外显子51

外来症的适应证和用法51

EXONDYS 51适用于患有确诊的DMD基因突变且适合外显子51跳跃的患者，用于治疗Duchenne肌营养不良症（DMD）。在某些外用Exondys 51治疗的患者中观察到的骨骼肌肌营养不良蛋白的增加，该适应症得到了加速批准。 [见临床研究（ 14 ）] 。对于该适应症的持续批准可能取决于验证试验中临床获益的验证。

Exondys 51剂量与用法

剂量信息

EXONDYS 51的推荐剂量为每公斤30毫克，每周一次，通过在线0.2微米过滤器进行35至60分钟的静脉内输注。

如果错过了剂量的EXONDYS 51，则可以在计划的时间后尽快服用。

准备说明

EXONDYS 51以单剂量小瓶形式提供，不含防腐剂的浓缩溶液在给药前需要稀释。只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。使用无菌技术。

1. 根据患者的体重和建议的每公斤30毫克的剂量，计算将要服用的EXONDYS 51的总剂量。确定所需的EXONDYS 51的体积以及提供完整计算剂量的正确小瓶数量。
2. 让小瓶升温至室温。轻轻颠倒2或3次，混合每个小瓶的内容物。不要摇晃。
3. 目视检查每个小瓶的EXONDYS51。EXONDYS51是一种澄清的无色溶液，可能有些乳白色，并且可能含有痕量的小的白色至灰白色无定形颗粒。如果小瓶中的溶液浑浊，变色或含有多余的颗粒物质（痕量的白色至灰白色无定形颗粒除外），则不要使用。
4. 用装有21号或更小的非取芯针的注射器，从适当数量的小瓶中取出计算量的EXONDYS 51。
5. 用0.9％的氯化钠注射液（USP）稀释取出的EXONDYS 51，使总体积为100-150 mL。目视检查稀释溶液。如果溶液浑浊，变色或含有多余的颗粒物质（痕量的白色至灰白色无定形颗粒除外），请勿使用。
6. 通过在线0.2微米过滤器管理稀释溶液。
7. EXONDYS 51不含防腐剂，稀释后应立即服用。在稀释后的4小时内完全输注稀释的EXONDYS 51溶液。如果无法立即使用，则稀释后的溶液可以在2ºC至8ºC（36ºF至46ºF）下最多保存24小时。不要冻结。丢弃未使用的EXONDYS 51。

管理说明

可以考虑在施用EXONDYS 51之前在输注部位使用局部麻醉霜。

EXONDYS 51通过静脉输注给药。在输注之前和之后，用0.9％氯化钠注射液USP冲洗静脉通路。

通过在线0.2微米过滤器在35至60分钟内注入稀释的EXONDYS 51溶液。请勿将其他药物与EXONDYS 51混合使用，也不要通过同一静脉内输液管道同时注入其他药物。

如果发生超敏反应，请考虑减慢输注速度或中断Exondys 51疗法[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）和不良反应（ 6.1 ）]。

剂型和优势

EXONDYS 51是一种澄清无色的溶液，可能有些乳白色，并且可能包含痕量的小的白色至灰白色无定形颗粒，可以通过以下方式获得：

• 注射剂：单剂量小瓶中的100 mg / 2 mL（50 mg / mL）溶液
• 注射：单剂量小瓶中的500 mg / 10 mL（50 mg / mL）溶液

禁忌症

没有。

警告和注意事项

过敏反应

用Exondys 51治疗的患者发生了超敏反应，包括皮疹和荨麻疹，发热，潮红，咳嗽，呼吸困难，支气管痉挛和低血压。如果发生超敏反应，请采取适当的医疗措施并考虑减慢输注速度或中断输注。外显子51疗法[参见剂量和给药方法（ 2.3 ）] 。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此不能将一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在EXONDYS 51临床开发计划中，有107位患者接受了至少一种静脉注射剂量的EXONDYS 51，范围从0.5 mg / kg（建议剂量的0.017倍）到50 mg / kg（建议剂量的1.7倍）。所有患者均为男性，并经遗传学证实为杜兴氏肌营养不良症。进入研究的年龄为4至19岁。大多数（89％）患者为白种人。

