Emflaza的适应症和用法

Emflaza被指定用于治疗2岁及以上患者的Duchenne肌营养不良症（DMD）。

Emflaza剂量和管理

Emflaza首次给药前的评估

在启动Emflaza之前，根据免疫指南进行所有免疫接种。在开始服用Emflaza之前至少4至6周应进行减毒或活疫苗的接种[请参阅警告和注意事项（ 5.8 ）] 。

剂量信息

Emflaza的建议口服剂量约为每天一次0.9 mg / kg /天。如果使用片剂，则四舍五入至最接近的剂量。四种Emflaza片剂强度的任意组合均可用于达到该剂量。如果使用口服混悬液，则四舍五入至最接近的十分之一毫升（mL）。

停产

如果药物已服用几天以上，则必须逐渐减少Emflaza的剂量[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

重要准备和管理说明

Emflaza片剂和口服混悬剂可以带或不带食物一起服用。

Emflaza片
Emflaza片剂可整体或压碎给药，并与苹果酱混合后立即服用。

Emflaza口服混悬剂
服用前请摇匀Emflaza口服混悬液。

仅使用产品随附的口腔分配器。将适当的剂量撤回口服分配器后，将Emflaza口服悬浮剂缓慢加入3至4盎司的果汁或牛奶中，并充分混合。然后应立即给药。请勿将Emflaza与葡萄柚汁一起服用[请参阅药物相互作用（ 7.1 ）] 。

首次打开瓶子后1个月，将剩余的所有未使用的Emflaza口服混悬液丢弃。

与CYP3A4抑制剂和诱导剂一起使用的剂量修改

CYP3A4抑制剂
当Emflaza与中度或强效CYP3A4抑制剂合用时，给予推荐剂量的三分之一。例如，当与中度或强效CYP3A4抑制剂一起使用时，每天36 mg的剂量将减少为每天12 mg [见药物相互作用（ 7.1 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

CYP3A4诱导剂
避免与具有Emflaza的中度或强CYP3A4诱导剂一起使用[见药物相互作用（ 7.1 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

剂型和优势

平板电脑

• 6毫克：白色，圆形，一侧凹陷有“ 6”
• 18毫克：白色和圆形，一侧凹陷有“ 18”
• 30毫克：白色和椭圆形，一侧凹陷有“ 30”
• 36毫克：白色和椭圆形，一侧凹陷有“ 36”

口服悬浮液

• 22.75 mg / mL：白色悬浮液

禁忌症

Emflaza禁忌于对deflazacort或任何非活性成分过敏的患者。接受糖皮质激素治疗的患者出现超敏反应，包括过敏反应[见警告和注意事项（ 5.15 ）和不良反应（ 6.2 ）] 。

警告和注意事项

内分泌功能的改变

皮质类固醇，例如Emflaza，会引起严重的威胁生命的内分泌功能改变，尤其是长期使用时。监测接受Emflaza停药后接受Emflaza的患者的库欣综合症，高血糖症和肾上腺功能不全。此外，垂体功能低下，原发性肾上腺皮质功能不全或先天性肾上腺皮质增生，甲状腺功能改变或嗜铬细胞瘤的患者发生内分泌不良事件的风险可能增加。

皮质类固醇戒断后肾上腺功能不全的风险
皮质类固醇产生可逆的下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴抑制作用，在停用皮质类固醇治疗后，可能会发展为继发性肾上腺功能不全。如果突然停用皮质类固醇，可能会导致急性肾上腺功能不全，并可能致命。肾上腺皮质功能不全的程度和持续时间在患者之间是可变的，并且取决于皮质类固醇治疗的剂量，频率和持续时间。退出治疗时，逐渐减少皮质类固醇剂量可降低风险。但是，这种中毒可能会在停止长期治疗后数月内持续下去；因此，在停药期间出现任何压力的情况下，应重新使用糖皮质激素治疗。对于在压力期间已经服用皮质类固醇的患者，可能需要增加剂量。

皮质类固醇突然停药后，似乎也可能发生与肾上腺皮质功能不全无关的类固醇“戒断综合征”。该综合征包括诸如厌食，恶心，呕吐，嗜睡，头痛，发烧，关节痛，脱屑，肌痛和/或体重减轻等症状。认为这些作用是由于皮质类固醇浓度的突然变化，而不是由于皮质类固醇水平低。

库欣综合症
库欣综合症（皮质醇过多症）发生在长时间暴露于包括Emflaza在内的外源皮质类固醇的情况下。症状包括高血压，四肢肥胖和四肢变薄，紫色条纹，面部变圆，面部胸膜炎，肌肉无力，皮肤薄而易瘀伤，后颈部脂肪沉积，骨质减少，痤疮，闭经，多毛症和精神异常。

高血糖症
皮质类固醇会增加血糖，恶化先前存在的糖尿病，使那些长期接受治疗的糖尿病易患，并可能降低抗糖尿病药的作用。定期监测血糖。对于高血糖患者，应开始或相应调整抗糖尿病治疗。

甲状腺功能改变的患者使用时的注意事项
甲状腺功能减退症患者皮质类固醇的代谢清除率降低，甲状腺功能亢进患者升高。患者甲状腺状态的改变可能需要调节皮质类固醇的剂量。当需要同时使用皮质类固醇和左甲状腺素时，应在开始使用左甲状腺素治疗之前先使用皮质类固醇，以减少肾上腺危机的风险。

