奥夫夫

Ofev的适应症和用法

特发性肺纤维化

Ofev可用于治疗特发性肺纤维化（IPF）。

进行性表型的慢性纤维化间质性肺疾病

Ofev可用于治疗具有进行性表型的慢性纤维化间质性肺病（ILD） [参见临床研究（14.2） ] 。

系统性硬化相关的间质性肺疾病

Ofev可减缓系统性硬化症相关性间质性肺病（SSc-ILD）患者肺功能的下降速度。

Ofev剂量和给药

Ofev管理之前的测试

在开始使用Ofev治疗之前，对所有患者进行肝功能检查，并对具有生殖能力的女性进行妊娠检查[请参阅警告和注意事项（ 5.2，5.4 ） ]。

推荐剂量

Ofev的推荐剂量为150 mg，每天两次，间隔约12小时。

Ofev胶囊应与食物一起服用[见临床药理学（12.3） ]，并用液体吞服整个。 Ofev胶囊不应因苦味而被咀嚼或压碎。胶囊的咀嚼或压碎对任他尼的药代动力学的影响尚不清楚。

如果错过了Ofev剂量，则应在下一个预定时间服用下一个剂量。劝告患者不要补遗漏药。不要超过建议的每日最大剂量300毫克。

对于轻度肝功能不全的患者（Child Pugh A），Ofev的推荐剂量为100毫克，每日两次，每次约12小时与食物一起服用。

不良反应引起的剂量修改

除对症治疗外，如果可能，Ofev不良反应的处理可能需要减少剂量或暂时中断，直到特定的不良反应解决到可以继续治疗的水平为止。可以全剂量（每天两次两次，每次150毫克）或降低剂量（每天两次，一次一次，每次100毫克）恢复奥夫夫治疗，随后可以增加至全剂量。如果患者不耐受100 mg，每天两次，停止治疗用Ofev [见警告和注意事项（5.2 ， 5.3 ， 5.5 ， 5.7）和不良反应（6.1） ]。

肝酶升高可能需要调整剂量或中断剂量。在开始用Ofev治疗之前，应在治疗的前三个月中定期进行肝功能测试（天冬氨酸氨基转移酶（AST），丙氨酸氨基转移酶（ALT）和胆红素），此后定期或在临床上定期进行。报告症状可能表明存在肝损伤的患者，应立即进行肝检查，包括疲劳，厌食，右上腹部不适，尿色深或黄疸。如果AST或ALT大于正常（ULN）上限的3倍且有肝损伤迹象或症状，并且AST或ALT升高大于正常上限的5倍，则停用Ofev。对于AST或ALT大于ULN的3倍至小于5倍且无肝损害迹象的情况，请中断治疗或将Ofev减至每天两次100 mg。一旦肝酶恢复到基线值，就可以以减少的剂量（每天两次，每次100毫克）重新引入Ofev治疗，随后可以增加至全剂量（每天两次，每次150毫克） [见警告和注意事项（5.2）和不良反应（6.1） ]。

对于轻度肝功能不全的患者（Child Pugh A），应考虑中断治疗或中止治疗不良反应。

剂型和优势

150毫克胶囊：褐色，不透明，长方形，软胶囊，黑色印有勃林格殷格翰公司的标志和“ 150”。

100毫克胶囊：桃红色，不透明，长方形，软胶囊，黑色印有勃林格殷格翰公司的标志和“ 100”。

禁忌症

没有

警告和注意事项

肝功能不全

不建议在中度（Child Pugh B）或重度（Child Pugh C）肝功能不全的患者中使用Ofev治疗[请参阅在特定人群中使用（8.6）和临床药理学（12.3） ] 。轻度肝功能不全的患者（Child Pugh A）可以用降低剂量的Ofev治疗[见剂量和给药方法（2.2） ]。

肝酶升高和药物引起的肝损伤

Ofev治疗已观察到药物性肝损伤（DILI）病例。在临床试验和上市后期间，报告了非严重和严重的DILI病例。在上市后期间曾报道严重肝损伤并有致命后果的病例。大多数肝事件发生在治疗的前三个月内。在临床试验中，Ofev的给药与肝酶（ALT，AST，ALKP，GGT）和胆红素升高有关。在大多数情况下，剂量调整或中断可逆转肝脏酶和胆红素的增加。在IPF研究（研究1，研究2和研究3）中，大多数（94％）ALT和/或AST升高的患者的升高低于ULN的5倍，而大多数（95％）胆红素升高的患者具有海拔小于ULN的2倍。在进行性表型研究的慢性纤维化ILD中（研究5），ALT和/或AST升高的大多数患者（95％）的血压低于ULN的5倍，胆红素升高的患者大多数（94％）的ULN海拔小于ULN的2倍。在SSc-ILD研究中（研究4），在Ofev组中有4.9％的患者和在安慰剂组中有0.7％的患者观察到最大ALT和/或AST大于ULN的3倍[请参阅使用[特定人群（8.6）和临床药理学（12.3） ] 。体重低（小于65公斤）的亚洲人和女性患者肝酶升高的风险可能更高。 Nintedanib暴露随患者年龄的增长而增加，这也可能导致肝酶升高的更高风险[见临床药理学（12.3） ] 。

