Edarbyclor的适应症和用法

Edarbyclor用于治疗高血压，降低血压。

Edarbyclor可用于单药治疗无法充分控制血压的患者。

如果患者可能需要多种药物来达到血压目标，则可以将Edarbyclor用作初始治疗。

降低血压可降低致命和非致命性心血管事件（主要是中风和心肌梗塞）的风险。在许多药理学领域的降压药物对照试验中已经看到了这些益处，这些药物包括类噻嗪类利尿剂（如氯噻酮）和ARB（如阿齐沙坦美多美）。没有可证明使用Edarbyclor降低风险的对照试验。

高血压的控制应成为全面心血管风险管理的一部分，包括适当地控制血脂，控制糖尿病，抗血栓治疗，戒烟，运动和限制钠摄入量。许多患者需要多种药物才能达到血压目标。有关高血压的目标和管理的具体建议，请参见已发布的指南，例如国家高血压教育计划的全国预防，检测，评估和治疗高血压联合委员会（JNC）的指南。

随机对照试验显示，来自各种药理学类别且作用机制不同的多种降压药可降低心血管疾病的发病率和死亡率，可以得出结论，这是降低血压，而不是降低其某些药理特性。药物，这是造成这些好处的主要原因。最大和最一致的心血管结局获益是降低中风风险，但也经常观察到心肌梗塞和心血管死亡率的降低。

收缩压或舒张压升高会增加心血管疾病的风险，而在较高的血压下，每mmHg的绝对危险度增加更大，因此，即使是轻度降低严重的高血压也可以带来实质性的益处。在绝对风险不同的人群中，降低血压带来的相对风险降低是相似的，因此，相对于高血压独立处于较高风险中的患者（例如糖尿病或高脂血症患者），绝对收益更大。受益于更积极的治疗以降低血压目标。

某些降压药对黑人患者的血压影响较小（作为单一疗法）；但是，Edarbyclor在黑人中的血压作用与非黑人相似。许多降压药还有其他批准的适应症和作用（例如，对心绞痛，心力衰竭或糖尿病肾病的影响）。这些考虑因素可以指导治疗的选择。

选择Edarbyclor作为高血压的初始疗法应基于对潜在益处和风险的评估，包括患者是否可能耐受Edarbyclor的起始剂量。

中度至重度高血压的患者发生心血管事件（例如中风，心脏病发作和心力衰竭），肾衰竭和视力问题的风险相对较高，因此及时治疗具有临床意义。在决定初始治疗时，请考虑患者的基准​​血压，目标目标以及使用组合产品（例如Edarbyclor）与单一疗法产品相比达到目标的增量可能性。个体血压目标可能会根据患者的风险而有所不同。

来自一项为期8周的主动控制，析因试验的数据提供了与阿齐沙坦美多美或氯噻酮单药治疗相比，使用Edarbyclor达到目标血压的可能性的估计值[参见临床研究（14） ] 。

图1.a-1.d根据基线收缩压或舒张压，估计在8周后使用Edarbyclor 40/25 mg片剂达到目标临床收缩压和舒张压的可能性。每个治疗组的曲线是通过逻辑回归建模估计的，并且在尾部变化更大。

图1.a在第8周达到收缩压<140 mmHg的可能性

图1.b在第8周达到收缩压<130 mmHg的可能性

图1.c第8周达到舒张压<90 mmHg的可能性

图1.d在第8周达到舒张压<80 mmHg的可能性

例如，基线血压为170/105 mm Hg的患者在阿齐沙坦美多美中有大约48％的可能性达到<140 mm Hg（收缩压）目标和48％的可能性达到<90 mm Hg（舒张压） 80毫克氯噻酮25 mg达到这些相同目标的可能性约为51％（收缩期）和40％（舒张期）。 Edarbyclor 40/25 mg可使这些可能性上升至收缩期的85％和舒张期的85％。

Edarbyclor剂量和用法

剂量信息

Edarbyclor的建议起始剂量为每天口服40 / 12.5 mg。大多数降压作用在1-2周内即可见。在达到血压目标所需的2至4周后，剂量可以增加至40/25 mg。 Edarbyclor剂量超过40/25 mg可能无效。

滴定至各个成分（阿齐沙坦美多米和氯噻酮）的患者可代替使用相应剂量的依达比克。

依达比洛可以根据需要与其他降压药联合使用。

给药前

在服用Edarbyclor之前纠正任何体积消耗，尤其是在肾功能不全的患者或使用高剂量利尿剂治疗的患者中[见警告和注意事项（5.2） ]。

对氯噻酮进行剂量限制的不良反应的患者可以改用Edarbyclor，最初使用较低剂量的氯噻酮[见警告和注意事项（5.4） ]。

使用说明

不要重新包装Edarbyclor。将Edarbyclor分配并存储在其原始容器中，以保护Edarbyclor免受光和湿气的侵害。

剂型和优势

Edarbyclor具有以下剂量强度：

• 40 / 12.5 mg：淡红色，圆形，双凸，薄膜衣片，直径约9.7 mm，一侧印有“ A / C”和“ 40 / 12.5”。每片含有40毫克的阿齐沙坦medoxomil和12.5毫克的氯噻酮。
• 40/25 mg：浅红色，圆形，双凸，薄膜衣片，直径约9.7 mm，一侧印有“ A / C”和“ 40/25”。每片含有40毫克的阿齐沙坦medoxomil和25毫克的氯噻酮。

