维特塞波

伏尔他波的适应症和用法

对于确诊了DMD基因突变且适合外显子53跳变的患者，Vltepseps可用于治疗Duchenne肌营养不良症（DMD）。该适应症是根据接受Viltepso治疗的患者骨骼肌中肌营养不良蛋白产量的增加而获得加速批准的[见临床研究（ 14 ）]。继续批准该适应症可能要取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。

Viltepso剂量和给药

监控评估安全

在开始Viltepso之前，应测量血清胱抑素C，尿液试纸和尿蛋白与肌酐的比值。在开始Viltepso之前考虑测量肾小球滤过率。建议在治疗期间监测肾脏毒性[参见警告和注意事项（ 5.1 ）]。

剂量信息

Viltepso的推荐剂量为80 mg / kg，每周一次，每次60分钟静脉滴注。

如果错过了Viltepso的剂量，应在预定的给药时间后尽快给药。

准备说明

只要溶液和容器允许，在给药前应目视检查肠胃外药品是否有颗粒物质和变色。使用无菌技术准备Viltepso剂量。

1. 根据患者的体重和建议的80 mg / kg的剂量，计算要服用的Viltepso的总剂量。确定所需的Viltepso的体积以及提供完整计算剂量的正确小瓶数量。
2. 让小瓶升温至室温。轻轻颠倒2至3次，混合每个小瓶的内容物。不要摇晃。
3. 目视检查每瓶Viltepso。 Viltepso是一种透明无色的解决方案。如果小瓶中的溶液变色或有颗粒物，请勿使用。
4. 从适当数量的小瓶中取出计算量的Viltepso。
   1. 如果所需的Viltepso的体积少于100 mL，则需要在0.9％氯化钠注射液中稀释，然后使用USP。从100 mL输液袋中取出0.9％的氯化钠注射液USP（相当于Viltepso的计算体积），然后将Viltepso注入输液袋中，以使输液袋中的总体积为100 mL。
   2. 如果所需的Viltepso体积为100 mL或更大，则无需稀释，应将所需量的Viltepso放入空的输液袋中。
5. 目视检查装有溶液的输液袋是否有颗粒。轻轻倒置输液袋，以确保均匀分配产品。不要摇晃。
6. Viltepso不含防腐剂。如果稀释溶液在20°C至26°C下储存，则应尽快开始输液，但不得在制备Viltepso后不超过5小时，并且应在制备的6小时内完成（允许输注1小时）。 （68°F至79°F）。如果无法立即使用，则溶液可在2°C至8°C（36°F至46°F）下最多保存24小时。不要冻结。
7. Viltepso以单剂量瓶提供。丢弃未使用的Viltepso。

管理说明

使用外周或中心静脉导管通过静脉内输注给予维特塞普。输液后，用0.9％氯化钠注射液冲洗USP静脉通道。不需要过滤Viltepso。

在60分钟内注入Viltepso。不要将其他药物与Viltepso混合使用，也不要通过同一静脉内输液管同时注入其他药物。 Viltepso应该仅与0.9％氯化钠注射液（USP）混合。

剂型和优势

Viltepso是一种透明无色的解决方案，可用于以下场合：

• 注射剂：单剂量小瓶中的250 mg / 5 mL（50 mg / mL）溶液

禁忌症

没有。

警告和注意事项

肾脏毒性

在接受viltolarsen的动物中观察到了肾脏毒性[请参见在特定人群中的使用（ 8.4 ）]。尽管在使用Viltepso的临床研究中未观察到肾脏毒性，但使用Viltepso的临床经验有限，并且在服用某些反义寡核苷酸后已观察到肾脏毒性，包括可能致命的肾小球肾炎。服用Viltepso的患者应监测肾脏功能。由于骨骼肌质量的降低对肌酐测量的影响，血清肌酐可能不是DMD患者肾脏功能的可靠指标。在开始Viltepso之前，应测量血清胱抑素C，尿浸量尺和尿蛋白与肌酐的比值。在开始Viltepso之前，还考虑使用外源性过滤标记物测量肾小球滤过率。在治疗期间，每月监测尿液试纸，每三个月监测血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C和尿蛋白与肌酐的比率。如果检测到血清胱抑素C或蛋白尿持续增加，请咨询儿科肾脏病医生以进行进一步评估。

不良反应

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在使用Viltepso的临床试验中，每周有32例患者接受一次Viltepso暴露，范围从40 mg / kg（建议剂量的0.5倍）到80 mg / kg（建议剂量），其中16例患者接受了12个月以上的治疗，作为正在进行的开放标签扩展研究的一部分，有8位患者接受了超过24个月的治疗。所有患者均为男性，并经遗传学证实为DMD。