嗜铬细胞瘤危机
有报道称，全身性皮质类固醇给药后，嗜铬细胞瘤危机可能致命。对于怀疑或发现嗜铬细胞瘤的患者，在服用皮质类固醇之前应考虑嗜铬细胞瘤危象。

免疫抑制和感染风险增加

包括Emflaza在内的皮质类固醇会抑制免疫系统并增加感染任何病原体（包括病毒，细菌，真菌，原生动物或蠕虫）的风险。皮质类固醇降低了对新感染的抵抗力，加剧了现有感染，增加了传播感染的风险，增加了潜在感染重新激活或加剧的风险，并掩盖了某些感染迹象。这些感染可能很严重，有时甚至是致命的。皮质类固醇给药的剂量，途径和持续时间与特定感染风险之间的相关程度尚不明确；然而，随着糖皮质激素剂量的增加，感染并发症的发生率也随之增加。

监测感染的发展，并根据需要考虑停用皮质类固醇或减少皮质类固醇的剂量。

水痘带状疱疹和麻疹病毒感染
由水痘带状疱疹病毒和麻疹引起的水痘在非免疫性儿童或成年人中，包括Emflaza在内的皮质类固醇激素的服用可能会导致严重甚至致命的病程。对于没有这些疾病的儿童或成人，应特别注意避免接触。如果患者暴露于水痘，则可能需要预防使用水痘带状疱疹免疫球蛋白（VZIG）。如果患者暴露于麻疹，则可能需要使用免疫球蛋白（IG）进行预防。如果出现水痘，可以考虑用抗病毒药治疗。

乙肝病毒激活
乙型肝炎携带者正在接受包括糖皮质激素在内的免疫抑制药物治疗的患者中可能会发生乙型肝炎病毒再激活。似乎已解决乙型肝炎感染的患者也可能发生再激活。

真菌感染
皮质类固醇可能加重全身性真菌感染，因此不应在存在此类感染的情况下使用。对于患有全身性真菌感染的皮质类固醇激素的患者，建议停用皮质类固醇激素或减少皮质类固醇激素的剂量。

阿米巴病
皮质类固醇可能会激活潜在的阿米巴病。因此，对于在热带地区度过时光的患者或腹泻原因不明的患者，建议在开始皮质类固醇激素治疗之前，先排除潜在的氨虫病或活动性阿米巴病。

圆线虫侵扰
在患有已知或疑似类圆线虫（线虫）侵扰的患者中，皮质类固醇诱导的免疫抑制可能导致类圆线虫过度感染和传播，并伴有广泛的幼虫迁移，通常伴有严重的小肠结肠炎和可能致命的革兰氏阴性败血病。对于患有已知或怀疑的类圆线虫（线虫）感染的皮质类固醇激素的患者，建议停用皮质类固醇激素或减少皮质类固醇激素的剂量。

心血管/肾功能的改变

包括Emflaza在内的皮质类固醇可引起血压，盐分和水retention留的升高，并增加钾和钙的排泄。监测血压并评估容量超负荷的体征和症状。监测血清钾水平。限制饮食中的盐分和补充钾可能是必要的。充血性心力衰竭，高血压或肾功能不全的患者应谨慎使用Emflaza。

文献报道表明，在最近的心肌梗塞后，使用皮质类固醇激素与左心室游离壁破裂有关。因此，在这些患者中应谨慎使用Emflaza治疗。

胃肠道穿孔

患有某些胃肠道疾病（例如活动性或潜伏性消化性溃疡，憩室炎，新鲜的肠吻合术和非特异性溃疡性结肠炎）的患者在使用皮质类固醇激素期间出现胃肠道穿孔的风险增加。接受皮质类固醇激素治疗的患者可能掩盖了胃肠道穿孔的迹象，例如腹膜刺激。

如果可能发生穿孔，脓肿或其他化脓性感染，请避免使用皮质类固醇；憩室炎;新鲜肠吻合；或活动性或潜伏性消化性溃疡。

行为和情绪障碍

全身性糖皮质激素（包括Emflaza）可能会引起潜在的严重精神疾病不良反应。症状通常在开始治疗后的几天或几周内出现，并且可能与剂量有关。尽管可能需要药物治疗，但减少剂量或停药后这些反应可能会改善。精神病学不良反应通常涉及在治疗期间的躁狂或躁狂症状（例如欣快感，失眠，情绪波动）和治疗中断后的抑郁发作。告知患者或看护者行为和情绪变化的可能性，并鼓励他们在出现精神病症状时寻求医疗救治，尤其是在怀疑情绪低落或自杀意念的情况下。

对骨骼的影响

骨矿物质密度降低
皮质类固醇，包括Emflaza，通过它们对钙调节的作用（即减少吸收和增加排泄）和抑制成骨细胞功能，从而减少了骨形成并增加了骨吸收。这与由于蛋白质分解代谢增加和性激素产生减少所导致的骨骼蛋白质基质减少一起，可能导致抑制小儿患者的骨骼生长以及在任何年龄段骨质流失的发展。骨丢失可能使患者容易发生椎骨和长骨骨折。开始皮质类固醇治疗之前，请考虑患者发生骨质疏松症的风险。监测使用Emflaza长期治疗的患者的骨矿物质密度。

缺血性坏死
包括Emflaza在内的皮质类固醇可能引起血管坏死。

眼科效果

包括Emflaza在内的皮质类固醇的使用可能会产生后囊状白内障。皮质类固醇也可能引起青光眼，可能损害视神经，并可能增加由细菌，真菌或病毒引起的继发眼部感染的风险。不建议患有活动性单纯眼疱疹的患者使用皮质类固醇。