EXONDYS 51在一项双盲，安慰剂对照研究中研究了24周（研究1），然后进行了开放标签扩展研究（研究2）。在研究1中，有12位患者被随机分配接受每周24周的EXONDYS 51（n = 8）或安慰剂（n = 4）静脉输液。所有12例患者继续进行研究2，每周接受开放标签EXONDYS 51治疗，长达208周。

在研究1中，有4位患者接受了安慰剂，有4位患者接受了EXONDYS 51 30 mg / kg，有4位患者接受了EXONDYS 51 50 mg / kg（是推荐剂量的1.7倍）。在研究2中，有6位患者接受EXONDYS 51 30 mg / kg /周，有6位患者接受EXONDYS 51 50 mg / kg /周[见临床研究（ 14 ）] 。

表1列出了发生在2名或更多名接受Exondys 51的患者中且比研究1的安慰剂组更频繁发生的不良反应（合并了30和50 mg / kg组）。由于患者数量少，这些代表的原始频率可能无法反映实际观察到的频率。不推荐使用EXONDYS 51的每周一次50 mg / kg的给药方案[参见剂量和用法（ 2.1 ）]。

最常见的不良反应是平衡障碍和呕吐。

在临床研究中，接受≥30 mg / kg /周的EXONDYS 51长达208周的88名患者中，≥10％的患者报告了以下事件，且发生频率高于研究1中相同剂量的呕吐： ，挫伤，挫伤，关节痛，皮疹，导管部位疼痛和上呼吸道感染。

用Exondys 51治疗的患者发生了超敏反应[见警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

没有任何人或动物数据可用于评估怀孕期间使用EXONDYS 51。在美国普通人群中，主要的出生缺陷发生在临床认可的妊娠中，占2％至4％，流产发生在15％至20％。

哺乳期

风险摘要

没有人类或动物数据来评估EXONDYS 51对产奶量的影响，牛奶中eteplirsen的存在或EXONDYS 51对母乳喂养婴儿的影响。

应当考虑母乳喂养对发育和健康的益处，以及母亲对EXONDYS 51的临床需求以及EXONDYS 51或潜在母体状况对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

EXONDYS 51适用于患有DMD基因突变的患者，包括儿科患者，用于治疗Duchenne肌营养不良症（DMD） [见临床研究（ 14 ）] 。

从出生后第14天开始，连续10周每周一次向幼年雄性大鼠静脉注射eteplirsen（0、100、300或900 mg / kg），导致肾小管坏死处于最高测试剂量，并降低了骨密度测定参数（矿物质密度，矿物质含量，面积）。肾脏发现与临床病理变化有关（血清尿素氮和肌酐升高，尿肌酐清除率降低）。没有观察到对男性生殖系统，神经行为发育或免疫功能的影响。未确定总体无效剂量。最低测试剂量（100 mg / kg）的血浆teteplirsen暴露量（AUC）与人推荐剂量（30 mg / kg）下的血浆暴露量相似。

老人用

DMD主要是儿童和年轻人的疾病；因此，EXONDYS 51没有老年医学经验。

肾功能不全的患者

根据估计的肌酐清除率，在患有肾功能不全的非DMD成人中，依替普林的肾脏清除率降低[参见临床药理学（ 12.3 ）] 。但是，由于减少骨骼肌质量对DMD患者的肌酐测量有影响，因此对于肾功能不全的DMD患者，不建议特别调整剂量。

