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埃斯布雷特
埃斯布雷特
什么是Esbriet？
Esbriet（吡非尼酮）用于治疗称为特发性肺纤维化（IPF）的肺部疾病。 IPF会在肺部深处形成疤痕组织。疤痕组织会随着时间的流逝而变厚并变硬或变厚，这会使肺部的工作更加困难。肺功能下降会使您呼吸困难。当您的大脑，心脏和其他器官得不到足够的氧气时，可能会发生其他医学问题。
IPF的病因通常是未知的，但是这种情况是一种可能致命的进行性疾病。
Esbriet不能治愈IPF，但是这种药物可能会减慢这种疾病的进程。
重要信息
遵循药品标签和包装上的所有说明。告诉您的每个医疗保健提供者所有您的医疗状况，过敏和您使用的所有药物。
在服药之前
如果您对吡非尼酮过敏，则不应使用Esbriet。
为确保该药对您安全，请告知您的医生是否患有：
肝病;
肾脏疾病;要么
如果你抽烟。
尚不知道Esbriet是否会伤害未出生的婴儿。告诉医生您是否怀孕或计划怀孕。
目前还不清楚吡非尼酮是否会进入母乳中或是否会影响哺乳婴儿。告诉医生您是否正在母乳喂养。
我应该如何服用Esbriet？
完全按照医生的处方服用Esbriet。遵循处方标签上的所有指示。不要以更大或更小的量使用该药物，也不要使用超过推荐时间的药物。
您的医生将进行血液检查，以确保您没有会妨碍您安全使用Esbriet的疾病。
每天同一时间与食物一起服用这种药。
Esbriet通常每天服用3次。在治疗的前15天内，您的剂量需求将发生变化。
在第一周，您一次只能服用一粒胶囊或片剂。
在第二周，您将一次服用2粒胶囊或片剂。
从第三周开始，您将一次服用3粒胶囊或片剂。
如果您从第三周开始使用801毫克药片，则一次只能服用1片，每天3次。
您每天不应服用超过3剂。
当您开始服用Esbriet时，或者如果您在14天或更长时间未服用后再次开始服用该药物，则必须遵循前两周的“剂量递增”时间表。请非常仔细地遵循医生的剂量说明。
如果您出于任何原因停止服用Esbriet，请在开始服药之前先咨询您的医生。
您可能需要经常进行医学检查，以确保吡非尼酮不会对肝脏造成有害影响。根据这些测试的结果，您的下几剂剂量可能会延迟或减少。
存放在室温下，远离湿气和热源。不使用时，请保持瓶子密闭。
Esbriet剂量信息
特发性肺纤维化的成人剂量：
初始剂量：
-第1至7天：267毫克（1粒胶囊），每天口服3次
-第8至14天：534毫克（两粒胶囊），每天口服三次
维持/最大剂量（第15天起）：801毫克（三粒胶囊），每天口服3次
评论：
与食物一起服用，以减少恶心和头晕。
-每天应在同一时间服用。
用途：特发性肺纤维化（IPF）
如果我错过剂量怎么办？
记住时，请立即服用错过的剂量。如果快到下一次预定的时间了，请跳过错过的剂量。不要服用多余的药物来弥补错过的剂量。
如果我服药过量怎么办？
寻求紧急医疗护理或致电1-800-222-1222，拨打毒药帮助热线。
服用Esbriet时应该避免什么？
避免暴露在阳光下或晒黑的床。 Esbriet可以使您更容易晒伤。在户外时，穿防护服并使用防晒霜（SPF 30或更高）。
告诉医生您是否还在使用抗生素药物，这也可以使您对日光更加敏感。
服用Esbriet时避免或限制葡萄柚产品，因为它会增加血液中的药物含量。
服用该药时避免吸烟。吸烟会使Esbriet的疗效降低。
Esbriet副作用
如果您对Esbriet有过敏反应，请寻求紧急医疗救助。呼吸困难；脸，嘴唇，舌头或喉咙肿胀。
如果您有以下情况，请立即致电您的医生：
严重的持续性胃痛，呕吐，腹泻；
食道或喉咙发烧或疼痛；要么
肝病-胃痛（右上方），容易瘀伤或出血，感到疲倦，尿色暗淡，粪便呈泥色，黄疸（皮肤或眼睛发黄）。
常见的Esbriet副作用可能包括：
恶心，呕吐，食欲不振；
胃痛，胃灼热，胃部不适；
腹泻;
头痛，头晕，疲倦；
减肥
感冒症状，如鼻塞，打喷嚏，喉咙痛；
关节痛;
皮疹，皮肤对阳光敏感；要么
睡眠问题（失眠）。
这不是副作用的完整列表，并且可能会发生其他副作用。打电话给您的医生，征求有关副作用的医疗建议。您可以通过1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。
还有哪些其他药物会影响Esbriet？
其他药物可能与吡非尼酮相互作用，包括处方药和非处方药，维生素和草药产品。告诉您的医生您目前所有的药物以及您开始或停止使用的任何药物。
版权所有1996-2020 Cerner Multum，Inc.版本：2.01。
注意：本文档包含有关吡非尼酮的副作用信息。此页面上列出的某些剂型可能不适用于Esbriet品牌。
综上所述
Esbriet的常见副作用包括：腹胀，腹痛，腹泻，头晕，消化不良，疲劳，胃食管反流病，恶心，皮疹，上腹痛，呕吐，体重减轻和厌食。其他副作用包括：瘙痒，皮肤光敏性和食欲下降。有关不良影响的完整列表，请参见下文。
对于消费者
适用于吡非尼酮：口服胶囊，口服片剂
需要立即就医的副作用
除其需要的作用外，吡非尼酮（Esbriet中包含的活性成分）可能会引起一些不良作用。尽管并非所有这些副作用都可能发生，但如果确实发生了，则可能需要医疗护理。
服用吡非尼酮时，如果有下列任何副作用，请立即咨询医生：
比较普遍;普遍上
- 腹泻
- 瘙痒或皮疹
- 恶心
- 皮肤发红或其他变色
- 严重晒伤
- 胃部不适，不适或疼痛
- 呕吐
发病率未知
- 咳嗽或声音嘶哑
- 发冷或不发冷
- 普遍感到疲倦或虚弱
- 面部，眼睑，嘴唇，舌头，喉咙，手，腿，脚或性器官上的大型蜂巢状肿胀
- 下背部或侧面疼痛
- 排尿困难或困难