在某些服用皮质类固醇的患者中眼内压可能升高。如果继续用Emflaza治疗超过6周，请监测眼内压。

免疫接种

在启动Emflaza之前，根据免疫指南进行所有免疫接种。在开始服用Emflaza之前至少4至6周应进行减毒或活疫苗的接种。 Emflaza上的患者可以同时接种疫苗，减毒活疫苗或活疫苗除外。

严重的皮疹

据报道，在开始治疗后8周内，使用deflazacort会导致毒性表皮坏死。除非出现明显的皮疹与药物无关，否则应在出现皮疹的第一个迹象时停止治疗。

对生长发育的影响

长期使用包括Emflaza在内的皮质类固醇可能会对儿童的生长发育产生负面影响。

肌病

接受包括Emflaza在内的皮质类固醇并伴有神经肌肉阻滞剂（如Pancuronium）治疗的患者或患有神经肌肉传导障碍（如重症肌无力）的患者可能会出现急性肌病的风险增加。这种急性肌病是普遍性的，可能累及眼和呼吸肌，并可能导致四肢瘫痪。肌酸激酶可能会升高。停用皮质类固醇后，临床改善或恢复可能需要数周至数年的时间。

卡波西氏肉瘤

据报道，卡波西氏肉瘤发生在接受皮质类固醇治疗的患者中，大多数情况下是针对慢性疾病。停用皮质类固醇可能会导致临床改善。

由于使用了苄醇防腐剂，婴儿出现严重不良反应的风险

Emflaza口服混悬剂含有苄醇，未获批准用于2岁以下的儿科患者。在使用苯甲醇保存药物（包括Emflaza）治疗的新生儿和低体重儿中，可能会发生严重的致命不良反应，包括“喘气综合征”。 “喘气综合征”的特征是中枢神经系统抑制，代谢性酸中毒和喘气。
处方Emflaza口服混悬液时，应考虑所有来源的苯甲醇的每日总代谢负荷，包括Emflaza口服混悬液（Emflaza口服混悬液每毫升含10.45 mg苄醇； Empflaza片剂不包含苄醇）和其他含有苄醇的药物。可能发生严重不良反应的最小量的苄醇是未知的。在Emflaza口服混悬液的建议剂量为0.9 mg / kg /天的情况下，患者将接受约0.4 mg / kg /天的苯甲醇[请参见在特定人群中使用（ 8.4 ）] 。

血栓栓塞事件

观察研究表明，血栓栓塞（包括静脉血栓栓塞）的风险增加，尤其是皮质类固醇累积剂量更高时。目前尚不清楚风险是否会因每日剂量或使用期限而异。患有或可能易患血栓栓塞性疾病的患者请谨慎使用Emflaza。

过敏反应

接受糖皮质激素治疗的患者（包括Emflaza）发生罕见的过敏反应。

不良反应

其他部分将详细讨论以下严重不良反应：

• 内分泌功能的改变[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]
• 免疫抑制和感染风险增加[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）]
• 心血管/肾功能的改变[请参阅警告和注意事项（ 5.3 ）]
• 胃肠道穿孔[请参阅警告和注意事项（ 5.4 ）]
• 行为和情绪障碍[请参阅警告和注意事项（ 5.5 ）]
• 对骨骼的影响[请参阅警告和注意事项（ 5.6 ）]
• 眼科影响[请参阅警告和注意事项（ 5.7 ）]
• 免疫接种[见警告和注意事项（ 5.8 ）]
• 严重的皮疹[请参阅警告和注意事项（ 5.9 ）]
• 对生长发育的影响[请参阅警告和注意事项（ 5.10 ）]
• 肌病[请参阅警告和注意事项（ 5.11 ）]
• 卡波西氏肉瘤[请参阅警告和注意事项（ 5.12 ）]
• 由于使用了苄醇防腐剂，婴儿出现严重不良反应的风险[请参阅警告和注意事项（ 5.13 ）]
• 血栓栓塞事件[请参阅警告和注意事项（ 5.14 ）]
• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（ 5.15 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在研究1中[参见临床研究（ 14 ）] ，与中止顺铂治疗相关的不良反应按频率从高到低的顺序依次为体重增加，肥胖，白内障和睡眠障碍。

临床研究中最常见的不良反应
表1列出了在0.9 mg / kg /天的经Deflazacort治疗组中≥5％的患者发生的不良反应，其发生率比研究1中安慰剂患者的发生率高，其中包括5岁至5岁之间的DMD患者。 15年。

在研究1中，暴露于0.9 mg / kg /天的deflazacort的52周内发生的常见不良反应（≥5％接受deflazacort的患者），并且在12周安慰剂中的发生率高于deflazacort 0.9 mg / kg / day。对照阶段的试验包括：类库欣外观（60％），多毛症（35％），体重增加（28％），红斑（28％），中枢肥胖（25％），腹痛/腹痛上肢（合并18％） ），尿频（15％），便秘（10％），烦躁（10％），异常行为（9％），发热（9％），背痛（7％），皮疹（7％），挫伤（6％） ），恶心（6％），精神运动亢进（6％），鼻epi（6％）和皮肤纹（6％）。