禁忌症

• Edarbyclor是无尿患者的禁忌症[见警告和注意事项（5.3） ]。
• 在糖尿病患者中，请勿将含有阿利吉仑的产品与依达比洛同时使用[见药物相互作用（7） ] 。

警告和注意事项

胎儿毒性

阿齐沙坦

当给孕妇服用时，依达比克可能引起胎儿伤害。在妊娠的中期和晚期使用药物作用于肾素-血管紧张素系统会降低胎儿的肾功能，并增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率。羊水过少可能与胎儿肺发育不全和骨骼变形有关。潜在的新生儿不良反应包括颅骨发育不全，无尿，低血压，肾衰竭和死亡。当检测到怀孕时，请尽快终止Edarbyclor [请参阅在特定人群中使用（8.1） ]。

氯噻酮

噻嗪类药物穿过胎盘屏障并出现在脐带血中。不良反应包括胎儿或新生儿黄疸和血小板减少症。

容量不足或盐少的患者的低血压

在具有激活的肾素-血管紧张素系统的患者中，例如体量或盐分贫乏的患者（例如，接受高剂量利尿剂治疗的患者），在开始使用依达比洛治疗后可能会出现症状性低血压。这些患者可能不是开始使用一种以上药物治疗的好人选。因此，在服用Edarbyclor之前应先调整正确的体积。如果确实发生了低血压，应将患者置于仰卧位，并在必要时静脉输注生理盐水。短暂性降压反应不是进一步治疗的禁忌症，一旦血压稳定，通常可以毫无困难地继续治疗。

肾功能受损

埃达比克洛

监测肾功能不全患者的肾功能恶化。如果进行性肾脏损害变得明显，考虑考虑停药或停药Edarbyclor 。

阿齐沙坦

由于抑制了肾素-血管紧张素系统，在使用依达比克洛治疗的易感人群中，肾功能可能会发生变化。在肾功能可能取决于肾素-血管紧张素系统活性的患者中（例如，严重充血性心力衰竭，肾动脉狭窄或容量减少的患者），已将血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂与少尿或进行性氮质血症，很少伴有急性肾功能衰竭和死亡。接受Edarbyclor治疗的患者有望获得相似的结果[参见药物相互作用（7） ，在特定人群中使用（8.6）和临床药理学（12.3） ]。

在单侧或双侧肾动脉狭窄患者的ACE抑制剂研究中，据报道血清肌酐或血液尿素氮增加。对于单侧或双侧肾动脉狭窄的患者，尚未长期使用阿齐沙坦美多西米，但预期会有类似结果。

氯噻酮

在患有肾脏疾病的患者中，氯噻酮可能会导致氮质血症。如果如血液尿素氮升高所表明的那样，进行性肾脏损害变得明显，则考虑停止或终止利尿剂治疗。

血清电解质失衡

噻嗪类利尿剂可引起低钠血症和低钾血症。抑制肾素血管紧张素系统的药物可引起高钾血症。低钾血症是一种可能与氯噻酮发生的剂量依赖性不良反应。洋地黄的共同给药可能会加重低血钾症的不良影响。定期监测血清电解质。

Edarbyclor可减轻与氯噻酮相关的低钾血症。在基线钾水平正常的患者中，接受Edarbyclor治疗的患者为1.7％，接受阿扎沙坦美托咪咪治疗的患者为0.9％，经氯噻酮治疗的患者为13.4％，其钾盐浓度偏低（低于3.4 mmol / L）。

高尿酸血症

氯噻酮

在接受氯噻酮或其他噻嗪类利尿剂的某些患者中，可能发生高尿酸血症或坦白的痛风。

不良反应

标签的“警告和注意事项”部分中更详细地列出了与依达比洛，阿齐沙坦美多佐美或氯噻酮和类似药物的下列潜在不良反应：

• 胎儿毒性[见警告和注意事项（5.1） ]
• 体量或盐缺乏的患者的低血压[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
• 肾功能受损[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 低钾血症[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 高尿酸血症[请参阅警告和注意事项（5.5） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

Edarbyclor已针对3900多名高血压患者进行了安全性评估；超过700名患者接受了至少6个月的治疗，而280多名患者接受了至少1年的治疗。不良反应本质上通常是温和的和短暂的。

