埃尔斯帕

Elspar的适应症和用法

Elspar被指定为治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）患者的多药物化疗方案的组成部分。

Elspar剂量和管理

推荐剂量

Elspar的推荐剂量是每周三次肌肉内（IM）或静脉内（IV）6,000国际单位/ m 2 。

管理说明

当Elspar IM给药时，单个注射部位的体积应限制为2 mL。如果要使用大于2 mL的体积，则应使用两个注射部位。丢弃未使用的部分。

静脉注射时，在5％氯化钠注射液或葡萄糖注射液（D 5 W）注入的侧臂上，在不少于三十分钟的时间内给予Elspar。丢弃未使用的部分。

准备和处理注意事项

对于IM给药，通过向10,000单位小瓶中添加2 mL氯化钠注射液来重构Elspar。将包含计算剂量的重构Elspar的体积取出到无菌注射器中。重新配制的溶液含有5,000国际单位（IU）/ mL。

对于静脉内给药，通过向10,000单位的小瓶中添加5 mL注射用无菌水或氯化钠注射液来重构Elspar。将包含计算剂量的重构Elspar的体积取出到无菌注射器中。重构的溶液含2,000 IU / mL。

在八小时内使用重组的Elspar。

在溶液和容器允许的情况下，给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物，浑浊或变色。如果存在任何这些，则丢弃溶液。但是，偶尔会出现很少数量的凝胶状纤维状颗粒。在给药过程中通过5.0微米过滤器过滤将除去颗粒，而没有效力损失。

剂型和优势

10,000单位的冻干粉末，装在一次性小瓶中。

禁忌症

• 对Elspar或其他大肠杆菌衍生的L-天冬酰胺酶的严重过敏反应
• 先前使用L-天冬酰胺酶治疗的严重血栓形成
• 胰腺炎伴L-天冬酰胺酶治疗
• 先前使用L-天冬酰胺酶治疗的严重出血事件

警告和注意事项

过敏反应和严重的过敏反应

接受Elspar的患者可能会发生严重的过敏反应。事先接触Elspar或其他大肠杆菌衍生的L-天冬酰胺酶的患者，发生严重过敏反应的风险较高。在使用Elspar的环境中，使用复苏设备和其他用于治疗过敏反应的药物（例如，肾上腺素，氧气，静脉内的类固醇，抗组胺药），在患者服用Elspar后一小时观察患者。严重过敏反应的患者停止使用Elspar。

血栓形成

接受Elspar的患者可能会发生严重的血栓事件，包括矢状窦血栓形成。严重血栓事件的患者应停用Elspar。

胰腺炎

接受Elspar的患者可能会发生胰腺炎，在某些情况下会导致暴发性或致命性。评估腹痛患者的胰腺炎证据。在胰腺炎患者中停用Elspar。

葡萄糖不耐症

接受Elspar的患者可能会出现葡萄糖耐受不良。在某些情况下，葡萄糖耐受不良是不可逆的。糖尿病酮症酸中毒的病例已有报道。监测血糖。

凝血病

接受Elspar的患者可能会增加凝血酶原时间，增加部分凝血活酶时间和血纤维蛋白原减少。已经观察到中枢神经系统出血。在治疗期间和之后在基线以及定期监测凝血参数。对于有严重或症状性凝血病的患者，应开始用新鲜冷冻血浆治疗以替代凝血因子。

肝毒性和肝功能异常

发生剧烈的肝功能衰竭。可能发生肝毒性和肝功能异常，包括AST（SGOT），ALT（SGPT），碱性磷酸酶，胆红素（直接和间接）升高，血清白蛋白降低和血浆纤维蛋白原升高。肝活检中已记录了脂肪变化。评估肝酶和胆红素的预处理，并在治疗期间定期评估。

5.7神经毒性

据报道，使用Elspar与其他化学治疗剂联合治疗的患者会发展为后可逆性脑病综合征（PRES）。 PRES是一种神经系统疾病，其临床症状为头痛，癫痫发作，视力障碍，精神状态改变和高血压。症状可能是非特异性的，诊断需要通过放射学程序进行确认。如果怀疑或诊断为PRES，请中断使用Elspar。建议及时进行血压控制和癫痫发作控制。