- 咽喉痛
- 嘴唇或嘴中的疮，溃疡或白斑
- 异常出血或瘀伤
不需要立即就医的副作用
吡非尼酮可能会发生一些通常不需要医疗的副作用。随着身体对药物的适应，这些副作用可能会在治疗期间消失。另外，您的医疗保健专业人员可能会告诉您一些预防或减少这些副作用的方法。
请咨询您的医疗保健专业人员，是否持续存在以下不良反应或令人讨厌，或者是否对这些副作用有任何疑问：
比较普遍;普遍上
- 胃酸或酸
- 身体疼痛或疼痛
- 口味改变
- 头晕
- 耳部充血
- 头痛
- 胃灼热或消化不良
- 增加皮肤对阳光的敏感性
- 关节或肌肉疼痛
- 力量不足或丧失
- 食欲不振
- 眼睛和che骨周围疼痛或压痛
- 打喷嚏
- 鼻塞或流鼻涕
- 睡眠困难
- 异常疲倦或虚弱
- 减肥
对于医疗保健专业人员
适用于吡非尼酮：口服胶囊，口服片剂
肝的
常见（1％至10％）：ALT升高，AST升高，γ谷氨酰胺基转移酶升高
上市后报告：胆红素升高，ALT和AST升高[参考]
过敏症
非常常见（10％或更高）：光敏反应（高达12.2％）
上市后报告：血管性水肿[参考]
皮肤科
很常见（10％或更多）：皮疹（高达30％）
常见（1％至10％）：瘙痒，红斑，皮肤干燥，红斑/黄斑/瘙痒性皮疹，晒斑[参考]
胃肠道
非常常见（10％或更多）：恶心（最高36％），腹泻（最高26％），腹痛/腹胀/不适（最高24％），消化不良（最高19％），呕吐（最高19％） 13％），胃食管反流病（高达11％）
常见（1％至10％）：胃炎，便秘，肠胃气胀[参考]
神经系统
非常常见（10％或更多）：头痛（高达22％），头晕（高达18％）
常见（1％至10％）：嗜睡，消化不良[参考]
其他
很常见（10％或更多）：疲劳（高达26％）
常见（1％至10％）：乏力，非心脏性胸痛[参考]
新陈代谢
非常常见（10％或更多）：厌食症（最高13％），体重减轻（最高10％）
普通（1％至10％）：食欲下降[参考]
心血管的
常见（1％至10％）：热冲洗[参考]
泌尿生殖
常见（1％至10％）：尿路感染[参考]
血液学
上市后报告：粒细胞缺乏症[参考]
肌肉骨骼
非常常见（10％或更多）：关节痛（高达10％）
常见（1％至10％）：肌痛[参考]
精神科
很常见（10％或更多）：失眠（高达10％） [参考]
呼吸道
非常常见（10％或更多）：上呼吸道感染（最高27％），鼻窦炎（最高11％）
常见（1％至10％）：咳嗽[参考]
参考文献
1. Cerner Multum，Inc.“英国产品特性摘要”。 00
2.“产品信息。Esbriet（吡非尼酮）。”加利福尼亚布里斯班的Intermune Inc.
某些副作用可能没有报道。您可以将其报告给FDA。
不良反应引起的剂量修改
错过ESBRIET 14天或更多天的患者应通过接受最初的2周滴定方案直至完全维持剂量重新开始治疗[参见剂量和用法（2.2）] 。对于少于14天的治疗中断，可以恢复中断之前的剂量。
如果患者出现重大不良反应（例如胃肠道，光敏反应或皮疹），请考虑暂时减少剂量或中断ESBRIET以缓解症状[请参阅警告和注意事项（5.1、5.2、5.3）] 。
肝酶升高引起的剂量修改
当肝酶和胆红素升高时，也可能需要调整剂量或中断剂量。对于肝酶升高，如下修改剂量：
如果患者在开始ESBRIET治疗后表现出> 3但≤5×正常（ULN）ALT和/或AST上限且无症状或高胆红素血症，则：
- 停止混淆药物，排除其他原因，并密切监视患者。
- 重复临床指示的肝化学测试。
- 如果临床上合适，则可以维持全日剂量，或减少或中断全日剂量（例如，直到肝化学测试在正常范围内），然后再滴定至容许的全剂量。
如果患者表现出> 3但≤5×ULN ALT和/或AST并伴有症状或高胆红素血症：
- 永久终止ESBRIET。
- 不要向ESBRIET的患者发起挑战。
如果患者表现出> 5×ULN ALT和/或AST：
- 永久终止ESBRIET。
- 不要向ESBRIET的患者发起挑战。
药物相互作用引起的剂量修改
CYP1A2强抑制剂（如氟伏沙明，依诺沙星）
每天3次将ESBRIET减少至267 mg（801 mg /天）。
中度CYP1A2抑制剂（例如环丙沙星）
每天两次以750 mg的剂量使用环丙沙星，将ESBRIET减至534 mg，每天3次（1602 mg /天）。
Esbriet的适应症和用法
Esbriet用于治疗特发性肺纤维化（IPF）。
Esbriet剂量与用法
Esbriet管理之前的测试
在开始使用Esbriet治疗之前进行肝功能测试[请参阅警告和注意事项（5.1） ]。
推荐用量
Esbriet的建议每日维持剂量为801毫克，每日3次，总计2403毫克/天。每天应在同一时间服用食物。
在开始治疗后，按照以下步骤滴定至14天的全剂量2403 mg /天：
| 治疗天数 | 剂量 |
|---|---|
| 第1至7天 | 267毫克，每天3次（801毫克/天） |
| 第8至14天 | 534毫克，每日3次（1602毫克/天） |
| 第15天起 | 801毫克，每天3次（2403毫克/天） |
不建议任何患者使用超过2403 mg /天的剂量。患者不应同时服用2剂，以弥补错过的剂量。患者每天不应服用超过3剂。
不良反应引起的剂量修改
错过Esbriet 14天或更多天的患者应通过接受最初的2周滴定方案直至完全维持剂量重新开始治疗[参见剂量和给药方法（2.2） ] 。对于少于14天的治疗中断，可以恢复中断之前的剂量。
如果患者出现显著的不良反应（如胃肠道，光敏反应或皮疹），可考虑暂时减少剂量或Esbriet的中断允许的症状解析[见警告和注意事项（5.1 ， 5.2 ， 5.3） ]。