研究1是一项在美国和加拿大针对4岁至10岁以下的男性，采用稳定的糖皮质激素治疗至少3个月的多中心，2周期剂量寻找研究。在研究1的最初阶段（前4周），将患者随机（双盲）接受Viltepso或安慰剂治疗。然后，所有患者每周接受20周的Viltepso 40 mg / kg（建议剂量的0.5倍）（N = 8）或每周一次80 mg / kg（N = 8） [见临床研究（ 14 ）]。

研究2是在日本进行的多中心，平行组，开放标签，剂量寻找研究。符合条件的患者包括5岁至18岁以下的非卧床和非卧床男性，他们被分配为每周一次接受静脉注射Viltepso 40 mg / kg（建议剂量的0.5倍）（N = 8）或每周一次接受80 mg / kg （N = 8）24周。

表1显示了汇总研究1和2中≥10％接受Viltepso 80 mg / kg / wk治疗的患者的不良反应。最常见的不良反应（接受Viltepso治疗的患者发生率≥15％）是上呼吸道感染，注射部位反应，咳嗽和发热。合并分析中的患者接受Viltepso治疗20至24周。

免疫原性

与所有寡核苷酸一样，具有免疫原性的潜力。抗体形成的检测高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体阳性的发生率可能受到多种因素的影响，包括测定方法，样品处理，样品采集的时间，伴随用药和潜在疾病。由于这些原因，将下述研究中的抗体发生率与其他研究中的抗体发生率进行比较可能会产生误导。

对于研究1，评估在第1天（给药前），第5周，第13周和第24周从所有16位患者收集的样品的抗维妥拉森抗体。确定所有样品均为抗体阴性。对于同一项研究，分析了在第1天（给药前），第13周和第24周从所有16名患者收集的血清样品中的抗肌营养不良蛋白抗体。在第13周和第24周，在16名患者中有1名（6.25％）检测到抗肌营养不良蛋白抗体；但是，在第37、49、73和97周，同一患者中未检测到抗肌营养不良蛋白抗体。此外，该患者的肌营养不良蛋白水平相对于基线水平发生了变化，与他的剂量组的平均变化（80 mg / kg /周）相当，并且没有报告这种抗体产生的不良事件。对于研究2，确定从16位患者收集的所有样品均为抗维妥拉尔森抗体和抗肌营养不良蛋白抗体均为阴性。总体而言，缺乏观察到的免疫原性，这表明维托拉尔森不是高度免疫原性的。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

没有任何人或动物数据可用于评估孕期使用Viltepso的情况。在美国普通人群中，主要的先天性缺陷发生在2％至4％的人中，流产发生在15％至20％的临床认可的孕妇中。

哺乳期

风险摘要

没有任何人或动物数据来评估维特西普对产奶量的影响，牛奶中维托拉尔森的存在或维特西普对母乳喂养婴儿的影响。

应当考虑母乳喂养对发育和健康的好处，以及母亲对Viltepso的临床需求以及Viltepso或潜在母体疾病对母乳喂养婴儿的任何潜在不利影响。

儿科用

对于具有DMD基因确认突变且适合外显子53跳脱的患者，包括儿科患者，Viltepso被指定用于DDM的治疗[参见临床研究（ 14 ）]。

幼兽毒性数据

在出生后第7天通过皮下注射并从PND 14到PND 70每周一次静脉注射Viltolarsen（0、15、60、240或1200 mg / kg）给幼年雄性小鼠。最高剂量导致死亡。因为肾毒性。在240和1200 mg / kg的存活动物中，肾小管反应（包括变性）的发生率和严重程度呈剂量依赖性增加，但未伴有临床病理学相关性。在最高测试剂量下观察到体重增加减少和性成熟延迟。在对肾毒性无效的剂量（60 mg / kg）下，血浆暴露量与建议的80 mg / kg /周的人剂量下的人体暴露相似。

老人用

DMD主要是儿童和年轻人的疾病；因此，Viltepso没有老年病经验。

肾功能不全的患者

尚未对患有肾功能不全的患者进行Viltepso的研究。 Viltolarsen大部分不经尿液排泄，肾功能不全可能增加其暴露。但是，由于DMD患者骨骼肌质量的降低对肌酐测量的影响，根据肾小球滤过率的估计值，不建议对肾功能不全的DMD患者进行具体剂量调整。已知患有肾功能损害的患者应在Viltepso治疗期间进行密切监测。