在开始用Ofev治疗之前，应在治疗的前三个月中定期进行肝功能检查（ALT，AST和胆红素），此后定期或根据临床情况进行定期检查。报告症状可能表明存在肝损伤的患者，应立即进行肝检查，包括疲劳，厌食，右上腹部不适，尿色深或黄疸。肝酶升高可能需要调整剂量或中断剂量[参见剂量和给药方法（ 2.1，2.3） ] 。

胃肠道疾病

腹泻

在临床试验中，腹泻是最常见的胃肠道事件。在大多数患者中，该事件为轻度至中度，并在治疗的前三个月内发生。在IPF研究（研究1，研究2和研究3）中，据报道分别有62％和18％的患者用Ofev和安慰剂治疗腹泻[见不良反应（6.1） ]。与0例安慰剂治疗的患者相比，腹泻导致Ofev治疗的患者的永久剂量减少了11％。腹泻导致5％的患者停用Ofev，而接受安慰剂治疗的患者不到1％。在进行性表型研究的慢性纤维化ILD中（研究5），据报道腹泻的患者分别为Ofev和安慰剂治疗的患者的67％和24％ [见不良反应（6.1） ]。腹泻导致使用Ofev治疗的患者中16％的永久性剂量减少，而安慰剂治疗的患者中不足1％。腹泻导致6％的患者停用Ofev，而接受安慰剂治疗的患者不到1％。在SSc-ILD研究（研究4）中，据报道分别有76％和32％的患者用Ofev和安慰剂治疗腹泻[见不良反应（6.1） ]。腹泻导致Ofev治疗的患者中22％的永久性剂量减少，而安慰剂治疗的患者则为1％。腹泻导致Ofev停用的患者为7％，而安慰剂治疗的患者为0.3％。

有腹泻不良反应的患者可能需要调整剂量或中断治疗。初潮时应使用足够的水分和抗腹泻药（例如洛哌丁胺）治疗腹泻，如果腹泻持续，应考虑减少剂量或中断治疗[见剂量和用法（2.3） ]。可以全剂量（每天两次两次，每次150毫克）或降低剂量（每天两次，一次一次，每次100毫克）恢复奥夫夫治疗，随后可以增加至全剂量。如果尽管对症治疗仍持续严重腹泻，请停止用Ofev治疗。

恶心和呕吐

在IPF研究中（研究1，研究2和研究3），分别使用Ofev和安慰剂治疗的患者中，恶心的发生率分别为24％和7％，呕吐的发生率分别为12％和3％。在进行性表型研究的慢性纤维化ILD中（研究5），分别使用Ofev和安慰剂治疗的患者中，恶心的发生率分别为29％和9％，呕吐的发生率分别为18％和5％。在SSc-ILD研究中（研究4），分别用Ofev和安慰剂治疗的患者中，恶心的发生率分别为32％和14％，呕吐的发生率分别为25％和10％ [见不良反应（6.1） ] 。在大多数患者中，这些事件的强度为轻度至中度。在IPF研究中（研究1，研究2和研究3），恶心导致2％的患者停用Ofev，而呕吐导致1％的患者停用Ofev。在进行性表型研究的慢性纤维化ILD中（研究5），恶心导致Ofev的停用率低于1％，呕吐导致Ofev的停用率仅为1％。在SSc-ILD研究中（研究4），恶心导致2％的患者停用Ofev，而呕吐导致1％的患者停用Ofev。

对于尽管进行了止吐治疗等适当的支持治疗仍持续存在的恶心或呕吐，可能需要降低剂量或中断治疗[见剂量和用法（2.3） ] 。可以全剂量（每天两次两次，每次150毫克）或降低剂量（每天两次，一次一次，每次100毫克）恢复奥夫夫治疗，随后可以增加至全剂量。如果严重的恶心或呕吐无法解决，请停止使用Ofev治疗。

胚胎-胎儿毒性

根据动物研究的发现及其作用机理，Ofev对孕妇服用可引起胎儿伤害。当在器官发生过程中以少于（大鼠）和成年最大推荐人剂量（MRHD）的约5倍（兔子）的剂量给药时，任尼达尼可导致大鼠和兔子的胚胎-胎儿死亡和结构异常。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。建议有生育潜力的女性避免在接受Ofev治疗时怀孕，并在治疗期间以及最后一剂Ofev后至少3个月使用高效避孕。目前尚不清楚nintedanib是否会降低激素避孕药的有效性，因此建议使用激素避孕药的女性增加屏障方法。在用Ofev治疗之前和治疗期间适当地验证妊娠状态[请参见在特定人群中使用（ 8.1，8.3 ）和临床药理学（12.1） ]。

动脉血栓栓塞事件

服用Ofev的患者有动脉血栓栓塞事件的报道。在IPF研究（研究1，研究2和研究3）中，据报道2.5％的Ofev治疗患者和少于1％的安慰剂治疗患者发生了动脉血栓栓塞事件。在动脉血栓栓塞事件下，心肌梗塞是最常见的不良反应，发生于Ofev治疗组的患者为1.5％，而接受安慰剂治疗的患者不到1％。在进行性表型研究的慢性纤维化ILD中（研究5），在两个治疗组中，只有不到1％的患者发生了动脉血栓栓塞事件。在两个治疗组中，不到1％的患者出现了心肌梗塞。在SSc-ILD研究中（研究4），两个治疗组中有0.7％的患者发生了动脉血栓栓塞事件。 Ofev治疗的患者有0例心肌梗塞，而安慰剂治疗的患者为0.7％。

