没有胚胎-胎儿的影响曝光基于AUC）。

在大鼠的产前和产后发育研究中，在器官发生和哺乳期均使用阿曲莫帕平，剂量范围为5至600 mg / kg / day。每天100、300和600 mg / kg的剂量引起母体毒性，导致产仔总数减少，幼犬体重减少和幼仔死亡率增加，其中大部分幼仔死亡率发生在出生后14至21天之间。 50 mg / kg /天的剂量未产生明显的母体毒性，阿曲莫帕格导致出生后4至21天幼崽死亡率增加，并且死亡率一直持续到出生后25天。50mg / kg / day剂量还降低了出生后25天的体重增加。幼崽，导致性成熟延迟。对后代的行为或生殖功能没有影响。 50 mg / kg /天的剂量导致母体暴露43倍，而幼犬暴露则为每日建议最大剂量60 mg的患者所观察到的AUC的3倍。

8.2哺乳

风险摘要

没有关于人乳中存在阿曲莫帕的信息，对母乳喂养的孩子的影响或对牛奶产量的影响的信息。哺乳期大鼠乳汁中存在阿曲莫帕格。当动物乳中存在某种药物时，该药物可能存在于人乳中。由于多普勒特（Doptelet）母乳喂养的孩子可能会出现严重的不良反应，因此不建议在多普特勒（Doptelet）治疗期间以及在最后一次给药后至少2周进行母乳喂养（请参阅临床注意事项）。

临床注意事项

减少接触

短期内（例如在侵入性手术之前）接受多普勒特的哺乳期妇女，应在治疗期间和最后一次多普特勒特给药后的两周内中断母乳喂养并抽乳并丢弃母乳，以最大程度地减少对母乳喂养的孩子的接触。建议接受多普勒特治疗的哺乳期妇女在多普特勒治疗期间以及末次给药后至少2周内不要母乳喂养。

8.4小儿使用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

在一项为期10周的大鼠青少年毒理学研究中，阿曲莫帕克的剂量范围为20至300 mg / kg /天。最高300 mg / kg / day的剂量没有与测试物品有关的死亡率或临床体征。在胃中，剂量依赖性变性，再生性增生和腺上皮萎缩发生在100和300 mg / kg /天；在建议剂量60 mg每天一次的情况下，雄性大鼠100 mg / kg /天的暴露量是AUC的14倍。以300 mg / kg /天的剂量，在女性肾脏中还观察到背景病灶矿化的发生率增加（基于60 mg日剂量的AUC，雌性大鼠的暴露量是人体暴露量的50倍）。

8.5老年用途

Doptelet的临床研究没有包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。

10过量

如果用药过量，血小板计数可能会过度增加，并导致血栓形成或血栓栓塞并发症。密切监视患者和血小板计数。按照护理标准治疗血栓性并发症。

尚无Doptelet过量用药的解毒剂。

血液透析预计不会增强Doptelet的消除，因为Doptelet仅从肾脏排泄约6％，并且与血浆蛋白高度结合。

11说明

Doptelet中的活性成分是马来酸阿托非帕格，一种血小板生成素受体激动剂。马来酸阿曲莫波的化学名称为4-哌啶羧酸，1- [3-氯-5-[[[4-（4-氯-2-噻吩基）-5-（4-环己基-1-哌嗪基）-2-噻唑基]氨基]羰基] -2-吡啶基]-，（2Z）-2-丁烯二酸酯（1：1）。分子式为C 29 H 34 Cl 2 N 6 O 3 S 2 ·C 4 H 4 O 4 。分子量为765.73。

结构式为：

马来酸阿曲莫布在各种pH值下的水溶性表明该药物实际上在pH 1至11下不溶。

Doptelet是作为速释片剂提供的。每个Doptelet片剂均含20毫克阿曲莫帕（相当于23.6毫克马来酸阿曲莫帕）和以下非活性成分：乳糖一水合物，胶体二氧化硅，交聚维酮，硬脂酸镁和微晶纤维素。涂膜：聚乙烯醇，滑石粉，聚乙二醇，二氧化钛和氧化铁黄。

12临床药理学

12.1行动机制

阿法曲波帕格是一种口服生物可利用的小分子TPO受体激动剂，可刺激巨核细胞从骨髓祖细胞的增殖和分化，从而增加血小板的产生。阿托莫帕帕不与TPO竞争与TPO受体的结合，并且与TPO对血小板产生具有累加作用。

12.2药效学

血小板反应

对成年患者服用多普利特会导致血小板计数的剂量依赖性和暴露依赖性升高。在治疗开始后的3到5天内观察到血小板计数开始增加，在10到13天后达到峰值。治疗后，血小板计数逐渐下降，恢复到接近基线值。

