Vyondys 53

适应症和用途

Vyondys 53适用于患有确诊的DMD基因突变且适合外显子53跳跃的患者的Duchenne肌营养不良症（DMD）的治疗。根据Vyondys 53治疗的患者观察到的骨骼肌肌营养不良蛋白产量的增加，该适应症得到了加速批准。 [见临床研究（ 14 ）] 。对于该适应症的持续批准可能取决于验证试验中临床获益的验证。

剂量和给药

监控评估安全

建议在开始Vyondys 53之前测量肾小球滤过率，并在治疗期间监测肾毒性[参见警告和注意事项（ 5.2 ）] 。

剂量信息

Vyondys 53的推荐剂量为每公斤30毫克，每周一次，通过在线0.2微米过滤器进行35至60分钟的静脉内输注。

如果错过了Vyondys 53剂量，可以在预定剂量后尽快给药。

准备说明

Vyondys 53以单剂量小瓶形式提供，不含防腐剂的浓缩溶液需要在给药前进行稀释。只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。使用无菌技术。

1. 根据患者的体重和建议的每公斤30毫克的剂量，计算Vyondys 53的总剂量。确定所需的Vyondys 53的体积以及提供完整计算剂量的小瓶的正确数量。
2. 让小瓶升温至室温。轻轻颠倒2或3次，混合每个小瓶的内容物。不要摇晃。
3. 目视检查Vyondys 53的每个小瓶。溶液为澄清至略带乳白色的无色液体，并且可能包含痕量的小的白色至灰白色无定形颗粒。如果小瓶中的溶液浑浊，变色或含有多余的颗粒物质（痕量的白色至灰白色无定形颗粒除外），则不要使用。
4. 用装有21号或更小口径非取芯针的注射器，从适当数量的小瓶中取出计算量的Vyondys 53。
5. 在0.9％的氯化钠注射液（USP）中稀释提取的Vyondys 53，使其总体积为100至150 mL。轻轻颠倒2至3次进行混合。不要摇晃。目视检查稀释溶液。如果溶液浑浊，变色或含有多余的颗粒物质（痕量的白色至灰白色无定形颗粒除外），请勿使用。
6. 通过在线0.2微米过滤器管理稀释溶液。
7. Vyondys 53不含防腐剂，稀释后应立即服用。在稀释后的4小时内完全输注稀释的Vyondys 53。如果无法立即使用，则稀释后的产品可以在2°C至8°C（36°F至46°F）的温度下最多保存24小时。不要冻结。丢弃未使用的Vyondys 53。

管理说明

可以考虑在给予Vyondys 53之前在输注部位使用局部麻醉霜。

Vyondys 53通过静脉输注给药。在输注之前和之后，用0.9％氯化钠注射液USP冲洗静脉通路。

通过在线0.2微米过滤器在35至60分钟内注入稀释的Vyondys 53。请勿将其他药物与Vyondys 53混合使用，也不要通过与Vyondys 53相同的静脉输液管线同时注入其他药物。

如果发生超敏反应，请考虑减慢输注速度或中断Vyondys 53治疗[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）和不良反应（ 6.1 ）] 。

剂量形式和强度

Vyondys 53是澄清至略带乳白色的无色液体，可能包含微量的白色至灰白色无定形颗粒，可以通过以下方式获得：

• 注射剂：单剂量小瓶中的100 mg / 2 mL（50 mg / mL）溶液

禁忌症

没有。

警告和注意事项

过敏反应

经Vyondys 53治疗的患者发生了过敏反应，包括皮疹，发热，瘙痒，荨麻疹，皮炎和皮肤剥脱，其中一些需要治疗。如果发生超敏反应，请采取适当的治疗措施，并考虑减慢输注速度或中断Vyondys 53治疗[参见剂量和用法（ 2.4 ）]。