表1列出了在为期8周的析因设计试验中，至少2％接受Edarbyclor治疗的患者中发生的常见不良反应，其不良反应大于阿齐沙坦美多美或氯噻酮。

Edarbyclor治疗的患者低血压和晕厥的发生率分别为1.7％和0.3％。

推荐剂量的Edarbyclor治疗的患者中有8.3％因不良反应而终止研究，而阿齐沙坦美多昔米治疗的患者为3.2％，氯噻酮治疗的患者为3.2％。终止使用依达比克洛治疗的最常见原因是血清肌酐升高（3.6％）和头晕（2.3％）。

从使用阿齐沙坦美多美加氯噻酮或依达比克的开放标签联合治疗的52周中获得的不良反应特征与双盲，主动对照试验中观察到的相似。

在3项双盲，主动控制，滴定研究中，以逐步方式将Edarbyclor滴定至较高剂量，不良反应和因不良事件而停药的频率低于固定剂量因子分析试验中的频率。

阿齐沙坦

在临床试验中，对总共4814例患者进行了20、40或80 mg阿齐沙坦美多米治疗后的安全性评估。这包括1704名接受了至少6个月治疗的患者，其中588名接受了至少1年的治疗。通常，不论年龄，性别和种族，不良反应都是轻度的，与剂量无关，相似。

在对照试验中，已报道超过3300名接受阿齐沙坦美多美治疗的患者发生不良反应与治疗的合理关系如下，其发生率≥0.3％且高于安慰剂：

胃肠道疾病：腹泻，恶心
一般疾病和管理部位情况：虚弱，疲劳
肌肉骨骼和结缔组织疾病：肌肉痉挛
神经系统疾病：头晕，头晕姿势
呼吸，胸和纵隔疾病：咳嗽

氯噻酮

在氯噻酮的临床试验中已观察到以下不良反应：皮疹，头痛，头晕，胃肠道不适以及尿酸和胆固醇升高。

Edarbyclor的临床实验室检查结果

在析因设计试验中，标准推荐实验室参数的临床相关变化与推荐剂量的Edarbyclor配合使用并不常见。

肾脏参数：

推荐剂量的Edarbyclor治疗的患者肌酐连续增加（从基线开始≥50％，> ULN升高）的发生率为2.0％，而阿齐沙坦美多米和氯噻酮分别为0.4％和0.3％。

与阿齐沙坦美多米（1.5 mg / dL）和氯噻酮（2.5 mg / dL）相比，Edarbyclor（5.3 mg / dL）观察到平均血尿素氮（BUN）增加。

上市后经验

在Edarbyclor的上市后使用过程中，已经确认了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

• 意识丧失
• 瘙痒
• 血管性水肿

药物相互作用

非甾体类抗炎药，包括选择性环氧合酶2抑制剂（COX-2抑制剂）

对于年老，体量减少（包括利尿剂治疗）或肾功能不佳的患者，将NSAIDs（包括选择性COX-2抑制剂）与血管紧张素II受体拮抗剂（包括azilsartan）并用可能会导致病情恶化肾功能异常，包括可能的急性肾衰竭。这些影响通常是可逆的。定期监测接受Edarbyclor和NSAID治疗的患者的肾功能。

包括选择性COX-2抑制剂在内的NSAID可能会削弱Edarbyclor的抗高血压作用。

肾素-血管紧张素系统（RAS）的双重阻断

与单一疗法相比，用血管紧张素受体阻滞剂，ACEI抑制剂或阿利吉仑双重阻断RAS与低血压，高钾血症和肾功能变化（包括急性肾功能衰竭）的风险增加有关。与单一疗法相比，大多数接受两种RAS抑制剂联合治疗的患者没有获得任何其他益处。通常，避免同时使用RAS抑制剂。密切监视Edarbyclor和其他影响RAS的药物的患者的血压，肾功能和电解质。

在糖尿病患者中，请勿将阿利吉仑与依达比洛同时使用。肾功能不全（GFR <60 mL / min）的患者应避免将阿利吉仑与依达比克一起使用。

锂

据报道，在将锂与血管紧张素II受体激动剂同时给药期间，血清锂浓度和锂毒性增加。利尿剂如氯噻酮可降低锂的肾脏清除率。伴随使用期间监测血清锂水平。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

当给孕妇服用时，依达比克可能引起胎儿伤害。在妊娠中期和中期使用作用于肾素-血管紧张素系统的药物会降低胎儿的肾功能，并增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率（请参阅临床注意事项）。多数在妊娠前三个月检查过抗高血压药后检查胎儿异常的流行病学研究并未将影响肾素-血管紧张素系统的药物与其他抗高血压药区分开。

如果检测到怀孕，请尽快停用Edarbyclor。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

妊娠高血压会增加孕妇患先兆子痫，妊娠糖尿病，早产和分娩并发症的风险（例如，需要剖腹产和产后出血）。高血压会增加胎儿受到宫内生长受限和宫内死亡的风险。患有高血压的孕妇应予以认真监测和相应管理。