过量

没有过量使用EXONDYS 51的经验。

外显子51说明

EXONDYS 51（eteplirsen）注射剂是无菌，水性，不含防腐剂的浓缩溶液，可在静脉内给药前稀释。 EXONDYS 51是透明无色的，并且可能具有一些乳白色，并且可能包含痕量的小的白色至灰白色无定形颗粒。 EXONDYS 51以包含100 mg或500 mg eteplirsen（50 mg / mL）的单剂量小瓶提供。 EXONDYS 51被配制为等渗的磷酸盐缓冲盐溶液，渗透压为260至320 mOsm，pH为7.5。每毫升EXONDYS 51含有50 mg eteplirsen；注射用水0.2 mg氯化钾，0.2 mg磷酸二氢钾，8 mg氯化钠和1.14 mg无水磷酸氢二钠。产品可能包含盐酸或氢氧化钠以调节pH。

Eteplirsen是二氨基磷酸吗啉代寡聚物（PMO）亚类的反义寡核苷酸。 PMO是合成分子，其中天然DNA和RNA中的五元核呋喃糖基环被六元吗啉代环取代。每个吗啉代环通过不带电的二氨基磷酸氨基酯部分连接，而不是通过天然DNA和RNA中带负电的磷酸酯连接。每个二氨基氨基磷酸吗啉代亚基均含有DNA中的一种杂环碱基（腺嘌呤，胞嘧啶，鸟嘌呤或胸腺嘧啶）。 Eteplirsen包含30个链接的亚基。 eteplirsen的分子式为C 364 H 569 N 177 O 122 P 30 ，分子量为10305.7道尔顿。

eteplirsen的结构和基本序列为：

外显子51-临床药理学

作用机理

Eteplirsen被设计为与肌营养不良蛋白前体mRNA的第51外显子结合，从而导致具有遗传突变且易于外显子51跳过的患者在mRNA加工过程中将该外显子排除在外。跳过外显子的目的是为了产生内部截短的肌营养不良蛋白，该蛋白在研究2和研究3中进行了评估[参见临床研究（ 14 ） ]。

药效学

发现所有接受EXONDYS 51治疗的患者（n = 36）均通过逆转录聚合酶链反应产生截短的肌营养不良蛋白信使核糖核酸（mRNA）。

在研究2中，用Exondys 51治疗180周后，肌肉组织中的肌营养不良蛋白平均水平为正常值的0.93％（即健康受试者中肌营养不良蛋白水平的0.93％）。由于在研究1中用Exondys 51治疗之前有关肌营养不良蛋白水平的信息不足，因此无法在研究1中估算对Exondys 51的抗肌营养不良蛋白的产生。

在研究3中，肌营养不良蛋白的平均水平在用Exondys 51治疗后为正常水平的0.16％，在治疗48周后为正常水平的0.44％ [见临床研究（ 14 ）]。研究3中截短的肌营养不良蛋白的中位数增加为0.1％ [参见临床研究（ 14 ）] 。

药代动力学

在男性小儿DMD患者中单次或多次静脉输注EXONDYS 51后，eteplirsen的血浆浓度-时间曲线大致相似，并显示出多相下降。大多数药物消除发生在24小时内。在进行多剂量研究（0.5 mg / kg /周[0.017倍推荐剂量]至50 mg / kg /周[1.7倍推荐剂量]）后，观察到PK特性的近似剂量比例和线性。在该剂量范围内每周给药后，没有明显的药物蓄积。 eteplirsen C max和AUC的受试者间变异性为20％至55％。

在单次或多次静脉注射EXONDYS 51之后，依替普生的血浆峰值浓度（C max ）接近输注即将结束（即在0.5 mg / kg /周至50 mg / kg /周的剂量范围内为1.1至1.2小时）周）。

分配

体外研究表明，依特普林在人体内的血浆蛋白结合率为6％至17％。每周静脉输注30 mg / kg的EXONDYS 51后，eteplirsen的平均表观分布体积（Vss）为600 mL / kg。