5.8潜在的用药错误

发生了涉及Elspar的用药错误。特别是，天冬酰胺酶的不同制剂和给药途径（IM和IV）已不适当地互换，这可能导致亚治疗性血液中天冬酰胺酶的水平或与过量有关的其他毒性。在使用Elspar之前，应先确认天冬酰胺酶的配方。不要混淆或替代大肠杆菌天冬酰胺酶，欧文氏菌天冬酰胺酶和聚乙二醇化大肠杆菌天冬酰胺酶[聚乙二醇（PEG）天冬酰胺酶]。

不良反应

Elspar治疗会发生以下严重不良反应[请参阅警告和注意事项（5）] ：

• 过敏反应和严重的过敏反应
• 严重血栓形成
• 胰腺炎
• 葡萄糖不耐症
• 凝血病
• 肝毒性和肝功能异常
• 后可逆性脑病综合征

Elspar最常见的不良反应是过敏反应（包括过敏反应），高血糖症，胰腺炎，中枢神经系统（CNS）血栓形成，凝血病，高胆红素血症和转氨酶升高。

临床试验和上市后经验

本节中包括的不良反应是在单臂临床试验中确定的，在该试验中，Elspar作为多药疗法的一部分进行管理，或者来自自发的上市后报告或已发表的文献。

由于这些不良事件是在临床试验中发现的，并非旨在隔离Elspar的不良反应，或者是自愿从不确定规模的人群中报告的，因此，始终无法可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

严重不良反应

过敏反应和严重的过敏反应。在第一剂量和随后剂量的Elspar中发生了过敏反应。事先接触Elspar或其他大肠杆菌衍生的L-天冬酰胺酶的患者，出现严重过敏反应的风险似乎更高。

严重血栓形成，包括矢状窦血栓形成

胰腺炎，在某些情况下暴发或致命

葡萄糖不耐症，在某些情况下是不可逆的

凝血障碍，包括凝血酶原时间增加，凝血活酶部分时间增加，纤维蛋白原，蛋白C，蛋白S和抗凝血酶III减少。有中枢神经系统出血的报道。

可能发生肝毒性，在某些情况下是致命的。

中枢神经系统的影响包括昏迷，癫痫发作和幻觉。

常见不良反应

充血，肝脏功能异常（包括高胆红素血症）和转氨酶升高。

其他

高氨血症，糖尿病酮症酸中毒和高脂血症，包括高甘油三酸酯血症和高胆固醇血症

免疫原性

与所有治疗性蛋白质一样，存在潜在的免疫原性，定义为与产品结合和/或中和抗体的发展。

Elspar是一种细菌蛋白，可以在用该药物治疗的患者中引起抗体。在2项前瞻性设计的临床试验中（N = 59和24），大约有四分之一的患者开发了与Elspar结合的抗体，通过酶联免疫吸附测定（ELISA）进行测量。在研究中，对Elspar的临床过敏反应很常见，范围为32.5％至75％。在这些研究中，伴随的药物和给药方案各不相同。有过敏反应的患者比没有过敏反应的患者更有可能具有抗体。过敏反应与Elspar清除率增加有关。第一次给药Elspar时抗体形成的发生率低于第二次给药。相对于儿童，成人中抗体形成的频率未知。没有足够的信息来评论中和抗体。然而，较高的抗体水平与天冬酰胺酶活性的降低有关。

抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性，并且在测定中观察到的抗体阳性的发生率可能受到多种因素的影响，这些因素包括样品处理，伴随用药和潜在疾病。因此，将Elspar抗体的发生率与其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

药物相互作用

Elspar与其他药物之间尚未进行正式的药物相互作用研究。

在特定人群中的使用

怀孕

怀孕类别C。在小鼠和大鼠中，Elspar已显示出以超过1000国际单位/ kg的剂量（约等于建议的人剂量，经调整为全身表面积时）可阻止母亲和胎儿的体重增加。 。观察到吸收，总体异常和骨骼异常。在妊娠的第8天和第9天，对怀孕的兔子静脉内以50或100国际单位/ kg（按人体总表面积调整，约等于建议人类剂量的10％至20％）静脉注射，导致剂量依赖性胚胎毒性和毛重异常。没有针对孕妇的充分且对照良好的研究。仅在明确需要时，才应将Elspar给予孕妇。

护理母亲

尚不知道Elspar是否从人乳中排泄。由于许多药物会从人乳中排出，并且由于Elspar的哺乳婴儿可能会出现严重的不良反应，因此，应考虑到该药物对母亲的重要性，决定终止护理或终止该药物。