胎儿/新生儿不良反应

在妊娠中期和中期使用影响肾素-血管紧张素系统的药物的孕妇羊水过少可导致以下情况：胎儿肾功能下降导致无尿和肾衰竭，胎儿肺发育不全，骨骼变形，包括头骨发育不全，低血压和死亡。

进行连续超声检查以评估羊膜内环境。根据怀孕的一周，可能需要进行胎儿检查。但是，患者和医生应该意识到，羊水过少可能要等到胎儿遭受不可逆转的伤害之后才会出现。

密切观察有子宫内暴露于Edarbyclor的低血压，少尿和高钾血症病史的婴儿。在有子宫内Edarbyclor暴露史的新生儿中，如果发生少尿或低血压，可支持血压和肾脏灌注。可能需要进行交换输血或透析，以逆转低血压和/或替代功能紊乱的肾功能。

氯噻酮

噻嗪类药物穿过胎盘，在怀孕期间使用噻嗪类药物会导致胎儿或新生儿黄疸，血小板减少和成人可能发生的其他不良反应。

数据

动物资料

埃达比克洛

阿齐沙坦美多美和氯噻酮单药的安全性已分别建立。为了表征Edarbyclor的毒理学特征，在大鼠中进行了13周的重复剂量毒性研究。这项研究的结果表明，联合使用阿齐沙坦美多美，M-II和氯噻酮会增加对氯噻酮的暴露。

共同给药阿齐沙坦美多美，M-II和氯噻酮可增强药理学上介导的毒性，包括抑制雄性大鼠体重增加和减少食物消耗，以及增加男女血尿素氮的含量。除这些发现外，本研究没有任何毒理学协同作用。

在大鼠的胚胎-胎儿发育研究中，接受母体毒性剂量的阿齐沙坦美多佐米，M-II和氯噻酮的母鼠的产仔中没有致畸性或胎儿死亡率增加。

阿齐沙坦

生殖毒理学：在围产期和产后大鼠发育研究中，当对妊娠和哺乳大鼠以MRHD的1.2倍服用阿扎沙坦美多佐美时，观察到对幼仔活力，延迟的门牙萌发和肾盂扩张以及肾积水的不利影响/ m 2为基础。生殖毒性研究表明，当对怀孕大鼠口服剂量高达1000 mg阿齐沙坦medoxomil / kg /天（以MRHD的122倍，以mg / m 2为基础）或高达50 mg阿齐沙坦medoxomil / kg时，阿齐沙坦medoxomil不致畸/天给怀孕的兔子/天（以mg / m 2为基础，是MRHD的12倍）。在大鼠或兔子中，最大剂量为3000 mg M-II / kg /天的M-II也不致畸。 Azilsartan穿过胎盘，在怀孕大鼠的胎儿中被发现，并被排泄到哺乳期大鼠的乳汁中。

氯噻酮

生殖毒理学：已在大鼠和兔子中进行了高达人类剂量420倍的剂量的生殖研究，但没有发现对胎儿有害的证据。噻嗪类药物穿过胎盘屏障并出现在脐带血中。

哺乳期

风险摘要

关于人乳中阿奇沙坦的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶生产的影响的信息有限。阿兹沙坦存在于大鼠乳汁中。象氯噻酮这样的噻嗪类利尿剂会从人乳中排出。由于可能会对哺乳婴儿产生不良影响，因此建议哺乳妇女在使用Edarbyclor治疗期间不建议母乳喂养。

儿科用

尚未确定Edarbyclor在18岁以下儿童患者中的安全性和有效性。

老人用

埃达比克洛

老年患者无需使用Edarbyclor调整剂量。在接受Edarbyclor临床研究的所有患者中，有24％为老年人（65岁或65岁以上）。 75岁及以上的人占5.7％。在老年患者和年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异，但不能排除某些老年患者更高的敏感性[见临床药理学（12.3） ]。

肾功能不全

埃达比克洛

尚无Edarbyclor在严重肾功能不全（eGFR <30 mL / min / 1.73 m 2 ）患者中的安全性和有效性。轻度（eGFR 60-90 mL / min / 1.73 m 2 ）或中度（eGFR 30-60 mL / min / 1.73 m 2 ）肾功能不全的患者无需调整剂量。

氯噻酮

氯噻酮可能会导致氮质血症。

肝功能不全

阿齐沙坦

轻度或中度肝功能不全的受试者无需调整剂量。尚未对患有严重肝功能不全的患者研究阿齐沙坦medoxomil [参见临床药理学（12.3） ]。

氯噻酮

肝功能受损或进行性肝病患者的体液和电解质平衡的微小改变可能会加速肝昏迷。

过量

关于人类过量的可用数据有限。

阿齐沙坦

关于人类过量的可用数据有限。在健康受试者的对照临床试验中，每天一次，每天最多可给予320毫克阿齐沙坦美多美，为期7天，并且耐受性良好。如果服药过量，应根据患者的临床状况进行支持治疗。阿齐沙坦不可透析。