研究1还评估了更高剂量的Deflazacort（1.2 mg / kg /天）。与0.9 mg / kg / day的剂量相比，在52周内服用1.2 mg / kg /天的去黄酮与某些不良反应的发生率更高，这些症状包括类环斑样外观（69％），红斑（49％），多毛症（37％） ），头痛（34％），体重增加（32％），便秘（15％），上腹痛（14％），皮肤纹（11％），痤疮（11％）和腹部不适（8％）。由于1.2 mg / kg /天的剂量的deflazacort没有其他好处，因此不建议将Emflaza 1.2 mg / kg /天的剂量用于DMD的治疗[参见剂量和用法（ 2.2 ）] 。

在一项为期两年的延长随访期的临床研究中（研究2），观察到许多相同的不良反应。此外，还观察到与长期使用类固醇激素有关的肌肉骨骼事件，包括肌肉无力，肌腱疾病和骨质减少。

临床研究中观察到的不太常见的不良反应
研究1在为期12周的安慰剂对照阶段观察到的其他不良反应（在任何deflazacort治疗组中≥1％的发生率，大于安慰剂）。

眼疾：流泪增加

胃肠道疾病：消化不良，恶心，胃肠道疾病

一般性疾病和管理场所状况：口渴

感染：大麦，脓疱病，流行性感冒，外耳道炎，咽炎，牙齿脓肿，尿路感染，病毒感染

损伤，中毒和手术并发症：背部受伤，挫伤，面部受伤，腓骨骨折，青刺骨折，体力衰竭

调查：存在葡萄糖尿，心律不规则

肌肉骨骼和结缔组织疾病：背痛，肌肉痉挛，肌痛，颈部肿块，颈部疼痛，四肢疼痛

神经系统疾病：头晕，精神运动亢进

精神疾病：影响不稳定性，攻击性，抑郁，情绪障碍，中度失眠，情绪改变，情绪波动，睡眠障碍

肾脏和泌尿系统疾病：血尿，排尿困难，高渗性膀胱

生殖系统和乳房疾病：睾丸痛

呼吸，胸和纵隔疾病：换气不足，鼻漏

皮肤和皮下组织疾病：痤疮，脱发，痤疮性痤疮皮炎

血管疾病：潮热

上市后经验

在世界范围内批准使用后的deflazacort期间或在批准后使用其他皮质类固醇期间，已报告了以下不良反应。这些反应是由规模不确定的人群自愿报告的；因此，并非总是能够估计它们的发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

血液和淋巴系统疾病：白细胞增多

心脏疾病：心力衰竭

眼睛疾病：脉络膜视网膜病变，角膜或巩膜变薄

胃肠道疾病：急性胰腺炎（尤其是儿童），出血，消化性溃疡，消化性溃疡穿孔

一般性疾病和管理部位疾病：水肿，康复受损

免疫系统疾病：超敏反应，包括过敏反应

代谢和营养失调：与β2-激动剂和黄嘌呤并用时，糖耐量降低，抗糖尿病治疗需求增加，蛋白质和钙平衡失调，钾丢失和低钾性碱中毒

肌肉骨骼和结缔组织疾病：与喹诺酮类药物，椎骨和长骨骨折合用时，无血管坏死，肌肉消瘦，负氮平衡，肌腱炎和肌腱破裂

神经系统疾病：癫痫发作加重，儿童颅内压升高并伴有乳头水肿（假性脑瘤），通常在停药后出现，眩晕

精神疾病：焦虑，认知功能障碍，包括意识错觉和健忘，妄想，幻觉，躁狂症，自杀念头

皮肤和皮下组织疾病：毒性表皮坏死

血管疾病：血栓栓塞，尤其是在具有与血栓形成倾向增加相关的潜在疾病，良性颅内高压的患者中

药物相互作用

CYP3A4抑制剂和诱导剂

中度或强CYP3A4抑制剂
deflazacort的活性代谢产物21-desDFZ是CYP3A4的底物[见临床药理学（ 12.3 ）] 。并用deflazacort与CYP3A4强抑制剂clarithromycin共同会使21-desDFZ的总暴露量增加约3倍。因此，当中度或强效CYP3A4抑制剂（例如克拉霉素，氟康唑，地尔硫卓，维拉帕米，葡萄柚汁）与Emflaza并用时，给予Emflaza推荐剂量的三分之一[见剂量和给药方法（ 2.5 ）和临床药理学（ 12.3 ）]。 。

中度或强CYP3A4诱导剂
并用deflazacort与rifampin（一种强效CYP3A4诱导剂）共同减少21-desDFZ的暴露。避免与Emflaza并用强效（例如efavirenz）或中度（例如卡马西平，苯妥英）CYP3A4诱导剂[见剂量和给药方法（ 2.5 ）和临床药理学（ 12.3 ）] 。

神经肌肉阻滞剂

接受包括Emflaza在内的皮质类固醇并伴有神经肌肉阻滞剂（例如Pancuronium）治疗的患者发生急性肌病的风险可能会增加[参见警告和注意事项（ 5.11 ）] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要
仅在潜在益处证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在怀孕期间使用皮质类固醇。应仔细观察母亲在怀孕期间接受大剂量皮质类固醇激素所生的婴儿的肾上腺皮质功能低下的征象。目前尚没有针对Emflaza在孕妇中进行充分且对照良好的研究以告知与药物相关的风险。