儿科用

[请参阅临床研究（14）]

老人用

Elspar的临床研究未包括足够多的65岁及以上的受试者，无法确定他们与年轻受试者的反应是否不同。

Elspar说明

Elspar（天冬酰胺酶）含有源自大肠杆菌的L-2天冬酰胺酰胺水解酶EC-2型。 Elspar活性根据国际生物化学联合会的建议以国际单位表示。天冬酰胺酶的一个国际单位定义为在pH 7.3和37°C下每分钟产生1μmol氨所需的酶量。 Elspar的比活性为每毫克蛋白质至少225国际单位。

Elspar以无菌的白色冻干粉或粉末的形式提供。每个小瓶包含10,000国际单位的天冬酰胺酶和80毫克甘露醇。

Elspar-临床药理学

作用机理

Elspar的作用机制被认为是由于血浆天冬酰胺的消耗而导致的白血病细胞的选择性杀伤。一些白血病细胞由于缺乏天冬酰胺合成酶而不能合成天冬酰胺，并且依赖于外源天冬酰胺的存活。用酶L-天冬酰胺酶处理导致的天冬酰胺枯竭可杀死白血病细胞。然而，正常细胞由于其合成天冬酰胺的能力而受到消耗的影响较小。

药效学

在临床试验中已经研究了天冬酰胺酶活性和天冬酰胺水平之间的关系。在先前未接受过治疗，具有标准风险的ALL患者中，其血浆酶活性大于0.1国际单位/ mL的天然天冬酰胺酶治疗后，血浆天冬酰胺水平从治疗前的平均水平41μM降至小于3μM。在这项研究中，接受天冬酰胺酶治疗的患者的脑脊液天冬酰胺水平在诱导的第7天和第28天分别从2.8μM（预处理）降至1.0μM和0.3μM。

药代动力学

在一项针对转移性癌症和白血病患者的研究中，每天静脉内施用L-天冬酰胺酶导致血浆水平的累积升高。血浆半衰期从8到30小时不等。表观分布体积略大于血浆体积。脑脊液中的天冬酰胺酶水平低于同期血浆水平的1％。

在一项白血病和转移性癌症患者接受肌内L-天冬酰胺酶治疗的研究中，给药后14至24小时血浆中天冬酰胺酶的峰值达到峰值。血浆半衰期为34至49小时。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

Elspar尚未对动物进行长期致癌性研究。

尚未进行涉及诱变潜力的相关研究。当在Ames分析中针对鼠伤寒沙门氏菌菌株进行测试时，Elspar没有表现出诱变作用。

没有关于生育能力损害的研究。

动物毒理学

在兔子静脉内注射12,500至50,000国际单位Elspar / kg（观察到总人体表面积约等于建议的人剂量的25至100倍）后，在兔子中观察到胰岛水肿和坏死。这些变化不能反映胰腺炎，并且在兔子静脉内注射1000国际单位/千克（约等于人体建议剂量的两倍，调整了总的身体表面积）后未观察到。

临床研究

在开放式，多中心，单臂研究中对Elspar进行了评估，在该研究中，有823名年龄在16岁以下且先前未接受过治疗的急性淋巴细胞性白血病或急性未分化白血病的患者接受Elspar作为多药化疗的一部分，以诱导首次缓解。 Elspar每周3次以6,000国际单位/ m 2的剂量肌内给药，共9剂。在815名可评估患者中，有758名（93％）完全缓解。在先前的研究中，在相似的患者人群中，采用了包含相同药物但没有Elspar的初始诱导化疗方案，在499位患者中有429位（86％）获得了完全缓解。