氯噻酮

急性过量的症状包括恶心，虚弱，头晕和电解质平衡紊乱。在小鼠和大鼠中该药物的口服LD50大于25,000 mg / kg体重。尚未确定人类的最低致死剂量（MLD）。没有特定的解毒剂，但建议洗胃，然后进行支持治疗。必要时，应谨慎静脉注射含葡萄糖的葡萄糖盐水。

Edarbyclor说明

Edarbyclor是azilsartan medoxomil（血管紧张素II受体阻滞剂；其钾盐）和chlorthalidone（噻嗪类利尿剂）的组合。

在吸收过程中，前体药物Azilsartan medoxomil会在胃肠道中水解为Azilsartan。 Azilsartan是一种血管紧张素II受体阻滞剂。氯噻酮是类单磺酰胺基噻嗪类利尿剂，由于缺乏苯并噻二嗪结构，因此在化学上与噻嗪类利尿剂不同。

阿齐沙坦medoxomil的钾盐，阿齐沙坦kamedoxomil，在化学上被描述为（5-甲基-2-氧代-1,3-二氧四环-4-基）甲基2-乙氧基-1-{[2'-（5-氧代4,5-二氢-1,2,4-恶二唑-3-基）联苯-4-基]甲基} -1 H-苯并咪唑-7-羧酸单钾盐。它的经验公式为C 30 H 23 KN 4 O 8。

氯噻酮在化学上被描述为2-氯-5（1-羟基-3-氧代-1-异吲哚基）苯磺酰胺。其经验式为C 14 H 11 CLN 2 O 4 S.

阿奇沙坦medoxomil的结构式为

氯噻酮的结构式为

Azilsartan kamedoxomil是白色至近白色粉末，分子量为606.62。它实际上不溶于水，而易溶于甲醇。

氯噻酮为白色至微黄色白色粉末，分子量为338.76。氯噻酮几乎不溶于水，乙醚和氯仿。溶于甲醇；微溶于乙醇。

Edarbyclor可作为片剂口服。片剂具有特征性气味。每个Edarbyclor片剂含42.68 mg的阿齐沙坦kamedoxomil，相当于包含40 mg的阿齐沙坦medoxomil加12.5或25 mg的氯噻酮。每片Edarbyclor片剂还包含以下非活性成分：甘露醇，微晶纤维素，富马酸，氢氧化钠，羟丙基纤维素，交聚维酮，硬脂酸镁，羟丙甲纤维素2910，滑石粉，二氧化钛，三氧化二铁红，聚乙二醇8000和印刷油墨灰色F1。

Edarbyclor-临床药理学

作用机理

Edarbyclor的活性成分靶向涉及血压调节的两个独立机制。

阿齐沙坦

在血管紧张素转化酶（ACE，激酶II）催化的反应中，血管紧张素II由血管紧张素I形成。血管紧张素II是肾素-血管紧张素系统的主要升压药，其作用包括血管收缩，刺激醛固酮合成和释放，心脏刺激和肾脏对钠的重吸收。 Azilsartan medoxomil是一种口服给药的前药，在吸收过程中被酯酶迅速转化为活性成分Azilsartan。 Azilsartan通过选择性地阻断血管紧张素II与AT 1受体在许多组织（例如血管平滑肌和肾上腺）中的结合，来阻断血管紧张素II的血管收缩和醛固酮分泌作用。因此，其作用独立于血管紧张素II的合成途径。

在许多组织中也发现了AT 2受体，但尚不知道该受体与心血管稳态有关。 Azilsartan对AT 1受体的亲和力比对AT 2受体的亲和力高10,000倍以上。

用ACE抑制剂阻断肾素-血管紧张素系统，该抑制剂抑制血管紧张素I从血管紧张素II的生物合成，被广泛用于治疗高血压。 ACE抑制剂还抑制缓激肽的降解，缓激肽是ACE催化的反应。因为阿齐沙坦不抑制ACE（激酶II），所以不应影响缓激肽的水平。尚不清楚这种差异是否具有临床意义。 Azilsartan不会结合或阻断已知对心血管调节很重要的其他受体或离子通道。

血管紧张素II受体的阻滞抑制了血管紧张素II对肾素分泌的负调节反馈，但是导致的血浆肾素活性增加和血管紧张素II循环水平并未克服阿齐沙坦对血压的影响。

氯噻酮

氯噻酮产生利尿作用，同时钠和氯的排泄增加。作用部位似乎是远端肾小管（早期弯曲的部分），抑制NaCl重吸收（通过拮抗Na + -Cl-共转运蛋白）并促进Ca ++重吸收（通过未知机制）。 Na +和水向皮层收集小管的递送增强和/或流速增加，导致K +和H +的分泌增加和消除。氯噻酮的利尿作用导致细胞外液量，血浆量，心输出量，总交换钠，肾小球滤过率和肾血浆流量减少。尽管氯噻酮和相关药物的作用机理尚不完全清楚，但钠和水的消耗似乎为其抗高血压作用提供了基础。