Viltepso说明

Viltepso（viltolarsen）注射液是一种无菌，不含防腐剂的静脉注射水溶液。 Viltepso是一种透明无色的解决方案。 Viltepso以单剂量药瓶形式提供，该药瓶含有250 mg / 5 mL viltolarsen（50 mg / mL）的0.9％氯化钠溶液。每毫升Viltepso注射用水中含有50 mg viltolarsen和9 mg氯化钠。使用盐酸和/或氢氧化钠将最终产物的pH调节至7.0至7.5。

Viltolarsen是二氨基磷酸吗啉代寡聚物（PMO）亚类的反义寡核苷酸。 PMO是合成分子，其中天然DNA和RNA中的五元核呋喃糖基环被六元吗啉代环取代。每个吗啉代环通过不带电的二氨基磷酸酯部分连接，而不是通过天然DNA和RNA中带负电的磷酸酯连接。每个二氨基氨基磷酸吗啉代亚基均含有DNA中的一种杂环碱基（腺嘌呤，胞嘧啶，鸟嘌呤或胸腺嘧啶）。 Viltolarsen包含21个连接的亚基。 viltolarsen的分子式为C 244 H 381 N 113 O 88 P 20 ，分子量为6924.82道尔顿。 viltolarsen的结构和碱基序列如图1所示。

图1：Viltolarsen的结构式

Viltepso-临床药理学

作用机理

Viltepso被设计为与肌营养不良蛋白前体mRNA的第53外显子结合，从而导致在遗传突变中易发生第53外显子跳跃的患者在mRNA加工过程中将该外显子排除在外。外显子53跳跃的目的是在具有适合外显子53跳跃的遗传突变的患者中产生内部截短的肌营养不良蛋白。

药效学

每周一次用Viltepso 80 mg / kg治疗后，通过逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）测定，发现所有评估的患者（N = 8）均产生截短的肌营养不良蛋白的mRNA，并显示外显子53跳过了，通过DNA序列分析测量。

在研究1中，所有每周接受Viltepso 80 mg / kg一次且持续20到24周的患者，其肌营养不良蛋白的表达均较基线水平有所增加，这通过有效的Western印迹法进行了量化（平均值5.3％；中位数3.8％；范围0.7％标准化至肌球蛋白重链时为正常水平的13.9％； p值0.01）。质谱，免疫荧光染色和RT-PCR结果均支持Western印迹数据[参见临床研究（ 14 ）]。通过免疫荧光染色证实了预期的截短的肌营养不良蛋白在维妥拉森治疗患者的肌纤维中的肌膜定位。

药代动力学

静脉（IV）剂量范围为1.25 mg / kg /周（推荐剂量的0.016倍）至80 mg / kg /周（推荐剂量）后，在DMD患者中评估了viltolarsen的药代动力学。 Viltolarsen暴露量与剂量成正比，每周一次给药使积累最小。 C max和AUC的受试者间变异性（以％CV计）分别为16％至27％。

在60分钟内以静脉输注的方式给予Viltepso。假定生物利用度为100％，中位数T max约为1小时（输注结束）。

分配

viltolarsen稳态分布的平均体积为300 mL / kg（剂量为80 mg / kg时，％CV = 14）。Viltolarsen血浆蛋白结合率为39％至40％，且不依赖于浓度。

消除

代谢

来自体外代谢的数据表明维托拉尔森在代谢上是稳定的。在血浆或尿液中未检测到代谢物。

排泄

Viltepso主要作为尿中未改变的药物排泄。 Viltolarsen消除半衰期为2.5（％CV = 8）小时，血浆清除率为217 mL / hr / kg（％CV = 22）。

特定人群

年龄，性别与种族

仅在男性小儿DMD患者中评估了viltolarsen的药代动力学，对于65岁或65岁以上的患者，Viltepso没有经验。在白人和亚裔患者之间，未观察到任何PK参数的显着差异。

肾或肝功能不全的患者

尚未对患有肾或肝功能不全的患者进行Viltepso的研究。发现Viltolarsen在代谢上是稳定的，并且肝脏代谢对消除Viltolarsen没有帮助。此外，维尿素主要通过尿液原样排泄。 Viltolarsen通过肾脏消除，预期肾功能损害会导致Viltolarsen的暴露增加。但是，由于DMD患者骨骼肌质量的降低对肌酐测量的影响，根据血清肌酐估算的肾小球滤过率，不建议对肾功能不全的DMD患者进行具体剂量调整[请参见在特定人群中使用（ 8.6 ）] 。

体外药物相互作用研究

Viltolarsen不抑制CYP3A4 / 5，CYP1A2，CYP2A6，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1，UGT1A1或UGT2B7。 Viltolarsen不诱导CYP1A2，CYP2B6或CYP3A4。