在治疗心血管疾病风险较高的患者（包括已知的冠状动脉疾病）时要谨慎。在出现急性心肌缺血的体征或症状的患者中考虑中断治疗。

出血风险

基于作用机制（VEGFR抑制），Ofev可能会增加出血的风险。在IPF研究（研究1，研究2和研究3）中，据报道有10％的Ofev治疗的患者和7％的安慰剂治疗的患者发生了出血事件。在进行性表型研究的慢性纤维化ILD中（研究5），据报道11％的Ofev治疗患者和13％的安慰剂治疗患者发生了出血事件。在SSc-ILD研究中（研究4），据报道11％的Ofev治疗患者和8％的安慰剂治疗患者发生了出血事件。在临床试验中，鼻出血是最常见的出血事件。

在上市后期间，已经观察到非严重和严重的出血事件，其中一些是致命的。

仅在预期收益大于潜在风险的情况下，在已知出血风险的患者中使用Ofev。

胃肠道穿孔

基于作用机制，Ofev可能会增加胃肠道穿孔的风险。在IPF研究（研究1，研究2和研究3）中，据报道，用Ofev治疗的患者中胃肠道穿孔少于1％，而用安慰剂治疗的患者为0例。在进行性表型研究的慢性纤维化ILD中（研究5），在任何治疗组的任何患者中均未报告胃肠道穿孔。在SSc-ILD研究中（研究4），在用Ofev治疗的患者或在安慰剂治疗的患者中均未见胃肠道穿孔的病例。

在上市后期间，曾有胃肠道穿孔的报道，其中一些是致命的。

在治疗最近接受腹部手术，既往有憩室病史或接受并发皮质类固醇或非甾体抗炎药的患者时，应谨慎行事。在出现胃肠穿孔的患者中停用Ofev治疗。如果预期收益大于潜在风险，则仅在已知胃肠道穿孔风险的患者中使用Ofev。

不良反应

标签的其他部分将详细讨论以下不良反应：

• 肝酶升高和药物引起的肝损伤[见警告和注意事项（5.2） ]
• 胃肠道疾病[请参阅警告和注意事项（5.3） ]
• 胚胎胎儿毒性[请参阅警告和注意事项（5.4） ]
• 动脉血栓栓塞事件[请参阅警告和注意事项（5.5） ]
• 出血风险[请参阅警告和注意事项（5.6） ]
• 胃肠道穿孔[请参阅警告和注意事项（5.7） ]

临床试验经验

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。

在超过1000名IPF患者，332例具有进行性表型的慢性纤维化ILD患者和280例SSc-ILD患者中评估了Ofev的安全性。在临床试验中，超过200名IPF患者暴露于Ofev超过2年。

特发性肺纤维化

在三项随机，双盲，安慰剂对照，为期52周的试验中研究了Ofev。在第2阶段（研究1）和第3阶段（研究2和研究3）试验中，有723例IPF患者每天两次口服Ofev 150 mg，508例患者接受安慰剂。 Ofev治疗的患者的中位暴露时间为10个月，安慰剂治疗的患者为11个月。受试者的年龄范围为42至89岁（中位年龄为67岁）。大多数患者为男性（79％）和白种人（60％）。

与安慰剂相比，用Ofev治疗的患者中最常见的严重不良反应为支气管炎（1.2％vs. 0.8％）和心肌梗塞（1.5％vs. 0.4％）。与安慰剂相比，使用Ofev治疗的患者中导致死亡的最常见不良事件是肺炎（0.7％vs. 0.6％），肺肿瘤恶性肿瘤（0.3％vs. 0％）和心肌梗塞（0.3％vs. 0.2）。 ％）。在包括心肌梗死在内的主要不良心血管事件（MACE）的预定义类别中，据报道有0.6％的Ofev治疗患者和1.8％的安慰剂治疗患者发生致命事件。

据报道，在使用Ofev治疗的患者中有16％发生了永久性降低剂量的不良反应，在使用安慰剂治疗的患者中有1％发生了不良反应。导致使用Ofev治疗的患者永久减少剂量的最常见不良反应是腹泻（11％）。

据报道，有21％的Ofev治疗患者和15％的安慰剂治疗患者出现了导致停药的不良反应。导致停用Ofev治疗的患者的最常见不良反应是腹泻（5％），恶心（2％）和食欲下降（2％）。

表1列出了最常见的不良反应，其发生率大于或等于5％，在Ofev中比安慰剂治疗组更频繁。

此外，据报道，使用Ofev治疗的患者甲状腺功能减退症的发生率高于安慰剂（1.1％比0.6％）。据报道，用Ofev治疗的患者脱发率高于安慰剂（0.8％vs. 0.4％）。