药效学

埃达比克洛

Edarbyclor片剂已显示可有效降低血压。阿齐沙坦美多米和氯噻酮都通过降低外周阻力但通过互补机制来降低血压。

阿齐沙坦

阿齐沙坦以剂量相关的方式抑制血管紧张素II输注的升压作用。相当于32毫克阿齐沙坦美多美的单剂量阿齐沙坦抑制最大升压作用在峰值时约为90％，在24小时时约为60％。在向健康受试者单次或多次服用阿齐沙坦美多美后，血浆血管紧张素I和II浓度和血浆肾素活性增加，而血浆醛固酮浓度下降；没有观察到对血清钾或钠的临床显着影响。

氯噻酮

氯噻酮的利尿作用发生在大约2.6小时内，并持续长达72小时。

药代动力学

埃达比克洛

口服Edarbyclor后，分别在3小时和1小时达到阿齐沙坦和氯噻酮的峰值血浆浓度。当单独或与氯噻酮一起给药时，阿齐沙坦的吸收速率（C max和T max ）和吸收程度（AUC）相似。单独或与阿扎沙坦美多佐尔一起给药时，氯噻酮的吸收程度（AUC）相似。但是，来自Edarbyclor的氯噻酮的C max增加了45-47％。

服用依达比克尔后，食物对阿齐沙坦或氯噻酮的生物利用度没有临床显着影响。

阿齐沙坦

吸收：阿齐沙坦美多西米是一种口服给药的前药，在吸收过程中被酯酶迅速转化为活性成分阿齐沙坦。口服后在血浆中未检测到阿齐沙坦美多美。在单次或多次给药后，在20mg至320mg的阿齐沙坦美多美剂量范围内确定了阿齐沙坦的暴露剂量比例。

在服用阿齐沙坦美多佐美后，估计的阿齐沙坦绝对生物利用度约为60％。口服阿齐沙坦美多西米后，阿齐沙坦的血浆峰值浓度（C max ）在1.5至3小时内达到。食物不会影响阿齐沙坦的生物利用度。

分配

Azilsartan medoxomil：阿齐沙坦的分布量约为16L。 Azilsartan与人血浆蛋白（> 99％）高度结合，主要是血清白蛋白。蛋白结合在阿齐沙坦血浆浓度中远高于推荐剂量所达到的范围。

在大鼠中，最小的与阿齐沙坦相关的放射性穿过血脑屏障。阿齐沙坦穿过怀孕大鼠的胎盘屏障，并分配给胎儿。

氯噻酮：在全血中，氯噻酮主要与红细胞碳酸酐酶结合。在血浆中，约75％的氯噻酮与血浆蛋白结合，其中58％的药物与白蛋白结合。氯噻酮穿过胎盘屏障并进入母乳。当母亲在产前和产后每天接受50 mg氯噻酮治疗时，胎儿全血中的氯噻酮水平约为母体血液中的15％。羊水和母乳中的氯噻酮浓度约为母体血中检出浓度的4％。

代谢与消除

Azilsartan medoxomil：当单独或与氯噻酮联合给药时，Azilsartan medoxomil从血浆中消除，消除半衰期为11-13小时。阿齐沙坦被代谢为两种主要代谢产物。血浆中的主要代谢物通过O-脱烷基作用形成，称为代谢物M-II，次要代谢物通过脱羧作用形成，称为代谢物MI。人体主要和次要代谢物的全身暴露分别约为阿齐沙坦的50％和少于1％。 MI和M-II对azilsartan medoxomil的药理活性没有帮助。负责阿齐沙坦代谢的主要酶是CYP2C9。

口服剂量的14 C标记的阿齐沙坦美多西米后，粪便中大约回收了55％的放射性，尿液中回收了约42％的放射性，其中15％的剂量以阿齐沙坦的形式排泄在尿中。阿齐沙坦的消除半衰期约为11小时，肾脏清除率约为2.3 mL / min。在5天内达到了稳定的阿齐沙坦水平，并且每天重复使用一次，血浆中没有积累。

氯噻酮：当单独或与阿齐沙坦美多美合用时，氯噻酮可从血浆中消除，消除半衰期为42-45小时。重复给药后消除半衰期不变。肾脏排泄了大部分吸收的百菌清酮，平均肾脏清除率为46-70 mL / min。相比之下，经由肝脏和胆汁的新陈代谢和排泄在消除该物质方面起着较小的作用。大约60％-70％的氯噻酮在120小时内从尿液和粪便中排出，主要形式不变。

特定人群

Azilsartan medoxomil：在单剂量和多剂量研究中研究了人口统计学和功能因素对azilsartan药代动力学的影响。 Pharmacokinetic measures indicating the magnitude of the effect on azilsartan are presented in Figure 2 as change relative to reference (test/reference).