供应/存储和处理方式

剂型

NDC 67386-411-51

10,000国际单位的冻干粉末，装在纸箱中的单剂量小瓶中。

储存和处理

保持小瓶在2-8°C（36-46°F）冷藏。

Elspar不包含防腐剂。将未使用的，重新配制的溶液存放在2-8°C（36-46°F（华氏度）），八小时后丢弃，如果浑浊则应尽快清除。

病人咨询信息

建议患者立即联系医疗保健专业人员以报告以下任何内容：

• 脸部，手臂或腿部肿胀，手臂或腿部有无疼痛
• 急性呼吸困难/呼吸急促
• 严重头痛，癫痫发作，精神状态改变
• 新发性胸痛
• 严重的腹痛

建议患者告知其医疗保健专业人员：

• 口渴或排尿量或频率增加
• 怀孕

伦贝克（Lundbeck），迪尔菲尔德（Deerfield），伊利诺伊州60015，美国
美国Lic。第1822号

®Lundbeck公司的商标

修订日期：2013年1月

主要显示面板

NDC 67386-411-51

12个一次性小瓶
丢弃未使用的部分

天冬酰胺酶
Elspar®

包含源自大肠杆菌的L-2天冬酰胺酰胺水解酶EC-2型。

10,000国际单位/小瓶

仅用于肌内或静脉内使用
没有美国效力标准。没有防腐剂。
仅R x

注意：本文档包含有关天冬酰胺酶大肠杆菌的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于Elspar品牌。

适用于天冬酰胺酶大肠杆菌：注射用注射剂

血液学

血液学方面的副作用包括在开始治疗后的头几天内，正常或低于正常白细胞计数的循环淋巴母细胞明显减少。有时伴有血清尿酸的明显升高。肾前氮质血症也有报道。

低纤维蛋白原血症已被报道。还报告了其他凝血因子的降低，包括因子V和VIII（显着降低）以及因子VII和IX（可变降低）。据报道循环血小板减少的发生率低。少数患有明显凝血病的患者有出血报道。与低纤维蛋白原水平相关的颅内出血和致命性出血已有报道。还报道了代偿性增加的纤溶活性。

血液白血病缓解的患者血红蛋白或血细胞比容水平恢复正常后，很少观察到短暂性骨髓抑制。也有明显的白细胞减少症的报道。

高甘油三酯血症已有报道。 ^[参考]

胃肠道

胃肠道副作用包括恶心，呕吐和厌食。急性出血性胰腺炎（有时致命）也有报道。 ^[参考]

一般

一般的副作用包括畏寒，发烧，腹部绞痛，体重减轻和头痛。致命的体温过高也有报道。 ^[参考]

肝的

大多数肝异常通常在停止治疗后即可逆转，并且在治疗过程中已有报道逆转。 ^[参考]

肝副作用包括SGOT，SGPT，碱性磷酸酶，胆红素升高，以及血清白蛋白，胆固醇和血浆纤维蛋白原降低。已经报道了总血脂的增加和减少。与外周水肿有关的明显的低白蛋白血症已有报道。活组织检查已证明肝脏中的脂肪变化。也有吸收不良综合征的报道。 ^[参考]

神经系统

神经系统的副作用包括嗜睡，疲劳，癫痫发作，昏迷和神志不清。很少有伴有震颤和肌肉张力逐渐增加的帕金森氏综合征。 ^[参考]

中断天冬酰胺酶后，神经系统的副作用通常会自发逆转。 ^[参考]

心血管的

心血管副作用包括一例急性心肌梗塞的报道。 ^[参考]

皮肤科

皮肤病副作用包括皮疹和荨麻疹。 ^[参考]

肌肉骨骼

肌肉骨骼副作用包括关节痛。 ^[参考]

呼吸道

呼吸副作用包括呼吸窘迫。 ^[参考]

新陈代谢

代谢性副作用包括高血糖症伴糖尿症和多尿症的发生率低。 ^[参考]

该综合征类似于高渗性非酮症性高血糖症。虽然该综合征通常对天冬酰胺酶的停用，明智使用静脉输液和胰岛素有反应，但它有时是致命的。 ^[参考]

精神科

精神病学副作用包括抑郁，躁动，神志不清，妄想症和幻觉。 ^[参考]

肾的

肾脏副作用包括急性肾关闭和致命性肾功能不全。很少有蛋白尿报道。 ^[参考]

其他

据报道，甲状腺素结合球蛋白的血清浓度在最后一次给药后的四周内恢复到治疗前的水平。 ^[参考]

其他副作用包括在首次给药后数天内，甲状腺素结合球蛋白的血清浓度迅速而显着降低，从而干扰了甲状腺功能测试的解释。 ^[参考]

肿瘤的

肿瘤学副作用包括在动物实验肺腺瘤小幅增长报告.. ^[参考]

免疫学的

在动物实验中已经报道了免疫抑制活性。 ^[参考]

某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。