肝酶升高引起的剂量修改
当肝酶和胆红素升高时，也可能需要调整剂量或中断剂量。对于肝酶升高，如下修改剂量：
如果患者开始Esbriet治疗后表现出> 3但≤5×正常（ULN）ALT和/或AST上限且无症状或高胆红素血症，则：
- 停止混淆药物，排除其他原因，并密切监视患者。
- 重复临床指示的肝化学测试。
- 如果临床上合适，则可以维持全日剂量，或减少或中断全日剂量（例如，直到肝化学测试在正常范围内），然后再滴定至容许的全剂量。
如果患者表现出> 3但≤5×ULN ALT和/或AST并伴有症状或高胆红素血症：
- 永久终止Esbriet。
- 不要对Esbriet的患者进行挑战。
如果患者表现出> 5×ULN ALT和/或AST：
- 永久终止Esbriet。
- 不要对Esbriet的患者进行挑战。
药物相互作用引起的剂量修改
CYP1A2强抑制剂（如氟伏沙明，依诺沙星）
每天3次将Esbriet减少至267 mg（801 mg /天）。
中度CYP1A2抑制剂（例如环丙沙星）
每天两次以750 mg的剂量使用环丙沙星，每天将Esbriet减至534 mg三次（1602 mg /天）。
剂型和优势
胶囊：267毫克，白色至灰白色硬明胶胶囊，在胶囊的瓶盖上用棕色墨水印有“ PFD 267毫克”。
薄膜衣片：椭圆形，双凸形，凹陷有“ PFD”，含有267 mg（黄色）和801 mg（棕色）吡非尼酮
禁忌症
没有。
警告和注意事项
肝酶升高和药物引起的肝损伤
Esbriet曾观察到药物性肝损伤（DILI）病例。在上市后期间，已报告了非严重和严重的DILI病例，包括严重的肝损伤和致命的后果。在三项3期试验中，Esbriet 2403 mg /天治疗的患者ALT或AST≥3x ULN升高的发生率高于安慰剂组（分别为3.7％和0.8％）。 Esbriet 2403 mg / day组中0.3％的患者和安慰剂组中0.2％的患者ALT或AST升高≥10×ULN。 ALT和AST≥3x ULN的增加可通过调整剂量或终止治疗来逆转。
在开始使用Esbriet治疗之前，应进行肝功能检查（ALT，AST和胆红素），在最初的6个月中每月进行一次，此后每3个月进行一次临床检查。报告症状可能表明存在肝损伤的患者，应立即进行肝功能检查，包括疲劳，厌食，右上腹部不适，尿黑或黄疸。肝酶升高可能需要调整剂量或中断剂量[参见剂量和用法（ 2.1，2.3） ] 。
光敏反应或皮疹
在三项三期研究中，以Esbriet 2403 mg /天治疗的患者比以安慰剂治疗的患者（1％）有更高的光敏反应发生率（9％）。大多数光敏反应发生在最初的6个月内。指导患者避免或尽量减少暴露在阳光下（包括日光灯），使用防晒霜（SPF 50或更高），并穿上防止日晒的衣服。另外，指示患者避免已知会引起光敏性的药物。在某些光敏反应或皮疹的情况下，可能需要减少剂量或停药[见剂量和用法（2.3） ] 。
胃肠道疾病
在临床研究中，与服用安慰剂的患者相比，Esbriet治疗组的患者更经常报告恶心，腹泻，消化不良，呕吐，胃食管反流病和腹痛的胃肠道事件。 2403 mg /日组患者中需要减少或中断胃肠道事件的剂量为18.5％，而安慰剂组为5.8％。 Esbriet 2403 mg / day组中有2.2％的患者由于胃肠道事件而终止治疗，而安慰剂组为1.0％。导致剂量减少或中断的最常见（> 2％）胃肠道事件是恶心，腹泻，呕吐和消化不良。胃肠道事件的发生率在治疗过程中最高（在最初的三个月内发生率最高），并且随着时间的推移而下降。在某些胃肠道不良反应的情况下，可能需要调整剂量[见剂量和给药方法（2.3） ] 。
不良反应
标签的其他部分将详细讨论以下不良反应：
- 肝酶升高和药物引起的肝损伤[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
- 光敏反应或皮疹[请参阅警告和注意事项（5.2） ]
- 胃肠道疾病[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
临床试验经验
由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。
在临床试验中，已经对1400多个受试者中的吡非尼酮的安全性进行了评估，其中170多个受试者暴露于吡非尼酮中超过5年。
在3项随机，双盲，安慰剂对照试验（研究1、2和3）中对Esbriet进行了研究，其中共有623名患者接受Esbriet每天2403 mg的治疗，而624名患者接受了安慰剂。受试者年龄为40至80岁（平均年龄67岁）。大多数患者为男性（74％）和白种人（95％）。在这3项试验中，Esbriet的平均暴露持续时间为62周（范围：2至118周）。
以2403 mg /天的建议剂量使用，Esbriet患者中有14.6％的患者由于不良事件而永久终止治疗，而安慰剂患者的这一比例为9.6％。导致停药的最常见不良反应（> 1％）是皮疹和恶心。导致剂量减少或中断的最常见（> 3％）不良反应是皮疹，恶心，腹泻和光敏反应。
表2列出了Esbriet中最常见的不良反应，其发生率≥10％，并且比安慰剂治疗组更为常见。
| 不良反应 | 患者百分比（0到118周） | |
|---|---|---|
| Esbriet 2403毫克/天 （N = 623） | 安慰剂 （N = 624） | |
| ||
| 恶心 | 36％ | 16％ |
| 皮疹 | 30％ | 10％ |
| 腹痛* | 24％ | 15％ |
| 上呼吸道感染 | 27％ | 25％ |
| 腹泻 | 26％ | 20％ |