Figure 2. Impact of intrinsic factors on the pharmacokinetics of azilsartan

Drug Interactions

Azilsartan medoxomil

No clinically significant drug interactions have been observed in studies of azilsartan medoxomil or azilsartan given with amlodipine, antacids, chlorthalidone, digoxin, fluconazole, glyburide, ketoconazole, metformin, pioglitazone, and warfarin. Therefore, azilsartan medoxomil may be used concomitantly with these medications .

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

No carcinogenicity, mutagenicity, or fertility studies have been conducted with the combination of azilsartan medoxomil and chlorthalidone or with chlorthalidone alone. However, these studies have been conducted for azilsartan medoxomil, azilsartan and M-II.

Azilsartan medoxomil

Carcinogenesis: Azilsartan medoxomil was not carcinogenic when assessed in 26-week transgenic (Tg.rasH2) mouse and 2-year rat studies. The highest doses tested (450 mg azilsartan medoxomil/kg/day in the mouse and 600 mg azilsartan medoxomil/kg/day in the rat) produced exposures to azilsartan that are 12 (mice) and 27 (rats) times the average exposure to azilsartan in humans given the maximum recommended human dose (MRHD, 80 mg azilsartan medoxomil/day). M-II was not carcinogenic when assessed in 26-week Tg.rasH2 mouse and 2-year rat studies. The highest doses tested (approximately 8000 mg M-II/kg/day (males) and 11,000 mg M-II/kg/day (females) in the mouse and 1000 mg M-II/kg/day (males) and up to 3000 mg M-II/kg/day (females) in the rat) produced exposures that are, on average, about 30 (mice) and 7 (rats) times the average exposure to M-II in humans at the MRHD.

Mutagenesis: Chlorthalidone demonstrated no potential for mutagenic effects at non-cytotoxic concentrations and is considered not to pose a mutagenic risk to humans.

Azilsartan medoxomil, azilsartan, and M-II were positive for structural aberrations in the Chinese Hamster Lung Cytogenic Assay. In this assay, structural chromosomal aberrations were observed with the prodrug, azilsartan medoxomil, without metabolic activation. The active moiety, azilsartan, was also positive in this assay both with and without metabolic activation. The major human metabolite, M-II was also positive in this assay during a 24-hr assay without metabolic activation.

Azilsartan medoxomil, azilsartan, and M-II were devoid of genotoxic potential in the Ames reverse mutation assay with Salmonella typhimurium and Escherichia coli , the in vitro Chinese Hamster Ovary Cell forward mutation assay, the in vitro mouse lymphoma (tk) gene mutation test, the ex vivo unscheduled DNA synthesis test, and the in vivo mouse and/or rat bone marrow micronucleus assay.

Impairment of Fertility: Chlorthalidone at a dosage of 100 mg/kg had no effect on fertility in rats . There was no effect of azilsartan medoxomil on the fertility of male or female rats at oral doses of up to 1000 mg azilsartan medoxomil/kg/day [6000 mg/m 2 (approximately 122 times the MRHD of 80 mg azilsartan medoxomil/60 kg on a mg/m 2 basis)]. Fertility of rats also was unaffected at doses of up to 3000 mg M-II/kg/day.

临床研究

The antihypertensive effects of Edarbyclor have been demonstrated in a total of 5 randomized controlled studies, which included 4 double-blind, active-controlled studies and 1 open-label, long-term active-controlled study. The studies ranged from 8 weeks to 12 months in duration, at doses ranging from 20/12.5 mg to 80/25 mg once daily. A total of 5310 patients (3082 given Edarbyclor and 2228 given active comparator) with moderate or severe hypertension were studied. Overall, randomized patients had a mean age of 57 years, and included 52% males, 72% whites, 21% blacks, 15% with diabetes, 70% with mild or moderate renal impairment, and a mean BMI of 31.6 kg/m 2 .

An 8-week, multicenter, randomized, double-blind, active-controlled, parallel group factorial trial in patients with moderate to severe hypertension compared the effect on blood pressure of Edarbyclor with the respective monotherapies. The trial randomized 1714 patients with baseline systolic blood pressure between 160 and 190 mm Hg (mean 165 mm Hg) and a baseline diastolic blood pressure <119 mm Hg (mean 95 mm Hg) to one of the 11 active treatment arms.

The 6 treatment combinations of azilsartan medoxomil 20, 40, or 80 mg and chlorthalidone 12.5 or 25 mg resulted in statistically significant reduction in systolic and diastolic blood pressure as determined by ambulatory blood pressure monitoring (ABPM) (Table 2) and clinic measurement (Table 3) at trough compared with the respective individual monotherapies. The clinic blood pressure reductions appear larger than those observed with ABPM, because the former include a placebo effect, which was not directly measured. Most of the antihypertensive effect of Edarbyclor occurs within 1-2 weeks of dosing. The blood pressure lowering effect was maintained throughout the 24-hour period (Figure 3).

Figure 3. Mean Change from Baseline at Week 8 in Ambulatory Systolic Blood Pressure (mm Hg) by Treatment and Hour

Edarbyclor was effective in reducing blood pressure regardless of age, gender, or race.