心脏电生理学

在与40 mg和60 mg剂量相似的暴露水平下，Doptelet不会将QT间隔延长至任何临床相关程度。根据对慢性肝病患者的汇总临床试验数据的分析，采用最高推荐的治疗剂量方案无法预期平均QTc延长效应> 20 ms。

12.3药代动力学

Avatrombopag在单剂量10 mg（最低批准剂量的0.25倍）至80 mg（最高推荐剂量的1.3倍）后显示出与剂量成比例的药代动力学。服用40毫克阿曲莫帕的健康受试者的几何平均（％CV）最大浓度（C max ）为166（84％）ng / mL，时间-浓度曲线下的面积外推至无穷大（AUC 0-inf ）为4198（ 83％）ng.hr/mL。在健康受试者和慢性肝病人群中，阿曲莫帕的药代动力学相似。

吸收性

给药后5至6小时达到最大浓度的中值时间（T max ）。

食物的作用

当Doptelet与低脂膳食（500卡路里，3 g脂肪，15 g蛋白和108 g碳水化合物）或高脂肪膳食（918卡路里，59 g）共同施用时，Avatrombopag AUC 0-inf和C max不受影响脂肪，39克蛋白质和59克碳水化合物）。食物中阿曲莫巴暴露的变异性降低了40％至60％。 avatrombopag的t最大被0至2小时的延迟时Doptelet用低脂或相比禁食状态下高脂肪膳食（中位数t最大范围为5〜8小时）给药。

分配

阿法曲波帕格的平均分布体积（％CV）估计为180 L（25％）。阿法曲巴帕大于96％与人血浆蛋白结合。

消除

阿曲莫帕的平均血浆消除半衰期（％CV）约为19小时（19％）。阿曲莫巴清除率的平均（％CV）估计为6.9 L / hr（29％）。

代谢

Avatrombopag主要被细胞色素P450 CYP2C9和CYP3A4代谢。

排泄

粪便排泄占给药剂量的88％，其中34％的剂量以不变的阿曲莫帕排泄。在尿液中仅发现6％的给药剂量。

特定人群

年龄（18-86岁），体重（39-175公斤），性别，种族[白人，非裔美国人和东亚人（即日本人，中国人和韩国人）]，以及任何肝功能损害（Child-Turcotte- Pugh（CTP）A，B和C级，或终末期肝病模型（MELD）评分4-23）和轻至中度肾功能不全（CLcr≥30 mL / min）对临床无有意义的影响阿曲莫帕的药代动力学。

年龄（<18岁）和严重肾功能不全（CLcr <30 mL / min，Cockcroft-Gault）的影响，包括需要血液透析的阿曲波帕格药代动力学的患者，尚不清楚。

药物相互作用

临床研究

表7总结了其他药物对阿曲莫帕的药代动力学的影响。

*在稳态下，环孢菌素以单剂量给药。

尚未进一步评估药物相互作用潜能的体外研究

CYP酶：Avatrombopag不抑制CYP1A，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1，或CYP3A，不诱导CYP1A，CYP2B6，CYP2C，和CYP3A，和弱诱导CYP2C8和CYP2C9。

转运蛋白系统：Avatrombopag抑制有机阴离子转运蛋白（OAT）3和乳腺癌抵抗蛋白（BCRP），但不抑制有机阴离子转运蛋白（OATP）1B1和1B3，有机阳离子转运蛋白（OCT）2和OAT1。

Avatrombopag不是OATP1B1，OATP1B3，OCT2，OAT1和OAT3的底物。

12.5药物基因组学

CYP2C9 * 2和CYP2C9 * 3功能丧失的多态性导致CYP2C9酶活性降低。在阿伏替巴巴研究的合并药物基因组学分析中，CYP2C9功能丧失多态性（中间代谢物[n = 24]）杂合的受试者暴露度高约1.4倍，CYP2C9功能丧失多态性（代谢不良[ n = 2]）与野生型CYP2C9（正常代谢者[n = 94]）相比，其暴露水平大约高2倍。

13毒理学

13.1致癌，诱变，生育力受损

在为期两年的致癌性研究中，阿曲莫帕克在小鼠中的口服剂量为20、60、160 mg / kg /天，在大鼠中的剂量为20、50、160 mg / kg / day。在雌性大鼠中，Avatrombopag诱导胃中神经内分泌细胞（肠嗜铬细胞样细胞，ECL细胞）胃肿瘤（类癌）的统计学显着增加为160 mg / kg。 160 mg / kg /天的剂量导致患者暴露于AUC的117倍，最大推荐剂量为60 mg，每天一次。胃类癌被认为可能是由于毒性研究中观察到的长期高胃泌素血症所致。啮齿动物中与高胃泌素血症相关的胃类癌通常被认为与人类风险低或无关。