包括Emflaza在内的皮质类固醇很容易穿过胎盘。据报道，孕妇在孕期使用皮质类固醇（包括Emflaza）会导致不良的发育结果，包括口面裂（唇裂，有或没有裂c）和宫内生长受限，以及出生体重下降。一些流行病学研究报告说，口唇裂的风险从每1000例婴儿约1例增加到每1000例婴儿3至5例。但是，尚未在所有研究中均观察到口唇裂的风险。宫内生长受限和出生体重减轻似乎与剂量有关；但是，潜在的孕产妇状况也可能导致这些风险（请参阅数据） 。对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

尚未对deflazacort进行动物繁殖研究。使用临床相关剂量在妊娠小鼠，大鼠，仓鼠和兔子中与其他皮质类固醇一起进行的动物繁殖研究表明，left裂的发生率增加。在某些动物物种中，观察到胚胎胎死亡增加，子宫内生长迟缓和动脉导管狭窄。

数据
人数据
多项针对人类的队列研究和病例对照研究表明，孕早期使用母体皮质类固醇可使唇with裂（有或无with裂）的发生率从大约1/1000婴儿增加到3-5 / 1000婴儿。两项前瞻性病例对照研究显示，子宫内暴露于母体皮质类固醇的婴儿出生体重下降。

哺乳期

风险摘要
系统性给予的皮质类固醇激素会出现在人乳中，并可能抑制其生长，干扰内源性皮质类固醇激素的产生或引起其他不良影响。应考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对Emflaza的临床需求以及对Emflaza母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。没有关于牛奶生产影响的数据。

儿科用

Emflaza治疗DMD的安全性和有效性已在2岁及2岁以上的患者中确立。多中心，随机，双盲，安慰剂和主动对照研究在196名5至15岁男性中支持了Emflaza在儿科患者中的使用[参见临床研究（ 14 ）] 。在2岁至5岁以下的患者中使用Emflaza受到5岁及以上DMD患者的功效和安全性的支持。

尚未确定2岁以下儿童的安全性和有效性。

Emflaza口服混悬剂含有苄醇，未获批准用于2岁以下的儿科患者。在新生儿重症监护病房中，接受含苯甲醇作为防腐剂的药物的早产新生儿和低出生体重婴儿发生了严重的不良反应，包括致命的反应和“喘气综合征”。在这些情况下，苯甲醇的剂量为99至234 mg / kg / day，会在血液和尿液中产生高水平的苯甲醇及其代谢产物（苯甲醇的血液水平为0.61至1.378 mmol / L）。其他不良反应包括神经系统逐渐恶化，癫痫发作，颅内出血，血液学异常，皮肤破裂，肝肾功能衰竭，低血压，心动过缓和心血管衰竭。早产，低出生体重的婴儿可能更容易发生这些反应，因为他们代谢苯甲醇的能力较低。

在开处方Emflaza口服混悬液时，应考虑所有来源的苄醇的每日总代谢负荷，包括Emflaza口服混悬液（Emflaza口服混悬液每毫升含10.45 mg苄醇； Empflaza片剂不含苄醇）和其他含有苯甲醇的药物。可能发生严重不良反应的最小量的苄醇是未知的。在Emflaza口服混悬液的建议剂量为0.9 mg / kg /天的情况下，患者将接受约0.4 mg / kg /天的苯甲醇[请参阅警告和注意事项（ 5.13 ）] 。

幼兽毒性数据
从出生后第21天到80天对幼龄大鼠口服给予黄酮（0、0.1、0.3和1.0 mg / kg / day）导致体重减轻和对骨骼发育的不利影响（包括生长板细胞减少）并改变了骨骼的分布）和淋巴组织（细胞减少）。未确定无效剂量。另外，在中剂量和/或高剂量时观察到神经和神经行为异常。在最低推荐剂量（0.1 mg / kg /天）下，血浆21-desDFZ暴露量（AUC）低于在人类推荐的Emflaza剂量（0.9 mg / kg /天）下的血浆暴露量。

老人用

DMD主要是儿童和年轻人的疾病；因此，没有Emflaza的老年医学经验。

肾功能不全

轻度，中度或重度肾功能不全患者无需调整剂量[见临床药理学（ 12.3 ）] 。

肝功能不全

轻度或中度肝功能不全的患者无需调整剂量[见临床药理学（ 12.3 ）] 。没有严重肝功能不全患者的临床经验，不能为严重肝功能不全的患者提供剂量建议。

过量

急性过量用药的方法是立即洗胃或呕吐，然后进行支持和对症治疗。对于面对严重疾病且需要连续类固醇治疗的慢性用药过量，可临时减少Emflaza的剂量，或采用隔日治疗。

Emflaza说明

Emflaza中的活性成分是deflazacort（一种皮质类固醇）。皮质类固醇是天然存在的和合成的肾上腺皮质类固醇。异黄酮的分子式为C 25 H 31 NO 6 。十烷的化学名称为（11β，16β）-21-（乙酰氧基）-11-羟基-2'-甲基-5'H-pregna-1,4-二烯[17,16-d]恶唑-3,20 -dione，结构式为：

Deflazacort是白色至灰白色，无味的细粉，分子量为441.517。 Deflazacort可自由溶于乙酸和二氯甲烷，可溶于甲醇和丙酮。

用于口服的Emflaza可以6、18、30和36 mg的浓度制成速释片剂，并以22.75 mg / mL的浓度制成速释口服混悬剂。每片含有去黄精和以下非活性成分：胶体二氧化硅，乳糖一水合物，硬脂酸镁和预糊化玉米淀粉。口服混悬液含有去黄精和以下非活性成分：乙酸，硅酸铝镁，苯甲醇，羧甲基纤维素钠，聚山梨酯80，纯净水和山梨糖醇。