肾毒性

在接受golodirsen的动物中观察到了肾脏毒性[参见在特定人群中的使用（ 8.4 ）] 。尽管在Vyondys 53的临床研究中未观察到肾毒性，但在服用一些反义寡核苷酸后已观察到肾毒性，包括可能致命的肾小球肾炎。服用Vyondys 53的患者应监测肾功能。由于骨骼肌质量降低对肌酐测量的影响，肌酐可能不是DMD患者肾功能的可靠测量。建议在治疗开始前通过24小时尿液收集来测量肾小球滤过率（GFR）。建议每月通过试纸尿液监测蛋白尿，每三个月监测一次血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C。如果确诊量油尺蛋白尿大于或等于2或血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C升高，则应进行24小时尿液收集以定量蛋白尿并评估GFR。

不良反应

• 过敏反应[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在Vyondys 53临床开发计划中，有58位患者接受了至少一种静脉注射Vyondys 53剂量，范围为4 mg / kg（建议剂量的0.13倍）至30 mg / kg（建议剂量）。所有患者均为男性，并经遗传学证实为杜兴氏肌营养不良症。进入研究的年龄为6至13岁。大多数（86％）患者为白种人。

在2项双盲，安慰剂对照研究中对Vyondys 53进行了研究。

在研究1第1部分中，患者被随机分配接受每周一次静脉静脉输注Vyondys 53（n = 8），剂量从4 mg / kg增至30 mg / kg或增加安慰剂（n = 4），剂量至少增加四次每个级别2周。参加研究1第1部分（n = 12）的所有患者均继续进行研究1第2部分（开放标签扩展），在此期间，他们每周一次接受30 mg / kg静脉注射的VYONDYS 53 [请参阅临床研究（ 14 ）] 。

在研究2中，患者每周一次接受Vyondys 53（n = 33）30 mg / kg或安慰剂（n = 17）IV，每周一次，长达96周，此后所有患者均接受30 mg / kg剂量的Vyondys 53。

表1显示了在研究1和研究2的安慰剂对照部分中至少20％受治疗的患者中观察到的不良反应。

发生率高于经Vyondys 53治疗的患者的5％，且发生频率高于安慰剂的其他不良反应包括：给药部位疼痛，背痛，疼痛，腹泻，头晕，韧带扭伤，挫伤，流感，口咽痛，鼻炎，皮肤擦伤，耳朵感染，季节性过敏，心动过速，导管部位相关反应，便秘和骨折。

用Vyondys 53治疗的患者发生超敏反应[见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

没有人类或动物数据可用于评估怀孕期间Vyondys 53的使用。在美国普通人群中，主要的先天缺陷发生在临床认可的怀孕中的2％至4％，流产发生在15％至20％的怀孕中。

哺乳期

风险摘要

没有人类或动物数据来评估Vyondys 53对产奶量的影响，牛奶中存在golodirsen或Vyondys 53对母乳喂养的婴儿的影响。

应当考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Vyondys 53的临床需求以及Vyondys 53或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

Vyondys 53适用于患有DMD基因突变的患者，包括儿科患者，用于治疗Duchenne肌营养不良（DMD） [见临床研究（ 14 ）]。

每周一次向成年雄性大鼠静脉滴注戈洛迪森（0、100、300或900 mg / kg），持续10周（出生后14至77天），不会导致出生后发育（例如，神经行为，免疫功能或雄性生殖） ）毒性。但是，在最高测试剂量（900 mg / kg /周）下，由于肾功能不全或衰竭，戈洛迪森导致动物死亡。在存活的动物（包括以最低测试剂量的一只动物）中，肾小管反应（包括变性/再生，纤维化，空泡和扩张）的发生率和严重程度呈剂量依赖性增加，这与临床变化有关病理参数，反映肾功能的剂量依赖性损害。此外，在最高测试剂量（每周900 mg / kg）下，观察到骨面积，矿物质含量和矿物质密度降低，但对骨生长没有影响。没有确定对肾毒性没有影响的剂量。在建议的30 mg / kg /人的人剂量下，最低的测试剂量（100 mg / kg /周）与人的血浆暴露量（AUC）相关，约为人类的2.5倍。