输注结束后24小时，依替普林的平均浓度为C max的0.07％。尚未观察到每周一次给药期间eteplirsen的积累。

消除

治疗12周后，依替普林的总清除率为339 mL / hr / kg，每周30 mg / kg。

代谢

Eteplirsen似乎没有被任何物种，包括人类的肝微粒体代谢。

排泄

在静脉内给药后24小时内，依替普林的肾脏清除率约占给药剂量的三分之二。 eteplirsen的消除半衰期（t 1/2 ）为3至4小时。

特定人群

年龄：

eteplirsen的药代动力学已在男性小儿DMD患者中进行了评估。对于65岁以上的患者，没有使用EXONDYS 51的经验。

性别：

尚未评估性别影响；未在女性患者中研究Exondys 51。

种族：

种族的潜在影响尚不清楚，因为研究中89％的患者是白种人。

肾功能不全的患者：

在年龄为51至75岁，轻度（n = 8，肌酐清除率≥60mL / min和<90 mL / min）或中度（n = 8，肌无力）的51岁至75岁的非DMD受试者中评估了肾功能不全对eteplirsen药代动力学的影响。肌酐清除率≥30mL / min和<60 mL / min）肾功能不全和匹配的健康受试者（n = 9，肌酐清除率> 90 mL / min）。受试者接受单剂量30 mg / kg的依特普林静脉注射。

与具有正常肾功能的受试者相比，轻度和中度肾功能不全的受试者表现出更高的依替普生暴露。在患有轻度和中度肾功能不全的受试者中，暴露（AUC）分别增加约1.4倍和2.4倍。尚未研究严重肾功能不全或终末期肾脏疾病对eteplirsen药代动力学和安全性的影响。

从Cockcroft-Gault方程得出的肌酐清除率估计值以及在其他方面健康的成年人中轻度，中度和重度肾功能不全的阈值定义将无法推广到DMD患者。因此，对于肾功能不全的患者，不建议特别调整剂量。

肝功能不全的患者：

未对肝功能不全患者进行EXONDYS 51研究。

药物相互作用研究

体外数据显示eteplirsen并未显着抑制CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6或CYP3A4 / 5。 Eteplirsen不诱导CYP2B6或CYP3A4，并且CYP1A2的诱导作用明显小于原型诱导剂奥美拉唑。 Eteplirsen既不是底物，也不对任何测试的关键人类转运蛋白（OAT1，OAT3，OCT1，OCT2，OATP1B1，OATP1B3，P-gp，BCRP，MRP2和BSEP）具有任何主要的抑制作用。根据有关血浆蛋白结合，CYP或药物转运蛋白相互作用以及微粒体代谢的体外数据，预计eteplirsen在人体内药物与药物相互作用的可能性较低。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

尚未对eteplirsen进行致癌性研究。

诱变

在体外（CHO细胞中的细菌反向突变和染色体畸变）和体内（小鼠骨髓微核）测定中， Eteplirsen均为阴性。

生育能力受损

动物的生育力研究未使用eteplirsen进行。在每周一次向雌性猴子静脉注射eteplirsen（0、5、40或320 mg / kg）39周后，未观察到对雄性生殖系统的影响。猴子在最高测试剂量下的血浆teteplirsen暴露量（AUC）是人建议剂量（30 mg / kg）时人类的20倍。

临床研究

EXONDYS 51在三项临床研究中对确诊了DMD基因突变且适合外显子51跳过的患者进行了评估。

在研究1中，患者被随机分配接受每周一次的EXONDYS 51输注（30 mg / kg，n = 4）；外显子51（50 mg / kg，n = 4）或安慰剂（n = 4）持续24周。主要终点是肌营养不良蛋白的产生。还评估了一项临床结局指标，即6分钟步行测试（6MWT）。 6MWT测量了患者在6分钟内可以在平坦，坚硬的表面上行走的距离。患者的平均年龄为9.4岁，在363米的基线处平均6分钟步行距离（6MWD），并且接受稳定剂量的糖皮质激素治疗至少6个月。用EXONDYS 51治疗的患者和用安慰剂治疗的患者之间6MWD的变化无显着差异。