Emflaza-临床药理学

作用机理

Deflazacort是一种皮质类固醇前药，其活性代谢产物21-desDFZ通过糖皮质激素受体发挥作用，发挥抗炎和免疫抑制作用。灭黄索在DMD患者中发挥治疗作用的确切机制尚不清楚。

药代动力学

吸收性
禁食状态下口服给药后，使用去氟视康片剂或混悬液的中值T max约为1小时（0.25至2小时）。

饮食效果：与空腹条件下给药相比，与高脂餐一起服用flacorcort片剂可使C max降低约30％，并将T max延迟一小时，但对整体全身吸收没有影响AUC。脱黄皮质片的生物利用度与口服混悬液相似。与食物一起食用或在苹果酱中捣碎的去黄索未施用，不影响去黄索的吸收和生物利用度。

分配
十fla的活性代谢产物的蛋白质结合约为40％。

消除
代谢
口服后，Deflazacort通过酯酶迅速转化为活性代谢物21-desDFZ。 21-desDFZ被CYP3A4进一步代谢为其他几种非活性代谢物。

排泄
尿排泄是消灭黄酮的主要途径（约占剂量的68％），并且消灭几乎在给药后24小时完成。 21-desDFZ占尿液中排除药物的18％。

特定人群
小儿患者
儿童（4-11岁，N = 16）和青少年（12-16岁，N = 8）的21-desDFZ的C最大值（几何平均值，％CV）为206 ng / mL（95.6％）和381服用0.9 mg / kg的deflazacort后第1天分别为ng / mL（37.7％）。儿童（4-11岁，N = 16）和青少年（12-16岁，N = 8）的21-desDFZ的AUC inf （几何平均值，％CV）为400 ng•h / mL（87.5％）， 655 ng•h/mL (58.1%) on Day 1 after administration of 0.9 mg/kg deflazacort.

男性和女性患者
There are no differences in the pharmacokinetics of 21-desDFZ between males and females.

Racial or Ethnic Groups
There are no differences in the pharmacokinetics of 21-desDFZ between Caucasians and non-Caucasians.

肾功能不全的患者
In a study (N=16) comparing subjects with end stage renal disease (creatinine clearance less than 15 mL/min) with healthy matched controls, 21-desDFZ exposure was similar between the groups.

肝功能不全患者
In a study (N=16) comparing subjects with moderate hepatic impairment (Child-Pugh Class B) with healthy matched controls, 21-desDFZ exposure was similar between the groups. There is no experience in patients with severe hepatic impairment.

药物相互作用研究

In Vivo Assessment of Drug Interactions

Compared to administration of deflazacort alone, administration of deflazacort following multiple doses of a strong CYP3A4 and Pgp inhibitor (clarithromycin) resulted in markedly higher C max , AUC last , and AUC inf values of 21-desDFZ. Geometric mean exposure (C max , AUC last , and AUC inf ) of 21-desDFZ ranged from 2.3-fold to 3.4-fold higher following administration of clarithromycin [see Dosage and Administration ( 2.5 )] .

Compared to administration of deflazacort alone, administration of deflazacort following multiple doses of a strong CYP3A4 inducer (rifampicin) resulted in markedly lower C max , AUC last , and AUC inf values of 21-desDFZ. Geometric mean exposures (C max , AUC la st , and AUC inf ) of 21-desDFZ were approximately 95% lower following administration of rifampin [see Drug Interactions ( 7.1 )] .

6β-Hydroxy-21-desacetyl deflazacort, a secondary and inactive metabolite, is not expected to cause any clinically meaningful interactions with the CYP enzymes or transporters.

In Vitro Assessment of Drug Interactions

Drug-Metabolizing Enzyme Inhibition
21-desDFZ at concentrations up to 100 μM did not inhibit CYP1A2, 2C9, 2C19, 3A4, UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, or UGT2B7 and exhibited weak and not likely clinically meaningful inhibition for 2B6, 2C8, 2D6, and 3A4, UGT1A3 and UGT2B15.

6β-Hydroxy-21-desacetyl deflazacort exhibited modestly detectable inhibition for CYP2C19 and 3A4 (midazolam as probe substrate) with IC 50 at approximately 50 and 35 μM, respectively. Weak inhibition was observed for CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 and 3A4 (testosterone as probe substrate) with IC 50 greater than 50 μM.

Drug-Metabolizing Enzyme Induction
Deflazacort and 6β-hydroxy-21-desacetyl deflazacort at concentrations up to 10 μM caused no significant induction response for CYP1A2, 2B6, or 3A4.

Transporters
Both deflazacort and 21-desDFZ are substrates of Pgp. 21-desDFZ is not a substrate for BCRP. Neither deflazacort nor 21-desDFZ inhibited Pgp or BCRP in vitro. 21-desDFZ was not a substrate for SLC transporters OATP1B1 or OATP1B3, and did not inhibit SLC transporters OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, or OCT2.