Avatrombopag在体外细菌反向突变（AMES）分析中没有致突变性，在体外人淋巴细胞染色体畸变分析中或体内大鼠骨髓微核分析中没有致突变性。

在雄性大鼠暴露22倍，或在雌性大鼠暴露114倍时，Avatrombopag不会影响生育力或早期胚胎发育，在最大建议剂量为每天60 mg的患者中观察到AUC。

14临床研究

14.1慢性肝病患者

在2项设计相同的多中心，随机，双盲，安慰剂对照试验（ADAPT-1 [NCT01972529]和ADAPT）中确定了Doptelet在计划接受手术的慢性肝病患者中治疗血小板减少症的功效-2 [NCT01976104]）。在每个试验中，根据基线时的血小板计数，将患者分为低基线血小板计数队列（<40 x10 9 / L）或高基线血小板计数队列（≥40至<50 x10 9 / L）。然后将患者以2：1的比例随机分配至Doptelet或安慰剂。根据肝细胞癌（HCC）的状态和择期手术相关的出血风险（低，中或高）对患者进行分层。接受神经外科手术，开胸，剖腹手术或器官切除术的患者不符合入组条件。

低基线血小板计数队列的患者每天接受60 mg Doptelet或匹配的安慰剂，持续5天，而高基线血小板计数队列的患者每天接受40 mg Doptelet或匹配的安慰剂，每天5天。符合条件的患者计划在他们最后一次治疗后5到8天接受手术（低，中度或高出血风险）。合并的低和高基线血小板计数队列的患者人群相似，其中男性占66％，女性占35％。平均年龄58岁，白人占61％，亚裔占34％，黑人占3％。

在ADAPT-1中，总共231例患者被随机分组​​，149例接受Doptelet治疗，82例接受安慰剂治疗。在低基线血小板计数队列中，Doptelet治疗组的平均基线血小板计数为31.1 x10 9 / L，而安慰剂治疗的患者为30.7 x10 9 / L。在高基线血小板计数队列中，接受多普替雷治疗的患者的平均基线血小板计数为44.3 x10 9 / L，而接受安慰剂治疗的患者的平均基线血小板计数为44.9 x10 9 / L。

在ADAPT-2中，共有204例患者被随机分组​​，Doptelet治疗128例患者，安慰剂治疗76例。在低基线血小板计数队列中，Doptelet治疗组的平均基线血小板计数为32.7 x10 9 / L，而安慰剂治疗组的平均基线血小板计数为32.5 x10 9 / L。在高基线血小板计数队列中，接受多普替雷治疗的患者的平均基线血小板计数为44.3 x10 9 / L，而接受安慰剂治疗的患者的平均基线血小板计数为44.5 x10 9 / L。

在两个基线血小板计数队列以及阿曲莫帕和安慰剂治疗组中，患者都接受了各种类型的计划程序，从低到高出血风险。总体而言，所有治疗组中的大多数患者（60.8％[248/430]受试者）接受了低出血风险手术； 17.2％（70/430）接受了中度出血风险的患者； 22.1％（90/430） ）的受试者接受了与高出血风险相关的手术。阿托莫帕帕和安慰剂治疗组之间接受低，中和高风险手术的患者比例相似。

主要疗效结果是在随机分配后和选择性手术后长达7天不要求输血或进行任何挽救程序以出血的患者比例。其他次要疗效结果是在手术当天血小板计数> 50 x10 9 / L的患者比例，以及从基线到手术当天血小板计数的变化。

响应者定义为在随机分配后以及计划程序后最多7天内不需要血小板输注或任何挽救程序以出血的患者。以下是被认为可以挽救与手术相关的出血风险的急救疗法：全血输注，充血红细胞（RBC）输注，血小板输注，新鲜冷冻血浆（FFP）或冷沉淀给药，维生素K，去氨加压素，重组活化因子VII，氨基己酸，氨甲环酸或外科手术或介入放射学程序可实现止血和控制失血。在两个基线血小板计数队列中，多普利特治疗组的患者比相应的安慰剂治疗组的应答者比例更高，这在临床上有意义并且在统计学上具有显着意义，如表8所示。