与吡非尼酮组合

在一项每日两次，每次两次的nintedanib 150 mg联合吡非尼酮（每天3次滴定至801 mg）的试验性开放标签，随机（1：1）试验中，研究了nintedanib和pirfenidone的伴随治疗，而nintedanib 150 mg每天两次105位随机分组的患者单独使用12周。主要终点指标是从基线到第12周发生胃肠道不良事件的患者的百分比。胃肠道不良事件与已确立的每种成分的安全性相一致，并且在37％（70％）接受吡咯烷酮联合nintedanib治疗的患者中有经验（53％）仅接受nintedanib治疗的患者。

腹泻，恶心，呕吐和腹痛（包括上腹部疼痛，腹部不适和腹痛）是最常见的不良事件，其发生率分别为20（38％），16（31％），22（42％）和6 （12％），分别将15％（28％）与6（12％）和15（28％）与7（14％）用吡非尼酮治疗的患者分别加入nintedanib和nintedanib。与单独使用nintedanib（n = 0）相比，将吡非尼酮与nintedanib组合使用（n = 3（6％））时，更多的受试者报告AST或ALT升高（大于或等于正常上限的3倍） [参见警告和注意事项（ 5.2，5.3） ] 。

进行性表型的慢性纤维化间质性肺疾病

在3期双盲，安慰剂对照试验（研究5）中对Ofev进行了研究，其中将663例具有进行性表型的慢性纤维化ILD患者随机分配为每天两次（n = 332）或150例安慰剂（n = 331），至少持续52周。两个治疗组的患者在52周时的平均暴露时间为12个月。受试者的年龄范围为27至87岁（中位年龄为67岁）。大多数患者是白种人（74％）或亚裔（25％）。大多数患者是男性（54％）。

在用Ofev治疗的患者中，最常见的严重不良事件是安慰剂，多于肺炎（4％vs. 3％）。据报道，使用Ofev治疗的患者中有3％发生了导致死亡的不良事件，使用安慰剂治疗的患者中有5％发生了不良事件。在导致死亡的不良事件中未发现任何模式。

据报道，在33％的Ofev治疗患者和4％的安慰剂治疗患者中，发生了导致永久性降低剂量的不良反应。导致用Ofev治疗的患者永久减少剂量的最常见不良反应是腹泻（16％）。

据报道，有20％的Ofev治疗患者和10％的安慰剂治疗患者出现了导致停药的不良反应。导致停用Ofev治疗的患者的最常见不良反应是腹泻（6％）。

用Ofev治疗的具有进行性表型的慢性纤维化ILD患者的安全性与IPF患者中观察到的一致。此外，在慢性渐进性纤维化ILD中，在Ofev中报告的以下不良事件多于安慰剂：鼻咽炎（13％对12％），上呼吸道感染（7％对6％），尿路感染（6％对5％）。 4％），疲劳（10％vs. 6％）和背痛（6％vs. 5％）。

系统性硬化相关的间质性肺疾病

在3期随机，双盲，安慰剂对照试验中对Ofev进行了研究（研究4），其中576名SSc-ILD患者每天两次接受Ofev 150 mg（n = 288）或安慰剂（n = 288）。患者将接受至少52周的治疗；个别患者接受了长达100周的治疗。 Ofev治疗的患者的中位暴露时间为15个月，安慰剂治疗的患者为16个月。受试者的年龄为20至79岁（中位年龄为55岁）。大多数患者为女性（75％）。患者大多是白种人（67％），亚裔（25％）或黑人（6％）。基线时，有49％的患者接受霉酚酸酯稳定治疗。

在用Ofev治疗的患者中，与安慰剂相比，最常见的严重不良事件是间质性肺疾病（2.4％的nintedanib与1.7％的安慰剂）和肺炎（2.8％的nintedanib与0.3％的安慰剂）。在52周内，有5例用Ofev治疗的患者（1.7％）和4例用安慰剂治疗的患者（1.4％）死亡。导致任何一个治疗组死亡的不良事件之间没有任何关系。

据报道，在34％的Ofev治疗患者和4％的安慰剂治疗患者中，发生了永久性降低剂量的不良反应。导致用Ofev治疗的患者永久减少剂量的最常见不良反应是腹泻（22％）。

据报道，在接受Ofev治疗的患者中有16％发生不良反应，而在接受安慰剂治疗的患者中有9％发生不良反应。导致停用Ofev的患者中最常见的不良反应是腹泻（7％），恶心（2％），呕吐（1％），腹痛（1％）和间质性肺病（1％）。

在基线时用Ofev或无霉酚酸酯治疗的患者的安全性相当。

表2列出了在Ofev治疗的患者中最常见的不良反应，其发生率大于或等于5％，并且比安慰剂更常见。

此外，据报道，用Ofev治疗的患者脱发高于安慰剂（1.4％比1.0％）。

上市后经验

在批准使用Ofev期间发现了以下不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。在批准使用Ofev的过程中，已确认以下不良反应：药物引起的肝损伤[请参阅警告和注意事项（5.2） ] ，非严重和严重的出血事件，其中一些是致命的[请参阅警告和注意事项（5.6） ] ，胰腺炎，血小板减少症，皮疹，瘙痒。