6β-Hydroxy-21-desacetyl deflazacort is a substrate of human OAT3 uptake transporter but not a substrate of the human BCRP, Pgp, MATE1, MATE2-K, OAT1, OATP1B1, OATP1B3, and OCT2 transporters. It did not inhibit BCRP, OAT1, OAT3 or OCT2 but slightly inhibited Pgp (IC 50 19.81 μM), OATP1B1 (IC 50 36.72 μM), and OATP1B3 (IC 50 42.22 μM). 6β-Hydroxy-21-desacetyl deflazacort had weak inhibition on MATE1, MATE2-K, OCT1, and BSEP with IC 50 greater than 50 μM.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用
In a published 2-year carcinogenicity study in rats, oral administration of deflazacort (0, 0.03, 0.06, 0.12, 0.25, 0.50, or 1.0 mg/kg/day) resulted in bone tumors (osteosarcoma and osteoma) of the head at 0.25 mg/kg/day, the highest evaluable dose. Doses higher than 0.25 mg/kg/day could not be evaluated for tumors because of a marked decrease in survival.

诱变
Deflazacort and 21-desDFZ were negative in in vitro (bacterial reverse mutation and human lymphocyte chromosomal aberration) assays and deflazacort was negative in an in vivo (rat micronucleus) assay.

生育能力受损
Fertility studies in animals were not conducted with deflazacort. No effects on the male reproductive system were observed following oral administration of deflazacort to monkeys (0, 1.0, 3.0, or 6.0 mg/kg/day) for 39 weeks or rats (0, 0.05, 0.15, or 0.5 mg/kg/day) for 26 weeks. Plasma 21-desDFZ exposures (AUC) at the highest doses tested in monkey and rat were 4 and 2 times, respectively, that in humans at the recommended human dose of Emflaza (0.9 mg/kg/day).

临床研究

The effectiveness of Emflaza for the treatment of DMD was established in Study 1, a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, 52-week study conducted in the US and Canada. The study population consisted of 196 male pediatric patients 5 to 15 years of age with documented mutation of the dystrophin gene, onset of weakness before 5 years of age, and serum creatinine kinase activity at least 10 times the upper limit of normal (ULN) at some stage in their illness. Patients were randomized to therapy with deflazacort (0.9 or 1.2 mg/kg/day), an active comparator, or placebo. A comparison to placebo was made after 12 weeks of treatment. After 12 weeks, placebo patients were re-randomized to receive either deflazacort or the active comparator; all patients continued treatment for an additional 40 weeks. Baseline characteristics were comparable between the treatment arms.

In Study 1, efficacy was evaluated by assessing the change between Baseline and Week 12 in average strength of 18 muscle groups. Individual muscle strength was graded using a modified Medical Research Council (MRC) 11-point scale, with higher scores representing greater strength.

The change in average muscle strength score between Baseline and Week 12 was significantly greater for the deflazacort 0.9 mg/kg/day dose group than for the placebo group (see Table 2 ).

Compared with the deflazacort 0.9 mg/kg/day group, the deflazacort 1.2 mg/kg/day group demonstrated a small additional benefit compared to placebo at Week 12, but had a greater incidence of adverse reactions. Therefore, use of a 1.2 mg/kg/day dosage of Emflaza is not recommended [see Dosage and Administration ( 2.2 )] .

Although not a pre-specified statistical analysis, compared with placebo, the deflazacort 0.9 mg/kg/day dose group demonstrated at Week 52 the persistence of the treatment effect observed at Week 12 and the small advantage of the 1.2 mg/kg/day dose that was observed at Week 12 was no longer present. Also not statistically controlled for multiple comparisons, results on several timed measures of patient function (ie, time to stand from supine, time to climb 4 stairs, and time to walk or run 30 feet) numerically favored deflazacort 0.9 mg/kg/day at Week 12, in comparison with placebo.

An additional randomized, double-blind, placebo-controlled, 104-week clinical trial evaluated deflazacort in comparison to placebo (Study 2). The study population consisted of 29 male children 6 to 12 years of age with a DMD diagnosis confirmed by the documented presence of abnormal dystrophin or a confirmed mutation of the dystrophin gene. The results of the analysis of the primary endpoint of average muscle strength scores in Study 2 (graded on a 0-5 scale) at 2 years were not statistically significant, possibly because of a limited number of patients remaining in the placebo arm (subjects were discontinued from the trial when they lost ambulation). Although not statistically controlled for multiple comparisons, average muscle strength scores at Months 6 and 12, as well as the average time to loss of ambulation, numerically favored deflazacort in comparison with placebo.

供应/存储和处理方式

供应方式

Emflaza Tablets

• 6 mg are white, round with “6” debossed on one side.它们的提供方式如下：
  NDC 52856-501-01 Bottle of 100 tablets
  
  
• 18 mg are white, round with “18” debossed on one side.它们的提供方式如下：
  NDC 52856-502-03 Bottle of 30 tablets
  
  
• 30 mg are white, oval with “30” debossed on one side.它们的提供方式如下：
  NDC 52856-503-03 Bottle of 30 tablets
  
  
• 36 mg are white, oval with “36” debossed on one side.它们的提供方式如下：
  NDC 52856-504-03 Bottle of 30 tablets

Emflaza Oral Suspension

• 22.75 mg/mL is a whitish colored suspension. Supplied as 13 mL in a 30 mL bottle packaged with one bottle adapter and two 1 mL oral dispensers.
  NDC 52856-505-22

储存和处理

存放在20°C至25°C（68°F至77°F）下。 Excursion permitted between 15°C to 30°C (59°F to 86°F). See USP controlled room temperature.

Discard any unused Emflaza Oral Suspension remaining after 1 month of first opening the bottle.

病人咨询信息

Advise the patients and/or caregivers to read the FDA-approved patient labeling if Emflaza Oral Suspension is prescribed ( Instructions for Use ).