参加研究1的所有12名患者在研究2中每周继续接受开放标签Exondys 51的治疗，持续另外4年。将4位随机接受安慰剂的患者以1：1的比例重新分配给Exondys 51 30或50 mg /公斤/周，因此每剂有6名患者。将参加研究2的患者与外部对照组进行比较。主要的临床疗效结果指标是6MWT。研究2中的11名患者在用Exondys 51治疗180周后进行了肌肉活检，并通过Western印迹分析了肌营养不良蛋白的水平。与外部对照组相比，研究2无法提供Exondys 51的临床益处的证据。用Exondys 51治疗180周后，平均肌营养不良蛋白水平为健康受试者中肌营养不良蛋白水平的0.93％。由于在研究1中用Exondys 51治疗之前有关肌营养不良蛋白水平的信息不足，因此无法在研究1中估算对Exondys 51的抗肌营养不良蛋白的产生。

在研究3中，有13位患者每周接受开放标签Exondys 51（30 mg / kg）治疗48周，并在基线和治疗48周后进行了肌肉活检。患者平均年龄为8.9岁，并接受稳定剂量的皮质类固醇激素至少6个月。通过蛋白质印迹法评估肌肉组织中的肌营养不良蛋白水平。在这12例可评估结果的患者中，健康受试者的治疗前肌营养不良蛋白水平为肌营养不良蛋白水平的0.16％±0.12％（平均值±标准偏差），而用Exondys 51治疗48周后，肌营养不良蛋白水平为0.44％±0.43％（ p <0.05）。 48周后中位数增加为0.1％。

表2显示了研究3中各个患者的肌营养不良蛋白水平。

供应/存储和处理方式

供应方式

EXONDYS 51注射液以单剂量瓶提供。该溶液是澄清无色的，并且可能具有一些乳白色，并且可能包含痕量的小的白色至灰白色无定形颗粒。

储存和处理

将EXONDYS 51存放在2°C至8°C（36°F至46°F）下。不要冻结。避光并在原始纸箱中存放EXONDYS 51，直到可以使用为止。

病人咨询信息

过敏反应

告知患者和/或护理人员，Exondys 51可能会出现过敏反应症状，包括支气管痉挛和低血压。如果患者出现过敏反应的体征和症状，请指导他们立即就医[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）] 。

制造用于：
Sarepta Therapeutics，Inc.
剑桥，MA 02142美国

SAREPTA，SAREPTA THERAPEUTICS，EXONDYS，Exondys 51和Exondys 51徽标是Sarepta Therapeutics，Inc.在美国专利和商标局注册的商标，并且可能已在其他多个司法管辖区注册。

主显示面板–纸箱标签

NDC：60923-363-02

仅接收

外显子51
（eteplirsen）注射

100毫克/ 2毫升

（50毫克/毫升）

静脉输液

稀释后

单剂量

1个小瓶

沙雷普
疗法

主显示面板–样品瓶标签

NDC 60923-363-02

外显子51
（提供者）注射

100毫克/ 2毫升（50毫克/毫升）

单剂量。制造用于：

Sarepta Therapeutics，Inc.

剑桥，MA 02142美国

主显示面板–纸箱标签

NDC：60923-284-10

仅接收

外显子51
（eteplirsen）注射

500毫克/ 10毫升

（50毫克/毫升）

静脉输液

稀释后

单剂量

1个小瓶

沙雷普
疗法

主显示面板–样品瓶标签

NDC 60923-284-10

外显子51
（提供者）注射

500毫克/ 10毫升（50毫克/毫升）

稀释后静脉输注

在2°C-8°C（36°F-46°F）下冷藏。

制造商：Sarepta Therapeutics，Inc.

剑桥，MA 02142美国