Viltolarsen不被CYP酶代谢，也不是转运蛋白BCRP，BSEP，MDR1，OAT1，OAT3，OCT1，OCT2，MATE1或MATE2-K的底物。 Viltolarsen不抑制测试的转运蛋白（OATP1B1，OATP1B3，OAT3，BCRP，MDR1，BSEP，OAT1，OCT1，OCT2，MATE1和MATE2-K）。

根据体外数据，viltolarsen与人的主要CYP酶和药物转运蛋白发生药物相互作用的可能性较低。

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

致癌作用

尚未对维托拉尔森进行致癌性研究。

诱变

在体外（中国仓鼠肺细胞中的细菌反向突变，染色体畸变）和体内（小鼠骨髓微核）测定中， Viltolarsen的遗传毒性均为阴性。

生育能力受损

与未经治疗的雌性交配之前和交配期间，每周向雄性小鼠静脉注射维托拉尔森（0、60、240或1000 mg / kg）对生育能力没有不利影响。推荐剂量为80 mg / kg /周的最高剂量血浆暴露（AUC）约为人体的18倍。

临床研究

一项研究在DMD患者中评估了Viltepso对肌营养不良蛋白产生的影响，该患者已确认DMD基因突变，可以突变第53外显子（研究1； NCT02740972）。

研究1是在美国和加拿大进行的一项多中心，两期，剂量确定的研究。

在研究1的最初阶段（前4周），患者被随机分配（双盲）接受Viltepso或安慰剂治疗。然后，所有患者每周接受一次20周的开放标签Viltepso 40 mg / kg（建议剂量的0.5倍）（N = 8）或每周一次80 mg / kg（N = 8）。研究1对4岁至10岁以下（中位年龄7岁）的非卧床男性患者采用了稳定的糖皮质激素治疗方案，持续时间至少3个月。

在第25周时根据肌营养不良蛋白蛋白水平（以健康受试者中肌营养不良蛋白水平的百分比，即正常百分比）衡量的基线变化评估疗效。在基线和基线时从患者收集肌肉活检（左肱二头肌或右肱二头肌）在接受Viltepso治疗24周后，通过针对肌球蛋白重链（主要终点）和质谱（次要终点）标准化的Western印迹分析了肌营养不良蛋白水平。

在每周一次接受Viltepso 80 mg / kg的患者中，肌营养不良蛋白的平均水平从基线时的正常水平的0.6％（SD 0.8）增加到第25周时的正常水平的5.9％（SD 4.5），而肌营养不良蛋白的平均变化为5.3％（通过验证的蛋白质印迹（相对于肌球蛋白重链标准化）评估的正常水平（SD = 4.5）（p = 0.01）；与基线相比，中位数变化为3.8％。所有患者均显示出肌营养不良蛋白水平高于其基线值。如通过质谱分析（标准化为丝素C）所评估，肌营养不良蛋白水平从基线时的正常水平的0.6％（SD 0.2）增加到第25周时的正常水平的4.2％（SD 3.7），肌营养不良蛋白的平均变化为3.7％（ SD 3.8）正常水平（标称p = 0.03，未经多次比较调整）；与基线相比的中位数变化为1.9％。

图2和表2显示了在研究1中评估的患者中个体肌营养不良蛋白水平。

图2：肌营养不良蛋白在个别患者中的表达（研究1）

接受Viltepso 80 mg / kg /周治疗的患者（n = 8）

注意：实线代表单个患者数据。使用蛋白质印迹法测定肌营养不良蛋白并将其标准化为肌球蛋白重链。

供应/存储和处理方式

供应方式

Viltepso注射液以单剂量瓶提供。解决方案是透明无色的。

• 含有250 mg / 5 mL（50 mg / mL）viltolarsen NDC 73292-011-01的单剂量小瓶

储存和处理

将Viltepso储存在2°C至8°C（36°F至46°F）下。不要冻结。

病人咨询信息

肾脏毒性

告知患者使用类似于Viltepso的药物发生了肾毒性。告知患者在使用Viltepso治疗期间由其医护人员监测肾脏毒性的重要性[请参阅警告和注意事项（ 5.1 ）]。

制造用于：
NS Pharma，Inc.
帕拉默斯，新泽西州07652

主显示面板–纸箱标签

NDC 73292-011-01

仅Rx

维特塞波

（viltolarsen）注射

250 mg / 5 mL（50 mg / mL）

静脉输液

必须冷藏
储存在2°C至8°C

（36°F至46°F）

不要冻结

单剂量

1个小瓶

主显示面板–样品瓶标签

NDC 73292-011-01

维特塞波

（viltolarsen）注射

250 mg / 5 mL（50 mg / mL）

静脉输液

在2°C至8°C（36°F至46°F）冷藏

制造商：NS Pharma，Inc.

仅Rx