行政

• Warn patients and/or caregivers to not stop taking Emflaza abruptly or without first checking with their healthcare providers as there may be a need for gradual dose reduction to decrease the risk of adrenal insufficiency [see Dosage and Administration ( 2.3 ) and Warnings and Precautions ( 5.1 )] .
• Emflaza may be taken with or without food.

平板电脑

• Emflaza Tablets may be taken whole or crushed and taken immediately after mixing with applesauce.

口服悬浮液

• Emflaza Oral Suspension must be shaken well prior to measuring out each dose with the enclosed oral dispenser.
• The Emflaza Oral Suspension dose may be placed in 3-4 ounces of juice or milk, mixed thoroughly, and immediately administered. Do not take with grapefruit juice.
• Discard any unused Emflaza Oral Suspension remaining after 1 month of first opening the bottle.

Increased Risk of Infection
Tell patients and/or caregivers to inform their healthcare provider if the patient has had recent or ongoing infections or if they have recently received a vaccine. Medical advice should be sought immediately if the patient develops fever or other signs of infection. Patients and/or caregivers should be made aware that some infections can potentially be severe and fatal.

Warn patients who are on corticosteroids to avoid exposure to chickenpox or measles and to alert their healthcare provider immediately if they are exposed [see Warnings and Precautions ( 5.2 )] .

Alterations in Cardiovascular/Renal Function
Inform patients and/or caregivers that Emflaza can cause an increase in blood pressure and water retention. If this occurs, dietary salt restriction and potassium supplementation may be needed [see Warnings and Precautions ( 5.3 )] .

Behavioral and Mood Disturbances
Advise patients and/or caregivers about the potential for severe behavioral and mood changes with Emflaza and encourage them to seek medical attention if psychiatric symptoms develop [see Warnings and Precautions ( 5.5 )] .

Decreases in Bone Mineral Density
Advise patients and/or caregivers about the risk of osteoporosis with prolonged use of Emflaza, which can predispose the patient to vertebral and long bone fractures [see Warnings and Precautions ( 5.6 )] .

Ophthalmic Effects
Inform patients and/or caregivers that Emflaza may cause cataracts or glaucoma and advise monitoring if corticosteroid therapy is continued for more than 6 weeks [see Warnings and Precautions ( 5.7 )] .

Vaccination
Advise patients and/or caregivers to bring immunizations up-to-date according to immunization guidelines prior to starting therapy with Emflaza. Live-attenuated or live vaccines should be administered at least 4 to 6 weeks prior to starting Emflaza. Inform patients and/or caregivers that they may receive concurrent vaccinations with use of Emflaza, except for live-attenuated or live vaccines. [see Warnings and Precautions ( 5.8 )] .

Serious Skin Rashes
Instruct patients and/or caregivers to seek medical attention at the first sign of a rash [see Warnings and Precautions ( 5.9 )] .

药物相互作用
Certain medications can cause an interaction with Emflaza. Advise patients and/or caregivers to inform their healthcare provider of all the medicines the patient is taking, including over-the-counter medicines (such as insulin, aspirin or other NSAIDS), dietary supplements, and herbal products. Inform patients and/or caregivers that alternate therapy, dosage adjustment, and/or special test(s) may be needed during the treatment.

制造用于：
PTC Therapeutics, Inc.
南普莱恩菲尔德，新泽西州07080美国

Emflaza Oral Suspension made in Spain

Emflaza ® is a trademark of PTC Therapeutics, Inc.

使用说明
Emflaza™ (em fla' zah)
(deflazacort)
oral suspension

Read this Instructions for Use before you start using Emflaza oral suspension and each time you get a refill.可能有新的信息。 This information does not take the place of talking to your healthcare provider about your medical condition or treatment.

Important information before you use Emflaza oral suspension:

• Only use the oral dispenser (see Figure A below) that comes in your Emflaza carton when using this medicine.
• Emflaza oral suspension can be taken with or without food.
• Take your dose of Emflaza oral suspension with juice or milk. Do not take Emflaza with grapefruit juice.
• Throw away (discard) any unused Emflaza oral suspension after 1 month of first opening the bottle.
• Do not stop taking Emflaza oral suspension without talking to your healthcare provider first.

Preparing for your Emflaza oral suspension dose:

You will need the following supplies: See Figure A .

• 1 Emflaza oral suspension bottle
• 1 oral dispenser (2 oral dispensers are included in the Emflaza oral suspension carton. 1 is to be used to give (administer) the product and 1 extra oral dispenser is included as a spare, if needed.)
• 1 household cup filled with 3 to 4 ounces of juice or milk
• 1 spoon

图A

How to prepare your dose of Emflaza oral suspension:

Step 1. Remove the Emflaza oral suspension bottle and 1 of the oral dispensers from the carton.

Step 2. Make sure the bottle cap is put on tightly and shake well before each use. See Figure B.

图B

Step 3. Remove the cap from the bottle by pushing down firmly on the cap and turning the cap in a counter-clockwise direction (to the left). See Figure C. Place the open bottle upright on a flat surface.

图C

First time use of bottle only:
Unwrap the bottle adapter.
Place the ribbed end of the bottle adapter in the bottle top.
Wrap both hands around the bottle. Press down on the bottle adapter using both thumbs. Push the ribbed end of the bottle adapter firmly into the neck of the bottle until the adapter top is even with the bottle top. See Figure D.
Do not remove the bottle adapter from the bottle after it is inserted.
Write the date that you first open the bottle on the bottle label.

图D

Step 4. Unwrap the oral dispenser if it is the first time yo