老人用

DMD主要是儿童和年轻人的疾病；因此，Vyondys 53没有老年病经验。

肾功能不全的患者

根据使用饮食和肾脏疾病（MDRD）公式计算得出的估计的肾小球滤过率，可在患有肾功能不全的非DMD成人中降低Golodirsen的肾脏清除率[参见临床药理学（ 12.3 ）]。但是，由于DMD患者骨骼肌质量的降低对肌酐测量的影响，根据肾小球滤过率的估计值，不建议对肾功能不全的DMD患者进行具体剂量调整。用Vyondys 53治疗期间应密切监测患有已知肾功能损害的患者。

描述

Vyondys 53（golodirsen）注射剂是无菌，水性，不含防腐剂的浓缩溶液，可在静脉内给药前稀释。 Vyondys 53是澄清至略带乳白色的无色液体，并且可能包含痕量的小的白色至灰白色无定形颗粒。 Vyondys 53装在单剂量小瓶中，其中包含100毫克golodirsen（50 mg / mL）。 Vyondys 53被配制为等渗磷酸盐缓冲盐溶液，重量摩尔渗透压浓度为260至320 mOSM，pH为7.5。每毫升Vyondys 53含有：50毫克golodirsen； 0.2毫克氯化钾; 0.2 mg磷酸二氢钾； 8毫克氯化钠;以及1.14毫克无水磷酸氢二钠注射液。产品可能包含盐酸或氢氧化钠以调节pH。

Golodirsen是二氨基磷酸吗啉代寡聚物（PMO）亚类的反义寡核苷酸。 PMO是合成分子，其中天然DNA和RNA中的五元核呋喃糖基环被六元吗啉代环取代。每个吗啉代环通过不带电的二氨基磷酸酯部分连接，而不是通过天然DNA和RNA中带负电的磷酸酯连接。每个二氨基氨基磷酸吗啉代亚基均含有DNA中的一种杂环碱基（腺嘌呤，胞嘧啶，鸟嘌呤或胸腺嘧啶）。 Golodirsen包含25个链接的亚基。从5'端至3'端的碱基序列为GTTGCCTCCGGTTCTGAAGGTGTTC。 golodirsen的分子式为C 305 H 481 N 138 O 112 P 25 ，分子量为8647.28道尔顿。

golodirsen的结构是：

临床药理学

作用机理

Golodirsen被设计为与肌营养不良蛋白前体mRNA的第53外显子结合，从而导致在遗传突变中易发生第53外显子跳跃的患者在mRNA加工过程中将该外显子排除在外。外显子53跳跃的目的是在具有适合外显子53跳跃的遗传突变的患者中产生内部截短的肌营养不良蛋白[见临床研究（ 14 ）]。

药效学

用Vyondys 53治疗后，与逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）相比，在研究1第2部分中评估的所有患者（n = 25） [见临床研究（ 14 ）]的外显子53跳过率增加。基线。

在研究1第2部分[参见临床研究（ 14 ）]中，抗肌萎缩蛋白水平在Vyondys 53治疗48周后从基线时的正常值的0.10％（SD 0.07）增加到正常值的1.02％（SD 1.03）。 Vyondys 53治疗48周后肌营养不良蛋白的基线为正常水平的0.92％（SD 1.01）（p <0.001）；与基线相比的中位数变化为0.88％。抗肌萎缩蛋白蛋白表达的这种增加与外显子跳跃水平正相关。免疫荧光染色证实了截短的肌营养不良蛋白在接受golodirsen治疗的患者肌纤维中的肌膜正确定位。

免疫荧光染色证实了截短的肌营养不良蛋白在接受golodirsen治疗的患者的肌纤维中正确定位于肌膜中。

药代动力学

静脉给药剂量范围为4 mg / kg /周至30 mg / kg /周（即推荐剂量）后，在DMD患者中评估了golodirsen的药代动力学。 Golodirsen暴露量随剂量成比例增加，每周一次给药的累积量最小。 C max和AUC的受试者间变异性（以％CV计）分别为38％至72％和34％至44％。

分配

DMD患者和健康受试者之间的稳态分布量相似。剂量为30 mg / kg时，平均golodirsen稳态分布体积为668 mL / kg（％CV = 32.3）。 Golodirsen血浆蛋白结合率范围为33％至39％，并且与浓度无关。