| 疲劳 | 26％ | 19％ |
| 头痛 | 22％ | 19％ |
| 消化不良 | 19％ | 7％ |
| 头晕 | 18％ | 11％ |
| 呕吐 | 13％ | 6％ |
| 厌食症 | 13％ | 5％ |
| 胃食管反流病 | 11％ | 7％ |
| 鼻窦炎 | 11％ | 10％ |
| 失眠 | 10％ | 7％ |
| 减轻重量 | 10％ | 5％ |
| 关节痛 | 10％ | 7％ |
在接受Esbriet治疗的患者中，发生≥5％至<10％且比安慰剂更常见的不良反应是光敏反应（9％比1％），食欲下降（8％比3％），瘙痒（8％比5） ％），乏力（6％对4％），味觉障碍（6％对2％）和非心脏性胸痛（5％对4％）。
上市后经验
除了从临床试验中发现的不良反应外，在批准使用吡非尼酮期间还发现了以下不良反应。由于这些反应是由不确定大小的人群自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其频率。
血液和淋巴系统疾病
粒细胞缺乏症
免疫系统疾病
血管性水肿
肝胆疾病
药物性肝损伤[请参阅警告和注意事项（5.1） ]
药物相互作用
CYP1A2抑制剂
吡非尼酮主要通过CYP1A2代谢（70％至80％），而其他CYP同工酶（包括CYP2C9、2C19、2D6和2E1）的贡献较小。
强效CYP1A2抑制剂
不建议同时使用Esbriet和氟伏沙明或其他强CYP1A2抑制剂（例如依诺沙星），因为它会显着增加Esbriet的暴露[见临床药理学（12.3） ]。在给予Esbriet之前应停止使用fluvoxamine或其他强效CYP1A2抑制剂，并在Esbriet治疗期间避免使用。如果氟伏沙明或其他强效CYP1A2抑制剂是唯一选择的药物，建议降低剂量。监测不良反应并根据需要考虑停用Esbriet [参见剂量和用法（2.4） ] 。
中度CYP1A2抑制剂
并用Esbriet和ciprofloxacin（一种CYP1A2的中度抑制剂）适度增加对Esbriet的暴露[见临床药理学（12.3） ] 。如果不能避免每天两次服用750 mg环丙沙星，则建议减少剂量[见剂量和用法（2.4） ]。每天一次以250毫克或500毫克的剂量使用环丙沙星时，应密切监视患者。
并用CYP1A2和其他CYP抑制剂
作为CYP1A2和一种或多种其他与Esbriet代谢有关的CYP同工酶（即CYP2C9、2C19、2D6和2E1）的中度或强度抑制剂的药物或药物组合应在治疗之前避免使用，并在使用期间避免使用。
CYP1A2诱导剂
与Esbriet和CYP1A2诱导剂同时使用可能会降低Esbriet的暴露量，并可能导致药效下降。因此，在Esbriet治疗之前应停止使用强CYP1A2诱导剂，并避免同时使用Esbriet和强CYP1A2诱导剂[见临床药理学（12.3） ] 。
在特定人群中的使用
怀孕
风险摘要
孕妇使用Esbriet的数据不足以告知与药物相关的重大先天缺陷和流产风险。在动物繁殖研究，吡非尼酮不在大鼠和家兔致畸在口服剂量高达3倍和2倍，分别为最大推荐成人[见日剂量（MRDD）数据。
在美国普通人群中，临床公认的怀孕中主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2–4％和15–20％。
数据
动物资料
在大鼠和兔子中进行了动物生殖研究。在一项关于生育和胚胎胎儿发育的综合研究中，雌性大鼠从交配前两周，交配阶段以及整个早期阶段以0、50、150、450和1000 mg / kg /天的剂量口服吡非尼酮从妊娠0天到5天的胚胎发育，以及从胚胎6天到17天的器官发生。在胚胎胎儿发育研究中，怀孕的兔子在整个妊娠期间的口服剂量分别为0、30、100和300 mg / kg / kg /天服用吡非尼酮。从GD 6到18的器官发生。在这些研究中，吡非尼酮的剂量分别是成人最大推荐每日剂量（MRDD）的3倍和2倍（以母体口服剂量最大1000 mg / kg为基础，以mg / m 2为基础） （分别在大鼠/天和兔子中为300毫克/千克/天），没有发现吡非尼酮导致生育力受损或对胎儿造成伤害的证据。在存在母体毒性的情况下，在成年大鼠中，其成年剂量等于或高于MRDD（在以mg / m 2为基础，母体剂量为450 mg / kg时），在大鼠中观察到无环/不规则周期（例如，延长的发情周期） /天及更高）。在产前和产后发育研究中，雌性大鼠从GD 7到哺乳第20天，口服口服吡非尼酮，剂量为0、100、300和1000 mg / kg /天，延长妊娠期，减少存活次数在成人中，口服剂量约为成年MRDD的3倍（以mg / m 2为基础，母体口服剂量为1000 mg / kg / day）时，新生大鼠的幼崽活力和体重降低。
哺乳期
风险摘要
没有关于人乳中吡非尼酮的存在，药物对母乳喂养婴儿的影响或药物对乳汁产生的影响的信息。哺乳期间缺乏临床数据，无法明确确定哺乳期婴儿对Esbriet的风险；因此，应考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Esbriet的临床需求以及Esbriet或潜在的母体状况对母乳喂养孩子的潜在不利影响。
数据
动物数据：一项对大鼠进行放射性标记的吡非尼酮的研究表明，吡非尼酮或其代谢产物从牛奶中排泄。没有关于人乳中吡非尼酮或其代谢物的存在，吡非尼酮对母乳喂养孩子的影响或其对产奶量的影响的数据。
儿科用
Esbriet在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。
老人用