药物相互作用

P-糖蛋白（P-gp）和CYP3A4抑制剂和诱导剂

Nintedanib是P-gp的底物，在较小程度上是CYP3A4的底物[见临床药理学（12.3） ] 。与口服剂量的P-gp和CYP3A4抑制剂酮康唑合用会使nintedanib暴露增加60％。 P-gp和CYP3A4抑制剂（如红霉素）与Ofev并用可能会增加对nintedanib的暴露[见临床药理学（12.3） ] 。在这种情况下，应密切监测患者对Ofev的耐受性。处理不良反应可能需要中断，降低剂量或终止用Ofev治疗[见剂量和给药方法（2.3） ] 。

与口服剂量的P-gp和CYP3A4诱导剂rifampicin并用可使nintedanib的暴露减少50％。应避免将P-gp和CYP3A4诱导剂（例如卡马西平，苯妥英和圣约翰草）与Ofev并用，因为这些药物可能会减少nintedanib的暴露[见临床药理学（12.3） ]。

抗凝剂

Nintedanib是一种VEGFR抑制剂，可能会增加出血的风险。密切监测接受全面抗凝治疗的患者的出血情况，并根据需要调整抗凝治疗[见警告和注意事项（5.6） ]。

吡非尼酮

在一项旨在评估与nintedanib和pirfenidone并用治疗的药代动力学作用的多剂量研究中，nintedanib与pirfenidone的并用不会改变任何一种药物的暴露[见临床药理学（12.3） ] 。因此，在将nintedanib与吡非尼酮同时给药期间，无需调整剂量。

波森坦

nintedanib与波生坦的共同给药不会改变nintedanib的药代动力学[见临床药理学（12.3） ] 。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

基于动物研究的结果及其作用机理[请参见临床药理学（12.1） ] ，Ofev对孕妇给药可引起胎儿伤害。没有关于怀孕期间使用Ofev的数据。在器官形成期间接受治疗的怀孕大鼠和兔子的动物研究中，nintedanib导致的胚胎胎儿死亡和结构异常的发生率低于建议的最大人类剂量（大鼠）和大约5倍（兔子） [参见数据] 。建议孕妇注意胎儿的潜在危险。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。在美国普通人群中，主要先天缺陷的估计背景风险为2％至4％，在临床认可的妊娠中流产为15％至20％。

数据

动物资料

在动物生殖毒性研究中，nintedanib导致大鼠和兔子的胚胎-胎儿死亡和结构异常，其发生率小于成人最大推荐人用剂量（MRHD）的5倍左右（以母体口服剂量为2.5和15时的血浆AUC为基础）毫克/千克/天，分别在大鼠和兔子中）。畸形包括脉管系统，泌尿生殖系统和骨骼系统异常。脉管系统异常包括缺失或额外的主要血管。骨骼异常包括胸椎，腰椎和尾椎骨异常（例如，半椎骨，缺失或不对称骨化），肋骨（双歧或融合）和胸骨（融合，分裂或单侧骨化）。在某些胎儿中，泌尿生殖系统的器官丢失了。在兔子中，观察到的性别比例发生了显着变化（成年男性MRHD约为成人的MRHD的15倍）（雌性与雄性的比例约为71％：29％）（母体口服剂量为60 mg / kg / AUC）天）。当大坝暴露于低于MRHD的水平（以AUC为基础，母体口服剂量为10 mg / kg /天）时，Nintedanib会降低大鼠幼崽在出生后前4天的出生后生存能力。

哺乳期

风险摘要

没有关于人乳中存在nintedanib，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶生产的影响的信息。哺乳期大鼠的乳汁中存在Nintedanib和/或其代谢产物[参见数据] 。由于Ofev的哺乳婴儿可能会出现严重的不良反应，因此建议女性在用Ofev治疗期间不建议母乳喂养。

数据

哺乳期大鼠的牛奶和血浆中的Nintedanib及其代谢物的浓度相似。

生殖潜力的男性和女性

基于动物研究的结果及其作用机理，Ofev对孕妇给药可能会造成胎儿伤害，并可能降低具有生殖潜力的女性的生育能力[请参阅“在特定人群中使用（8.1） ，临床药理学（12.1）和非临床用途” [毒理学（13.1） ] 。指导患者进行妊娠预防和计划。

验孕

在使用Ofev治疗之前和适当的治疗期间，验证具有生殖潜力的女性的怀孕状况[请参阅剂量和给药方法（2.1） ，警告和注意事项（5.4）和在特定人群中的使用（8.1） ]。

避孕

当给孕妇服用时，Ofev可能导致胎儿伤害。建议有生殖潜力的女性在接受Ofev治疗时避免怀孕。建议有生育潜力的女性在治疗期间以及服用最后一剂Ofev后至少3个月内使用高效避孕。目前尚不清楚nintedanib是否会降低激素避孕药的有效性，因此建议使用激素避孕药的女性增加屏障方法。