消除

戈洛迪森消除半衰期（SD）为3.4（0.6）小时，在30 mg / kg剂量下血浆清除率为346 mL / hr / kg。

代谢

戈洛迪森（Golodirsen）代谢稳定。在血浆或尿液中未检测到代谢物。

排泄

Golodirsen大部分不经尿液排泄。消除半衰期（t 1/2 ）为3.4小时。

特定人群

年龄：

已经在男性小儿DMD患者中评估了golodirsen的药代动力学。对于65岁以上的DMD患者，没有使用Vyondys 53的经验。

性别：

尚未评估性别影响； Vyondys 53尚未在女性患者中进行研究。

种族：

种族的潜在影响尚不清楚，因为研究中92％的患者是白种人。

肾功能不全的患者：

在年龄在41至65岁，患有2期慢性肾脏病（CKD）（n = 8，估计肾小球滤过率（eGFR）≥60和<90 mL //的非DMD受试者中）评估了肾功能不全对golodirsen药代动力学的影响。 min / 1.73 m 2 ）或3期CKD（n = 8，eGFR≥30和<60 mL / min / 1.73 m 2 ）和相匹配的健康受试者（n = 8，eGFR≥90mL / min / 1.73 m 2 ）。受试者接受了单剂量30 mg / kg静脉注射的golodirsen。

在患有2期或3期CKD的受试者中，暴露（AUC）分别增加了约1.2倍和1.9倍。 2期CKD患者的C max没有变化。与具有正常肾功能的受试者相比，患有3期CKD的受试者的C max增加1.2倍。尚未研究4期或5期CKD对golodirsen药代动力学和安全性的影响。

从MDRD方程和其他正常成年人中各种CKD阶段的阈值定义得出的GFR估计值将无法推广到DMD的儿科患者。因此，对于肾功能不全的患者，建议不建议进行特定剂量调整[请参见在特定人群中使用（ 8.6 ）]。

肝功能不全的患者：

Vyondys 53尚未在肝功能不全患者中进行过研究。

药物相互作用研究

Golodirsen不抑制CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，或CYP3A4 / 5的体外。 Golodirsen是CYP1A2的弱诱导剂，不诱导CYP2B6或CYP3A4。戈洛迪森（Golodirsen）未被人肝微粒体代谢，也不是任何测试的关键人类药物转运蛋白（OAT1，OAT3，OCT2，OATP1B1，MATE1，P-gp，BCRP和MRP2，OATP1B3和MATE2-K的底物或强抑制剂） ）。根据体外数据，golodirsen在人体内进行药物相互作用的潜力很小。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

尚未对golodirsen进行致癌性研究。

诱变

在体外（CHO细胞中的细菌反向突变和染色体畸变）和体内（小鼠骨髓微核）测定中， Golodirsen均为阴性。

生育能力受损

动物的生育力研究未使用golodirsen进行。每周对雄性小鼠皮下施用（0、120、300或600 mg / kg）或对雄性猴子每周静脉内施用（0、80、200或400 mg / kg），未观察到golodirsen对雄性生殖系统的影响在每周建议的30 mg / kg静脉注射剂量下，在小鼠和猴子中测试的最高剂量的血浆暴露（AUC）约为人的10到45倍。

动物毒理学和/或药理学

在雄性小鼠和大鼠的研究中观察到了肾脏毒性。在雄性小鼠中观察到膀胱的发现。

在雄性小鼠中，golodirsen每周通过静脉注射（0、12、120或960 mg / kg）给药12周，或通过皮下注射（0、120、300或600 mg / kg）给药26周。在为期12周的研究中，主要在最高剂量下观察到了与肾脏功能的血清标志物（例如尿素氮，肌酐）升高相关的肾脏的微观发现（肾小管扩张，嗜碱性或嗜酸性的铸型，空泡）。在所有剂量下都观察到输尿管或膀胱的过渡上皮肥大。在为期26周的研究中，在所有剂量下均观察到肾小管变性和膀胱移行上皮变性。

在雄性大鼠中，每周一次静脉滴注golodirsen（0、60、100、300或600 mg / kg），持续13周，除了最低剂量外，所有剂量均导致肾小管变性。在高剂量下，微观变化伴随着血清尿素氮的增加。