在接受Esbriet的临床研究的受试者总数中，有714名（67％）为65岁及以上，而231名（22％）为75岁及以上。在老年和年轻患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异。无需根据年龄调整剂量。
肝功能不全
对于轻度（Child Pugh A级儿童）至中度（Child Pugh B级儿童）肝功能不全的患者，应谨慎使用Esbriet。监测不良反应，并根据需要考虑调整Esbriet的剂量或停药[参见剂量和用法（2.3） ] 。
Esbriet的安全性，疗效和药代动力学尚未在严重肝功能不全的患者中进行过研究。不建议将Esbriet用于严重（Child Pugh C级儿童）肝功能不全的患者[请参阅临床药理学（12.3） ] 。
肾功能不全
对于轻度（CL cr 50–80 mL / min），中度（CL cr 30–50 mL / min）或重度（CL cr小于30 mL / min）肾功能不全的患者，应谨慎使用Esbriet [请参阅临床药理学（12.3） ]。监测不良反应，并根据需要考虑调整Esbriet的剂量或停药[参见剂量和用法（2.3） ] 。 Esbriet的安全性，疗效和药代动力学尚未在需要透析的终末期肾脏疾病患者中进行研究。不建议在需要透析的终末期肾脏疾病患者中使用Esbriet。
烟民
吸烟导致接触Esbriet的机会减少[请参见临床药理学（12.3） ]，这可能会改变Esbriet的疗效。指导患者在使用Esbriet治疗之前停止吸烟，并在使用Esbriet时避免吸烟。
过量
药物过量的临床经验有限。在12天的剂量升级中，每天向健康的成年志愿者分三次以五次267 mg胶囊的形式多次服用Esbriet，最大耐受量为4005 mg，每天五次。
如果怀疑过量，应提供适当的支持性医疗服务，包括监测生命体征和观察患者的临床状况。
Esbriet说明
Esbriet属于吡啶酮的化学类别。 Esbriet可以制成白色至灰白色硬明胶胶囊，内含267 mg吡非尼酮口服给药，也可以制成薄膜衣片，含267 mg（黄色）和801 mg（棕色）吡非尼酮。
吡非尼酮的分子式为C 12 H 11 NO，分子量为185.23。吡非尼酮具有以下结构式，其被称为5-甲基-1-苯基-2-1（H）-吡啶酮或5-甲基-1-苯基-2-（1H）-吡啶酮。
吡非尼酮是白色至浅黄色的非吸湿性粉末。与水和1.0 N HCl相比，它更易溶于甲醇，乙醇，丙酮和氯仿。熔点约为109℃。
Esbriet胶囊含有吡非尼酮和以下非活性成分：微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，聚维酮和硬脂酸镁。
另外，胶囊壳包含明胶和二氧化钛。胶囊棕色印刷油墨包括虫胶，氧化铁黑，氧化铁红，氧化铁黄，丙二醇，氢氧化铵。
Esbriet片剂包含吡非尼酮和以下非活性成分：微晶纤维素，胶态无水二氧化硅，聚维酮，交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁，聚乙烯醇，二氧化钛，聚乙二醇（聚乙二醇），滑石粉和氧化铁。
Esbriet-临床药理学
作用机理
吡非尼酮治疗IPF的作用机制尚未建立。
药效学
心脏电生理学：
在一项针对160名健康成人志愿者的随机，安慰剂和阳性对照平行研究中评估了Esbriet对QT间隔的影响。志愿者接受Esbriet 2403 mg /天（推荐剂量）和4005 mg /天（推荐剂量的1.6倍）或安慰剂治疗10天，或单剂400 mg莫西沙星（活性对照）。
相对于安慰剂，Esbriet 2403 mg / day和4005 mg / day的研究特定QT间隔相对于基线的最大平均变化分别为3.2毫秒（ms）和2.2 ms。没有志愿者的QTc间隔大于480 ms或与基线相比大于60 ms。尽管在本研究中没有证据表明Esbriet延长了QTc间隔，但由于阳性对照（莫西沙星）未达到本研究预期的效果，因此未得出明确的结论，Esbriet的剂量为4005 mg /天（最大量的1.7倍）推荐剂量）未涵盖并用氟伏沙明（一种强效CYP1A2抑制剂）与吡非尼酮的最大暴露增加量。
药代动力学
吸收率：
在单次口服801 mg Esbriet（三个267 mg胶囊）后，在30分钟至4小时（中位时间为0.5小时）之间达到了最大观察到的血浆浓度（C max ）。食物降低了吸收的速度和程度。食物中位数T max从0.5小时增加到3小时。食物的最高血浆浓度（C max ）和AUC 0-inf分别降低了约49％和16％。
当将801 mg片剂与3 267 mg胶囊进行比较时，在禁食状态下证明了生物等效性。食物对吡非尼酮暴露的影响在片剂和胶囊制剂之间是一致的。
与禁食组相比，进食组的不良反应发生率降低了。在IPF患者的对照研究中，Esbriet随食物一起服用[见剂量和用法（2）和临床研究（14） ] 。
吡非尼酮的绝对生物利用度尚未在人类中确定。
分配：
在临床试验中观察到的浓度范围内，Esbriet以浓度独立的方式与人血浆蛋白（主要与血清白蛋白）结合。在临床研究中观察到的浓度（1至10μg/ mL）下，总体平均结合率为58％。平均表观口腔分布量约为59至71升。
代谢：
在肝细胞和肝微粒体中进行的体外分析研究表明，Esbriet主要在肝脏中被CYP1A2和多种其他CYP（CYP2C9、2C19、2D6和2E1）代谢。 Esbriet的口服给药导致四种代谢产物的形成。在人类中，血浆中仅存在吡非尼酮和5-羧基-吡非尼酮。代谢物与父母的平均比例约为0.6到0.7。
没有正式的放射性标记研究评估了吡非尼酮在人体内的代谢。体外数据表明，在观察到的代谢物浓度下，预期代谢物不具有药理活性。