不孕症

根据动物数据，Ofev可能会降低具有生殖潜能的雌性的生育力[见非临床毒理学（13.1） ]。

儿科用

儿科患者的安全性和有效性尚未确定。

老人用

在IPF中进行Ofev的2期和3期临床研究的受试者总数（研究1，研究2和研究3）中，有61％为65岁及以上，而16％为75岁及以上。在进行性表型临床研究的慢性纤维化ILD中（研究5），61％的患者年龄在65岁及以上，而19％的患者年龄在75岁及以上。在SSc-ILD中（研究4），年龄在65岁及以上的占21.4％，而年龄在75岁及以上的占1.9％。在3期研究中，年龄在65岁及以上的受试者与较年轻的受试者之间没有观察到总体效果的差异。在65岁及以上，75岁及以上与年轻受试者之间未观察到安全性的总体差异，但不能排除某些年龄较大的个体的敏感性更高。

肝功能不全

Nintedanib主要通过胆汁/粪便排泄（大于90％）消除。在对肝功能不全患者（Child Pugh A，Child Pugh B）进行的PK研究中，增加了nintedanib的暴露[见临床药理学（12.3） ] 。在轻度肝功能不全的患者（Child Pugh A）中，Ofev的推荐剂量为每天两次100 mg [参见剂量和用法（2.2） ] 。监测不良反应，并考虑中断治疗或中断治疗以应对这些患者的不良反应[参见剂量和给药方法（2.3） ]。不建议使用Ofev治疗中度（Child Pugh B）和重度（Child Pugh C）肝功能不全的患者[请参阅警告和注意事项（5.1） ]。

肾功能不全

根据单剂量研究，少于百分之一的nintedanib通过肾脏排泄[见临床药理学（12.3） ] 。轻度至中度肾功能不全患者无需调整起始剂量。对于严重肾功能不全（CrCl低于30 mL / min）和终末期肾脏疾病的患者，尚未研究nintedanib的安全性，疗效和药代动力学。

烟民

吸烟与Ofev暴露减少有关[见临床药理学（12.3） ]，这可能会改变Ofev的疗效。鼓励患者在用Ofev治疗之前戒烟，并在使用Ofev时避免吸烟。

过量

在IPF试验中，一名患者无意中每天暴露于600 mg的剂量，共21天。 A non-serious adverse event (nasopharyngitis) occurred and resolved during the period of incorrect dosing, with no onset of other reported events. Overdose was also reported in two patients in oncology studies who were exposed to a maximum of 600 mg twice daily for up to 8 days. Adverse events reported were consistent with the existing safety profile of Ofev. Both patients recovered. In case of overdose, interrupt treatment and initiate general supportive measures as appropriate.

Ofev Description

Ofev capsules contain nintedanib, a kinase inhibitor [see Mechanism of Action (12.1) ]. Nintedanib is presented as the ethanesulfonate salt (esylate), with the chemical name 1 H -Indole-6-carboxylic acid, 2,3-dihydro-3-[[[4-[methyl[(4-methyl-1-piperazinyl)acetyl]amino]phenyl]amino]phenylmethylene]-2-oxo-,methyl ester, (3 Z )-, ethanesulfonate (1:1).

其结构式为：

Nintedanib esylate is a bright yellow powder with an empirical formula of C 31 H 33 N 5 O 4 ∙C 2 H 6 O 3 S and a molecular weight of 649.76 g/mol.

Ofev capsules for oral administration are available in 2 dose strengths containing 100 mg or 150 mg of nintedanib (equivalent to 120.40 mg or 180.60 mg nintedanib ethanesulfonate, respectively). The inactive ingredients of Ofev are the following: Fill Material: triglycerides, hard fat, lecithin. Capsule Shell: gelatin, glycerol, titanium dioxide, red ferric oxide, yellow ferric oxide, black ink.

Ofev - Clinical Pharmacology

作用机理

Nintedanib is a small molecule that inhibits multiple receptor tyrosine kinases (RTKs) and non-receptor tyrosine kinases (nRTKs). Nintedanib inhibits the following RTKs: platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) α and β, fibroblast growth factor receptor (FGFR) 1-3, vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) 1-3, colony stimulating factor 1 receptor (CSF1R), and Fms-like tyrosine kinase-3 (FLT-3). These kinases except for FLT-3 have been implicated in pathogenesis of interstitial lung diseases (ILD). Nintedanib binds competitively to the adenosine triphosphate (ATP) binding pocket of these kinases and blocks the intracellular signaling cascades, which have been demonstrated to be involved in the pathogenesis of fibrotic tissue remodeling in ILD. Nintedanib also inhibits the following nRTKs: Lck, Lyn and Src kinases. The contribution of FLT-3 and nRTK inhibition to nintedanib efficacy in ILD is unknown.

药效学

心脏电生理学

In a study in renal cell cancer patients, QT/QTc measurements were recorded and showed that a single oral dose of 200 mg nintedanib as well as multiple oral doses of 200 mg nintedanib administered twice daily for 15 days did not prolong the QTcF interval.

药代动力学

The PK properties of nintedanib were similar in healthy volunteers, patients with IPF, patients with chronic fibrosing ILDs with a progressive phenotype, patients with SSc-ILD, and cancer patients. The PK of nintedanib is linear. Dose proportionality was shown by an increase of nintedanib exposure with increasing doses (dose range 50 to 450 mg once daily and 150 to 300 mg twice daily). Accumulation upon multiple administrations in patients with IPF was 1.76-fold for AUC. Steady-state plasma concentrations were achieved within one week of dosing. Nintedanib trough concentrations remained stable for more than one year. The inter-individual variability in the PK of nintedanib was moderate to high (coefficient of variation of standard PK parameters in the range of 30% to 70%), intra-individual variability low to moderate (coefficients of variation below 40%).