1. 基于法线逼近的两侧95％置信区间。
   
2. 相对于安慰剂的比例之差= Doptelet应答者比例–安慰剂应答者比例。
   
3. 95％置信区间基于正态近似计算。
   
4. 由Cochran-Mantel-Haenszel进行，该过程按出血风险分层进行测试。

此外，两项研究均表明，两组患者在接受多普特利治疗的组中均在手术当天达到目标血小板计数≥50x10 9 / L（次要疗效终点）的患者比例高于安慰剂治疗组（低基线血小板计数队列– ADAPT-1：分别为69％比4％； p <0.0001，ADAPT-2：分别为67％与7％； p <0.0001；高基线血小板计数队列– ADAPT-1：88 ％分别为21％，p <0.0001：ADAPT-2：分别为93％和39％； p <0.0001）。 Further, both trials demonstrated a greater mean change in platelet counts from baseline to the day of the procedure, a secondary efficacy endpoint, in both Doptelet-treated groups versus the placebo-treated groups for both cohorts (Low Baseline Platelet Count Cohort – ADAPT-1: 32 x10 9 /L vs 0.8 x10 9 /L, respectively; p<0.0001; ADAPT-2: 31.3 x10 9 /L vs 3.0 x10 9 /L, respectively; p <0.0001; High Baseline Platelet Count Cohort – ADAPT-1: 37.1 x10 9 /L vs 1.0 x10 9 /L, respectively; p <0.0001; ADAPT-2: 44.9 x10 9 /L vs 5.9 x10 9 /L, respectively; p <0.0001).

A measured increase in platelet counts was observed in both Doptelet treatment groups over time beginning on Day 4 post-dose, that peaked on Day 10-13, decreased 7 days post-procedure, and then returned to near baseline values by Day 35.

14.2 Patients with Chronic Immune Thrombocytopenia

Randomized Phase 3 Clinical Trial

The efficacy of Doptelet in adult patients with chronic immune thrombocytopenia was evaluated in a Phase 3, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial (NCT01438840). Patients had previously received one or more prior chronic immune thrombocytopenia therapies and had an average of screening and baseline platelet counts <30 x10 9 /L. Patients were centrally stratified by splenectomy status, baseline platelet count (≤15 x10 9 /L or >15 x10 9 /L to <30 x10 9 /L), and use of concomitant chronic immune thrombocytopenia medication, and then randomized (2:1) to receive either Doptelet or placebo for 6 months. Patients received a starting dose of 20 mg once daily, with doses subsequently titrated based on platelet response.

Forty-nine patients were randomized, 32 to Doptelet and 17 to placebo, with similar mean [SD] baseline platelet counts in the 2 treatment groups (14.1 [8.6] x10 9 /L and 12.7 [7.8] x10 9 /L, respectively). The median age was 44 years, 63% were female, and 94% were Caucasian, 4% Asian and 2% Black. The median duration of exposure was 26 weeks for Doptelet-treated patients and 6 weeks for placebo-treated patients. The major efficacy outcome in this trial was the cumulative number of weeks in which the platelet count was ≥50 x10 9 /L during the 6-month treatment period in the absence of rescue therapy. Doptelet-treated patients had a longer duration of platelet counts ≥50 x10 9 /L in the absence of rescue therapy than those who received placebo (median 12.4 [0, 25] vs 0 [0, 2] weeks, respectively, p<0.0001) (see Table 9).

Max=maximum, Min=minimum, SD=Standard deviation.

*Cumulative number of weeks of platelet response is defined as the total numbers of weeks in which the platelet count was ≥50 x10 9 /L during 6 months of treatment in the absence of rescue therapy.

In addition, a larger proportion of patients in the Doptelet treatment group had platelet counts ≥50 x10 9 /L at Day 8 compared to placebo (21/32; 66% vs 0/17; 0.0%, respectively; p<0.0001).

16 HOW SUPPLIED/STORAGE AND HANDLING

Doptelet 20 mg tablets are supplied as round, biconvex, yellow, film-coated tablets, and debossed with “AVA” on one side and “20” on the other side.

NDC 71369-020-10: carton of one blister card with 10 tablets

NDC 71369-020-15: carton of one blister card with 15 tablets

NDC 71369-020-30: carton of two blister cards with 15 tablets (30 tablets total)

Store at 20°C to 25°C (68°F to 77°F), excursions permitted to 15°C to 30°C (59°F to 86°F). Store tablets in original package.

17 PATIENT COUNSELING INFORMATION

Advise the patient or caregiver to read the FDA-approved patient labeling ( Patient Information ).

Prior to treatment, patients should fully understand and be informed of the following risks and considerations for Doptelet:

Risks

Thrombotic/Thromboembolic Complications

Doptelet is a thrombopoietin (TPO) receptor agonist and TPO receptor agonists have been associated with thrombotic and thromboembolic complications in patients with chronic liver disease or chronic immune thrombocytopenia. Portal vein thrombosis has been reported in patients with chronic liver disease treated with TPO receptor agonists. Various thromboembolic complications (arterial and venous) have been reported in patients treated with Doptelet [ see Warnings and Precautions ( 5.1 ) ].

药物相互作用

Doptelet may be affected by other drugs and may require a dose adjustment when co-administered with other drugs; therefore, advise patients to report their use of any other prescription or nonprescription medications or dietary supplements [ see Dosage and Administration ( 2.3 ), Drug Interactions ( 7