消除：
在健康受试者中，平均终末半衰期约为3小时。吡非尼酮主要作为代谢物5-羧基-吡非尼酮排泄，主要在尿液中（约占剂量的80％）排泄。 Esbriet的大部分以5-羧基代谢物的形式排泄（大约回收了99.6％）。
特定人群：
肝功能不全
在12例中度肝功能不全（Child Pugh B级儿童）和12例肝功能正常的受试者中研究了Esbriet和5-羧基-吡非尼酮代谢物的药代动力学。结果表明，在患有中度肝功能不全的受试者中，吡非尼酮的平均暴露量，AUC 0-inf和C max分别增加了约1.6倍和约1.4倍。在患有中度肝功能不全的受试者中，5-羧基-吡非尼酮的暴露无明显变化。
肾功能不全
在18名轻度（CL cr 50至80 mL / min），中度（CL cr 30至50 mL / min），重度（CL cr小于30）的18名受试者中研究了吡非尼酮和5-羧基-吡非尼酮代谢物的药代动力学mL /分钟）肾损伤（N = 6 /组），并在6名受试者具有正常CL CR（大于或等于80 mL /分钟）肾功能。结果显示，在患有轻度，中度和重度肾功能不全的受试者中，吡非尼酮的全身暴露（AUC 0-inf ）分别增加约1.4倍，1.5倍和1.2倍。尽管轻度肾功能不全患者的变化无统计学意义，但相应的5-羧基-吡非尼酮的AUC 0-inf增加了1.7、3.4和5.6倍。中度至重度肾功能不全患者的5-羧基-吡非尼酮肾清除率明显降低。
Esbriet的药代动力学和安全性尚未在需要透析的终末期肾病患者中进行研究。
老年医学
群体药代动力学分析的结果表明，老年患者无需调整剂量。
性别
Esbriet的人群药代动力学分析结果表明，男性和女性之间的药代动力学没有显着差异。
肥胖
人群药代动力学分析结果表明，肥胖（身体质量指数[BMI]大于或等于30 kg / m 2 ）对Esbriet的药代动力学没有明显影响。
种族
群体药代动力学分析表明，种族对吡非尼酮的药代动力学没有明显影响。
药物相互作用研究：
细胞色素P450 1A2抑制剂
吡非尼酮是细胞色素P450 1A2的底物。在一项针对25名健康非吸烟者和25名吸烟者的单剂量药物相互作用研究中，Esbriet与氟伏沙明合用（睡前50毫克，共3天；每天两次50毫克，共3天，早晨50毫克，睡前100毫克4天）。在非吸烟者中，暴露于吡非尼酮的暴露量增加了约4倍，在吸烟者中暴露了约7倍的暴露量。
在一项针对27位健康受试者的单剂量药物相互作用研究中，在第6天共同给药801 mg依斯布雷特和750 mg环丙沙星（CYP1A2的中度抑制剂）（环丙沙星从第2天到第7天每天两次给药，剂量为750 mg）使吡非尼酮的暴露量增加了81％。
细胞色素P450 1A2诱导剂
在25位吸烟者和25位健康非吸烟者中单次口服801 mg Esbriet，与不吸烟者相比，吸烟者的全身暴露量显着降低。吸烟者中吡非尼酮的AUC 0-inf和C max分别为不吸烟者的46％和68％。
吡非尼酮对P-糖蛋白（Pgp）的抑制作用
在体外系统中，在不存在和存在吡非尼酮的浓度范围为1至1000μM的情况下，评估了吡非尼酮抑制Pgp介导的地高辛转运的潜力（5.0μM）。吡非尼酮在浓度为100 µM及以上时，对Pgp促进地高辛BA外排的抑制作用较弱（10％至30％）。尚未在人中评估吡非尼酮对Pgp底物药代动力学和安全性的影响。
吡非尼酮对CYP2C9、2C19或1A2、2D6、3A4的抑制作用
在体外以高达1000 µM的浓度（约为人平均C max的10倍）对吡非尼酮抑制CYP2C9、2C19或1A2的潜力进行了评估。吡非尼酮对CYP2C9、2C19或1A2、2D6和3A4具有浓度依赖性抑制作用。吡非尼酮在1000 µM时分别抑制这些酶的活性30.4％，27.5％，34.1％，21％和9.6％。尚未在人体中评估吡非尼酮对CYP2C9、2C19、1A2、2D6和3A4底物的药代动力学和安全性的影响。
非临床毒理学
致癌，诱变，生育力受损
致癌作用
对在饮食中掺入吡非尼酮的小鼠和大鼠进行了长期研究，以评估其致癌潜力。
在B6C3F1小鼠的24个月致癌性研究中，吡非尼酮在800 mg / kg及以上剂量的雄性小鼠中引起肝细胞腺瘤与癌和肝母细胞瘤组合的统计学显着剂量相关增加（AUC暴露约为成年暴露剂量的0.4倍） MRDD）。 2000 mg / kg及以上剂量的雌性小鼠肝细胞腺瘤和癌的组合在统计学上与剂量相关显着增加（AUC暴露约为MRDD成人暴露的0.7倍）。
在Fischer大鼠的24个月致癌性研究中，吡非尼酮在750 mg / kg及以上剂量的雄性大鼠中引起肝细胞腺瘤和癌的合并量具有统计学意义的剂量相关增加（AUC暴露约为MRDD成人暴露的1.9倍）。在1500 mg / kg /天的剂量下，肝细胞腺瘤和癌的组合以及子宫腺癌和腺瘤的组合在统计学上显着增加（AUC暴露约为MRDD成人暴露的3.0倍）。
这些在啮齿动物中发现的肿瘤与人类之间的相关性尚不清楚。
诱变
在以下测试中，吡非尼酮没有致突变性或致突变性：细菌中的致突变性测试，中国仓鼠肺细胞中的染色体畸变测试以及小鼠中的微核测试。
生育能力受损
吡非尼酮在高达1000 mg / kg /天的剂量下对大鼠的生育力和生殖性能没有影响（以mg / m 2为基础，约为成人MRDD的3倍）。
临床研究
在IPF患者的3期，随机，双盲，安慰剂对照，多中心试验三个阶段中评估了Esbriet的疗效（研究1、2和3）。