吸收性

Nintedanib reached maximum plasma concentrations approximately 2 to 4 hours after oral administration as a soft gelatin capsule under fed conditions. The absolute bioavailability of a 100 mg dose was 4.7% (90% CI: 3.62 to 6.08) in healthy volunteers. Absorption and bioavailability are decreased by transporter effects and substantial first-pass metabolism.

After food intake, nintedanib exposure increased by approximately 20% compared to administration under fasted conditions (90% CI: 95.3% to 152.5%) and absorption was delayed (median t max fasted: 2.00 hours; fed: 3.98 hours), irrespective of the food type.

分配

Nintedanib follows bi-phasic disposition kinetics. After intravenous infusion, a high volume of distribution which was larger than total body volume (V ss : 1050 L) was observed.

The in vitro protein binding of nintedanib in human plasma was high, with a bound fraction of 97.8%. Serum albumin is considered to be the major binding protein. Nintedanib is preferentially distributed in plasma with a blood to plasma ratio of 0.87.

消除

The effective half-life of nintedanib in patients with IPF was 9.5 hours (gCV 31.9%). Total plasma clearance after intravenous infusion was high (CL: 1390 mL/min; gCV 28.8%). Urinary excretion of unchanged drug within 48 hours was about 0.05% of the dose after oral and about 1.4% of the dose after intravenous administration; the renal clearance was 20 mL/min.

代谢

The prevalent metabolic reaction for nintedanib is hydrolytic cleavage by esterases resulting in the free acid moiety BIBF 1202. BIBF 1202 is subsequently glucuronidated by UGT enzymes, namely UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8, and UGT 1A10 to BIBF 1202 glucuronide. Only a minor extent of the biotransformation of nintedanib consisted of CYP pathways, with CYP3A4 being the predominant enzyme involved. The major CYP-dependent metabolite could not be detected in plasma in the human absorption, distribution, metabolism, and elimination study. In vitro , CYP-dependent metabolism accounted for about 5% compared to about 25% ester cleavage.

排泄

The major route of elimination of drug-related radioactivity after oral administration of [ 14 C] nintedanib was via fecal/biliary excretion (93.4% of dose), and the majority of Ofev was excreted as BIBF 1202. The contribution of renal excretion to the total clearance was low (0.65% of dose). The overall recovery was considered complete (above 90%) within 4 days after dosing.

特定人群

Age, Body Weight, and Sex

Based on population PK analysis, age and body weight were correlated with nintedanib exposure. However, the effects on exposure are not sufficient to warrant a dose adjustment. There was no influence of sex on the exposure of nintedanib.

肾功能不全

Based on a population PK analysis of data from 933 patients with IPF, exposure to nintedanib was not influenced by mild (CrCl: 60 to 90 mL/min; n=399) or moderate (CrCl: 30 to 60 mL/min; n=116) renal impairment. Data in severe renal impairment (CrCl below 30 mL/min) was limited.

肝功能不全

A dedicated single-dose phase I pharmacokinetics study of Ofev compared 8 subjects with mild hepatic impairment (Child Pugh A) and 8 subjects with moderate hepatic impairment (Child Pugh B) to 17 subjects with normal hepatic function. In subjects with mild hepatic impairment, the mean exposure to nintedanib was 2.4-fold higher based on C max (90% CI: 1.6 to 3.6) and 2.2-fold higher based on AUC 0-inf (90% CI: 1.4 to 3.5). In subjects with moderate hepatic impairment, exposure was 6.9-fold higher based on C max (90% CI: 4.4 to 11.0) and 7.6-fold higher based on AUC 0-inf (90% CI: 5.1 to 11.3). Subjects with severe hepatic impairment (Child Pugh C) have not been studied.

Smokers

In the population PK analysis, the exposure of nintedanib was 21% lower in current smokers compared to ex- and never-smokers. The effect is not sufficient to warrant a dose adjustment.

药物相互作用研究

Potential for Nintedanib to Affect Other Drugs

Effect of nintedanib coadministration on pirfenidone AUC and C max was evaluated in a multiple-dose study. Nintedanib did not have an effect on the exposure of pirfenidone.

In in vitro studies, nintedanib was shown not to be an inhibitor of OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2, or MRP-2. In vitro studies also showed that nintedanib has weak inhibitory potential on OCT-1, BCRP, and P-gp; these findings are considered to be of low clinical relevance. Nintedanib and its metabolites, BIBF 1202 and BIBF 1202 glucuronide, did not inhibit or induce CYP enzymes in vitro .

Potential for Other Drugs to Affect Nintedanib

Nintedanib is a substrate of P-gp and, to a minor extent, CYP3A4. Coadministration with the P-gp and CYP3A4 inhibitor, ketoconazole, increased exposure to nintedanib 1.61-fold based on AUC and 1.83-fold based on C max in a dedicated drug-drug interaction study. In a drug-drug interaction study with the P-gp and CYP3A4 inducer, rifampicin, exposure to nintedanib decreased to 50.3% based on AUC and to 60.3% based on C max upon coadministration with rifampicin compared to administration of nintedanib alone.