在雄性猴子中，在39周内每周静脉内注射golodirsen（0、80、200或400 mg / kg）会导致肾脏在所有剂量下的微观变化（嗜碱性，扩张或单核细胞浸润），这与肾上腺素的增加有关。在最高测试剂量下的肾功能的血清标志物（尿素氮，肌酐）。

临床研究

在一项研究中，在证实具有适合外显子53跳跃的DMD基因突变的DMD患者中，评估了Vyondys 53对肌营养不良蛋白产生的影响（研究1； NCT02310906）。

研究1第1部分是对12位DMD患者进行的双盲，安慰剂对照，剂量滴定研究。患者按2：1的比例随机接受Vyondys 53或匹配的安慰剂。接受Vyondys 53治疗的患者接受了四种递增剂量水平，范围从4 mg / kg /周（小于推荐剂量）到30 mg / kg /周（在每种剂量水平下静脉输注2周）。

研究1第2部分是一项168周的开放标签研究，评估了第1部分招募的12例患者中Vyondys 53的剂量和剂量（30毫克/千克/周）的有效性和安全性，另外还有13例未经治疗的DMD患者适合外显子53跳过。在研究进入时（在第1部分或第2部分中），患者的中位年龄为8岁，并接受稳定剂量的糖皮质激素至少6个月。在第2部分第48周时，根据肌营养不良蛋白蛋白水平相对于基线的变化（以健康受试者中肌营养不良蛋白水平的百分比衡量，即正常水平的百分比）评估疗效。在治疗前和治疗第2周时在基线处进行肌肉活检在所有接受Vyondys 53治疗的患者（n = 25）的第2部分中的48个患者中，通过Western印迹分析了肌营养不良蛋白水平。在研究1第2部分第48周之前，平均肌营养不良蛋白水平从基线的正常水平的0.10％（SD 0.07）增加到正常水平的1.02％（SD 1.03），肌营养不良蛋白的平均变化为正常水平的0.92％（SD 1.01）（ p <0.001）；与基线相比的中位数变化为0.88％。

表2显示了来自研究1的各个患者肌营养不良蛋白水平。

供应/存储和处理方式

供应方式

Vyondys 53注射液以单剂量瓶提供。该溶液是澄清至微乳白色的无色液体，并且可能包含痕量的小的白色至灰白色无定形颗粒。

储存和处理

将Vyondys 53存放在2°C至8°C（36°F至46°F）下。不要冻结。存放在原始纸箱中，直到准备使用以避光。

患者咨询信息

过敏反应

告知患者和/或护理人员，在用Vyondys 53治疗的患者中已经发生了过敏反应，包括皮疹，发热，瘙痒，荨麻疹，皮炎和皮肤剥脱。如果患者出现过敏反应的体征和症状，应指导他们立即就医。 [请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

肾毒性

告知患者使用类似于Vyondys 53的药物发生了肾毒性。建议患者在使用Vyondys 53进行治疗期间由其医疗保健提供者监测肾毒性的重要性[请参阅警告和注意事项（ 5.2 ）] 。

制造用于：
Sarepta Therapeutics，Inc.
剑桥，MA 02142美国

SAREPTA和SAREPTA THERAPEUTICS是Sarepta Therapeutics，Inc.在美国专利和商标局注册的商标，并且可能已在其他多个司法管辖区注册。 VYONDYS，Vyondys 53和Vyondys 53徽标是Sarepta Therapeutics，Inc.的商标。

主显示面板-纸箱标签

NDC：60923-465-02

仅接收

VYONDYS 53
（戈洛迪森）注射

100毫克/ 2毫升

（50毫克/毫升）

静脉输液
稀释后

在线使用0.2微米
输液时过滤

单剂量

1个小瓶

沙雷普
疗法

主显示面板-样品瓶标签

NDC：60923-465-02

Vyondys 53
（戈洛迪森）注射

100毫克/ 2毫升（50毫克/毫升）

单剂量。仅接收

制造商：Sarepta Therapeutics，
Inc.，Cambridge，MA 02142