研究1是一项52周的试验，对IPF患者中的Esbriet 2403 mg / day（n = 278）与安慰剂（n = 277）进行了比较。研究2和研究3在设计上几乎彼此相同，只有少数例外，包括研究2中的中等剂量治疗组。研究2比较了使用Esbriet 2403 mg /天（n = 174）或Esbriet 1197 mg /天的治疗（n = 87）与安慰剂（n = 174），而研究3比较Esbriet 2403 mg / day（n = 171）与安慰剂（n = 173）。每天与食物一起服用研究药物3次，至少72周。患者继续接受治疗，直到最后一名患者完成72周的治疗，其中包括观察到约120周的研究治疗。主要终点是从基线到研究结束的预测强迫肺活量百分比变化（％FVC），在研究1中为52周，在研究2和3中为72周。
研究1、2和3招募了患有IPF的临床和放射学诊断（有或没有伴随手术肺活检）的成年患者，没有证据或怀疑间质性肺病的替代诊断。符合条件的患者基线时的FVC百分比应大于或等于50％，肺对一氧化碳的预测扩散能力百分比（％DL CO ）应大于或等于30％（研究1）或35％（研究2）和3）在基线。在所有三个试验中，超过80％的患者完成了研究治疗。
在这三项试验中，共有1247名IPF患者被随机分配接受Esbriet 2403 mg / day（n = 623）或安慰剂（n = 624）。治疗组之间的基线特征通常是平衡的。研究人群的年龄范围为40至80岁（平均年龄67岁）。大多数患者为男性（74％），白人（95％）和现时或以前的吸烟者（65％）。约93％的患者在高分辨率计算机断层扫描（HRCT）上符合明确IPF的标准。基线平均％FVC和％DL CO分别为72％和46％。每个治疗组中约有15％的受试者停药。
基线预测的强制肺活量百分比的变化
在研究1中，从基线到第52周，％FVC变化的主要疗效分析表明，使用安慰剂（n = 277）与安慰剂（n = 277）相比，Esbriet 2403 mg / day（n = 278）具有统计学上的显着治疗效果。最低的归因归因于因死亡而丢失的数据。在研究2中，第72周的％FVC与基线相比有统计学差异。在研究3中，在第72周，％FVC与基线相比变化无统计学意义。
图1给出了研究1在第52周时所有基线相对于％FVC的变化的截止值的累积分布。对于所有肺功能的绝对下降，Esbriet下降的患者比例低于安慰剂。研究2显示了相似的结果。
图1.从基线到第52周，预测的FVC百分比变化引起的患者累积分布（研究1）。虚线表示≥10％下降或≥0％下降。
FVC的基线均值变化（mL）
在研究1中，在第52周时，与安慰剂（-428 mL）相比，接受Esbriet 2403 mg / day（-235 mL）的患者FVC平均下降（mL）有所减少（平均治疗差异193 mL）（参见图2 ）。在研究2中，在72周时，与安慰剂相比，接受Esbriet 2403 mg /天的患者FVC量的减少也有所减少（平均治疗差异为157 mL）。研究3。
图2.强迫肺活量相对于基线的平均变化（研究1）
生存
在研究1、2和3中，与安慰剂相比，评估了Esbriet的生存率，作为支持主要终点（FVC）的探索性分析。在研究期间和可用的随访期内评估全因死亡率，而不论死亡原因和患者是否继续治疗。全因死亡率没有显示出统计学上的显着差异（见图3 ）。
图3.生命状态下全因死亡率的Kaplan-Meier估计–研究结束：研究1、2和3
供应/存储和处理方式
Esbriet白色至类白色硬明胶胶囊含267毫克吡非尼酮。胶囊的瓶盖上用棕色墨水印有“ PFD 267 mg”。胶囊以瓶装，14天滴定泡罩包装或4周维护泡罩包装的形式提供。
Esbriet薄膜衣片为椭圆形，双凸形，凹陷有“ PFD”，含有267 mg（黄色）和801 mg（棕色）吡非尼酮。薄膜包衣的片剂以瓶装形式提供。
Esbriet胶囊：
- NDC 50242-121-01，用于30天供应的瓶子，包含270粒胶囊，并带有防儿童进入的密封盖
- NDC 50242-121-02，14天滴定泡罩包装，纸箱在两张泡罩卡中总共包含63粒胶囊–第一周的泡罩卡包含21粒胶囊（每个泡罩孔1粒胶囊），第2周的泡罩卡包含42粒胶囊（每个水泡孔2粒胶囊）
- NDC 50242-121-03，4周维护泡罩包装，纸箱在四片泡罩卡中总共包含252粒胶囊，每片含63粒胶囊（每片泡罩孔3粒胶囊）
Esbriet薄膜衣片：
- NDC 50242-122-05，纸箱装3瓶，每瓶装90 267毫克片剂（共270片剂），并带有防止儿童进入的盖
- NDC 50242-122-06，纸箱装满1瓶，每瓶270片，每片267毫克，带有防止儿童进入的盖
- NDC 50242-123-01，纸箱装1瓶，含90 801 mg片剂，带有防儿童进入的瓶盖
储存在25°C（77°F）;允许在15–30°C（59–86°F）的范围内偏移（请参阅USP控制的室温）。
保持瓶子密闭。如果瓶子开口处的密封件破裂或缺失，请不要使用。安全丢弃任何过期或不再需要的Esbriet。
病人咨询信息
建议患者阅读FDA批准的患者标签（“患者信息” ）。
肝酶升高
告知患者可能需要定期进行肝功能检查。 Instruct patients to immediately report any symptoms of a liver problem (eg, skin or the white of eyes turn yellow, urine turns dark or brown [tea colored], pain on the right side of stomach, bleed or bruise more easily than normal, lethargy) [see Warnings and Precautions (5.1) ] .