Effect of pirfenidone coadministration on nintedanib AUC and C max was evaluated in a multiple-dose drug-drug interaction study. Pirfenidone did not have an effect on the exposure of nintedanib. Concomitant treatment with nintedanib and pirfenidone was also investigated in a separate trial, which was an exploratory open-label, randomized (1:1) trial of nintedanib 150 mg twice daily with add-on pirfenidone (titrated to 801 mg three times a day) compared to nintedanib 150 mg twice daily alone in 105 randomized patients for 12 weeks. Similar nintedanib trough plasma concentrations were observed when comparing patients receiving nintedanib alone with patients receiving nintedanib with add-on pirfenidone.

Healthy volunteers received a single dose of 150 mg nintedanib before and after multiple dosing of 125 mg bosentan twice daily at steady state. Coadministration of nintedanib with bosentan did not alter the pharmacokinetics of nintedanib.

Nintedanib displays a pH-dependent solubility profile with increased solubility at acidic pH less than 3. However, in the clinical trials, coadministration with proton pump inhibitors or histamine H2 antagonists did not influence the exposure (trough concentrations) of nintedanib.

In in vitro studies, nintedanib was shown not to be a substrate of OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2, MRP-2, or BCRP. In vitro studies also showed that nintedanib was a substrate of OCT-1; these findings are considered to be of low clinical relevance.

非临床毒理学

致癌，诱变，生育力受损

Two-year oral carcinogenicity studies of nintedanib in rats and mice have not revealed any evidence of carcinogenic potential. Nintedanib was dosed up to 10 and 30 mg/kg/day in rats and mice, respectively. These doses were less than and approximately 4 times the MRHD on a plasma drug AUC basis.

Nintedanib was negative for genotoxicity in the in vitro bacterial reverse mutation assay, the mouse lymphoma cell forward mutation assay, and the in vivo rat micronucleus assay.

In rats, nintedanib reduced female fertility at exposure levels approximately 3 times the MRHD (on an AUC basis at an oral dose of 100 mg/kg/day). Effects included increases in resorption and post-implantation loss, and a decrease in gestation index. Changes in the number and size of corpora lutea in the ovaries were observed in chronic toxicity studies in rats and mice. An increase in the number of females with resorptions only was observed at exposures approximately equal to the MRHD (on an AUC basis at an oral dose of 20 mg/kg/day). Nintedanib had no effects on male fertility in rats at exposure levels approximately 3 times the MRHD (on an AUC basis at an oral dose of 100 mg/kg/day).

临床研究

特发性肺纤维化

The clinical efficacy of Ofev has been studied in 1231 patients with IPF in one phase 2 (Study 1 [NCT00514683]) and two phase 3 studies (Study 2 [NCT01335464] and Study 3 [NCT01335477]). These were randomized, double-blind, placebo-controlled studies comparing treatment with Ofev 150 mg twice daily to placebo for 52 weeks.

Study 2 and Study 3 were identical in design. Study 1 was very similar in design. Patients were randomized in a 3:2 ratio (1:1 for Study 1) to either Ofev 150 mg or placebo twice daily for 52 weeks. Study 1 also included other treatment arms (50 mg daily, 50 mg twice daily, and 100 mg twice daily) that are not further discussed. The primary endpoint was the annual rate of decline in Forced Vital Capacity (FVC). Time to first acute IPF exacerbation was a key secondary endpoint in Study 2 and Study 3 and a secondary endpoint in Study 1. Change from baseline in FVC percent predicted and survival were additional secondary endpoints in all studies.

Patients were required to have a diagnosis of IPF (ATS/ERS/JRS/ALAT criteria) for less than 5 years. Diagnoses were centrally adjudicated based on radiologic and, if applicable, histopathologic confirmation. Patients were required to be greater than or equal to 40 years of age with an FVC greater than or equal to 50% of predicted and a carbon monoxide diffusing capacity (DLCO, corrected for hemoglobin) 30% to 79% of predicted. Patients with relevant airways obstruction (ie, pre-bronchodilator FEV 1 /FVC less than 0.7) or, in the opinion of the investigator, likely to receive a lung transplant during the studies were excluded (being listed for lung transplant was acceptable for inclusion). Patients with greater than 1.5 times ULN of ALT, AST, or bilirubin, patients with a known risk or predisposition to bleeding, patients receiving a full dose of anticoagulation treatment, and patients with a recent history of myocardial infarction or stroke were excluded from the studies. Patients were also excluded if they received other investigational therapy, azathioprine, cyclophosphamide, or cyclosporine A within 8 weeks of entry into this trial, or n-acetyl cysteine and prednisone (greater than 15 mg/day or equivalent) within 2 weeks. The majority of patients were Caucasian (60%) or Asian (30%) and male (79%). Patients had a mean age of 67 years and a mean FVC percent predicted of 80%.

Annual Rate of Decline in FVC

A statistically significant reduction in the annual rate of decline of FVC (in mL) was demonstrated in patients receiving Ofev compared to patients receiving placebo based on the random coefficient regression model, adjusted for gender, height, and age. The treatment effect on FVC was consistent in all 3 studies. See Table 3 for individual study results.