Edarbyclor was effective in treating black patients (usually a low-renin population).

In a 12-week, double-blind forced-titration trial, Edarbyclor 40/25 mg was statistically superior (P<0.001) to olmesartan medoxomil – hydrochlorothiazide (OLM/HCTZ) 40/25 mg in reducing systolic blood pressure in patients with moderate to severe hypertension (Table 4). Similar results were observed in all subgroups, including age, gender, or race of patients.

Edarbyclor lowered blood pressure more effectively than OLM/HCTZ at each hour of the 24-hour interdosing period as measured by ABPM.

Cardiovascular Outcomes

There are no trials of Edarbyclor demonstrating reductions in cardiovascular risk in patients with hypertension; however, trials with chlorthalidone and at least one drug pharmacologically similar to azilsartan medoxomil have demonstrated such benefits.

供应/存储和处理方式

Edarbyclor is supplied as fixed dose combination tablets that are round, biconvex, film-coated, and 9.7 mm in diameter.

Store at 25°C (77°F), excursions permitted to 15°-30°C (59°-86°F) [see USP Controlled Room Temperature].保持容器密闭。 Protect from moisture and light. Do not repackage; dispense and store in original container.

病人咨询信息

See FDA-approved patient labeling (Patient Information) .

Tell patients that if they miss a dose, they should take it later in the same day, but not to double the dose on the following day.

怀孕

Tell female patients of childbearing potential about the consequences of exposure to Edarbyclor during pregnancy. Discuss treatment options with women planning to become pregnant. Tell patients to report pregnancies to their physicians as soon as possible.

Symptomatic Hypotension

Advise patients to report light-headedness. Advise patients, if syncope occurs, to have someone call the doctor or seek medical attention, and to discontinue Edarbyclor.

Inform patients that dehydration from excessive perspiration, vomiting, or diarrhea may lead to an excessive fall in blood pressure. Inform patients to consult with their healthcare provider if these symptoms occur.

患者信息
Edarbyclor (eh-DAR-bih-clor)
(azilsartan medoxomil and chlorthalidone)
平板电脑

Read this Patient Information leaflet before you start taking Edarbyclor and each time you get a refill.可能有新的信息。 This information does not take the place of talking to your doctor about your medical condition or your treatment.

What is the most important information I should know about Edarbyclor?

• Edarbyclor can cause harm or death to your unborn baby.
• Talk to your doctor about other ways to lower your blood pressure if you plan to become pregnant.
• If you become pregnant while taking Edarbyclor, tell your doctor right away. Your doctor may switch you to a different medicine to treat your high blood pressure.

What Is Edarbyclor?

Edarbyclor is a prescription medicine that contains azilsartan medoxomil, an angiotensin receptor blocker (ARB) and chlorthalidone, a water pill (diuretic).

Edarbyclor is used to treat high blood pressure (hypertension):

• when one medicine to lower your high blood pressure is not enough
• as the first medicine to lower your high blood pressure if your doctor decides you are likely to need more than one medicine.

It is not known if Edarbyclor is safe and effective in children under 18 years of age.

Who should not take Edarbyclor?

Do not take Edarbyclor if you:

• make less urine because of kidney problems

What should I tell my doctor before taking Edarbyclor?

Before you take Edarbyclor, tell your doctor if you:

• have been told that you have abnormal body salt (electrolytes) levels in your blood
• have liver or kidney problems
• have heart problems or stroke
• are vomiting or have diarrhea
• have gout
• 正在怀孕或打算怀孕。 See " What is the most important information I should know about Edarbyclor? "
• 正在母乳喂养或计划母乳喂养。 It is not known if Edarbyclor passes into your breast milk. You and your doctor should decide if you will take Edarbyclor or breastfeed.您不应该两者都做。 Talk with your doctor about the best way to feed your baby if you take Edarbyclor.

Tell your doctor about all the medicines you take, including prescription and nonprescription medicines, vitamins, and herbal supplements.

尤其要告诉医生您是否服用：

• other medicines used to treat your high blood pressure or heart problem
• water pills (diuretics)
• lithium carbonate (Lithobid), lithium citrate
• digoxin (Lanoxin)

Ask your doctor if you are not sure if you are taking a medicine listed above.

知道你吃的药。 Keep a list of them and show it to your doctor or pharmacist when you get a new medicine.

How should I take Edarbyclor?

• Take Edarbyclor exactly as your doctor tells you to.
• Your doctor will tell you how much Edarbyclor to take and when to take it.
• Your doctor may prescribe other medicines for you to take along with Edarbyclor to treat your high blood pressure.
• Edarbyclor can be taken with or without food.
• If you miss a dose, take it later in the same day. Do not take more than 1 dose of Edarbyclor in a day.
• If you take too much Edarbyclor and have symptoms of low blood pressure (hypotension) and dizziness, call y