Photosensitivity Reaction or Rash
Advise patients to avoid or minimize exposure to sunlight (including sunlamps) during use of Esbriet because of concern for photosensitivity reactions or rash. Instruct patients to use a sunblock and to wear clothing that protects against sun exposure. Instruct patients to report symptoms of photosensitivity reaction or rash to their physician. Temporary dosage reductions or discontinuations may be required [see Warnings and Precautions (5.2) ] .
Gastrointestinal Events
Instruct patients to report symptoms of persistent gastrointestinal effects including nausea, diarrhea, dyspepsia, vomiting, gastro-esophageal reflux disease, and abdominal pain. Temporary dosage reductions or discontinuations may be required [see Warnings and Precautions (5.3) ].
Smokers
Encourage patients to stop smoking prior to treatment with Esbriet and to avoid smoking when using Esbriet [see Clinical Pharmacology (12.3) ] .
Take with Food
Instruct patients to take Esbriet with food to help decrease nausea and dizziness.
发行人：
Genentech USA, Inc.
罗氏集团成员
1 DNA方式
南旧金山，加利福尼亚州94080-4990
Esbriet ® is a registered US trademark of Genentech, Inc.
© 2016 Genentech, Inc.
| 患者信息 Esbriet (es-BREE-et) (pirfenidone) capsules and film-coated tablets | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| This Patient Information has been approved by the US Food and Drug Administration | 修订日期：2017年10月 | |||||
What is Esbriet?
| ||||||
Before you take Esbriet, tell your doctor about all of your medical conditions, including if you:
告诉您的医生您所服用的所有药物，包括处方药和非处方药，维生素和草药补品。 | ||||||
How should I take Esbriet?
| ||||||
| Esbriet 267 mg Dosing Schedule | ||||||
| 周 | Morning (Breakfast) | Afternoon (Lunch) | Evening (Dinner) | Total Pills Each Day | ||
| Days 1-7 | 1个 | 1个 | 1个 | 3 | ||
| Days 8-14 | 2 | 2 | 2 | 6 | ||
| Days 15 onward | 3 | 3 | 3 | 9 | ||
| ||||||
| Esbriet 801 mg Dosing Schedule | ||||||
| 周 | Morning (Breakfast) | Afternoon (Lunch) | Evening (Dinner) | Total Pills Each Day | ||
| Days 15 onward | 1个 | 1个 | 1个 | 3 | ||
| ||||||
What should I avoid while taking Esbriet?
| ||||||
| What are the possible side effects of Esbriet? Esbriet may cause serious side effects, including:
The most common side effects of Esbriet include feeling tired, insomnia, upper respiratory tract infections, sinusitis, headache, dizziness, decreased weight and decreased or loss of appetite. These are not all the possible side effects of Esbriet.打电话给您的医生，征求有关副作用的医疗建议。您可以通过1-800-FDA-1088向FDA报告副作用。 | ||||||
How should I store Esbriet?
Safely throw away any Esbriet that is out of date or no longer needed. Keep Esbriet and all medicines out of reach of children. | ||||||
| General information about the safe and effective use of Esbriet. 有时出于患者信息手册中列出的目的以外的目的开出药物。 Do not use Esbriet for a condition for which it was not prescribed. Do not give Esbriet to other people, even if they have the same symptoms that you have.可能会伤害他们。 You can ask your pharmacist or doctor for information about Esbriet that is written for health professionals. | ||||||
| What are the ingredients in Esbriet capsules? Active ingredient: pirfenidone Inactive ingredients: microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium, povidone, and magnesium stearate Capsule Shell: gelatin and titanium dioxide Capsule Brown Printing Ink: shellac, iron oxide black, iron oxide red, iron oxide yellow, propylene glycol, ammonium hydroxide What are the ingredients in Esbriet film-coated tablets? Active ingredient: pirfenidone Inactive ingredients: microcrystalline cellulose, colloidal anhydrous silica, povidone, croscarmellose sodium, magnesium stearate, polyvinyl alcohol, titanium dioxide, macrogol (polyethylene glycol), talc, and iron oxide For more information, go to www.Esbriet.com or call 1-888-835-2555. © 2016 Genentech, Inc. | ||||||
标签的代表性示例（有关完整列表，请参见“如何提供”部分）：
PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 267 mg Bottle Carton
NDC 50242-121-01
Esbriet ®
(pirfenidone)
胶囊
267 mg
请将本品放在儿童不能接触的地方。
仅Rx
270 Capsules
基因技术
10177533
PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 267 mg Tablet Bottle Carton
NDC 50242-122-06
Esbriet ®
(pirfenidone)
平板电脑
267 mg
请将本品放在儿童不能接触的地方。
仅Rx
270 tablets
基因技术
10190520
PRINCIPAL DISPLAY PANEL - 801 mg Tablet Bottle Carton
NDC 50242-123-01
Esbriet ®
(pirfenidone)
平板电脑
801 mg
请将本品放在儿童不能接触的地方。
仅Rx
90 tablets
基因技术
10181492
| Esbriet pirfenidone capsule | ||||||||||||||||||||||||||
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药物状态
美国日本医生 Heather Benjamin MD经验：11-20年 Heather Benjamin MD经验：11-20年  Suzanne Reitz MD经验：11-20年  Heather Miske DO经验：11-20年 Heather Miske DO经验：11-20年  宮崎総一郎 中部大学特聘教授经验：21年以上  百村伸一 教授经验：21年以上  村上和成 教授经验：21年以上  中山秀章 教授经验：21年以上 中山秀章 教授经验：21年以上 | ||||||||||||||||||||||||||