酯化的雌激素和甲基睾丸激素

酯化的雌激素和甲基睾丸激素的描述

酯化雌激素和甲基睾丸激素片剂：每个印有“ 1490”的深绿色，胶囊状，糖衣口服片剂均含有：1.25 mg酯化雌激素USP和2.5 mg甲基睾丸激素USP。

酯化雌激素和甲基睾丸酮半强度片剂：每个印有“ 1507”的浅绿色胶囊状糖衣口服片剂均含有：0.625 mg酯化雌激素USP和1.25 mg甲基睾丸激素USP。

酯化雌激素

酯化的雌激素，USP是雌激素物质（主要是雌酮）的硫酸酯的钠盐的混合物，其是由怀孕母马排出的类型。酯化的雌激素的雌酮硫酸钠的含量不少于75.0％且不超过85.0％，而马鞭草素硫酸钠的含量不少于6.0％且不超过15.0％，使得这两种成分的总量不小于90.0％。

甲基睾丸激素

甲基睾丸激素，USP是一种雄激素。雄激素是环戊烷-过氢菲的衍生物。内源性雄激素是具有C-17侧链和两个有角甲基的C-19类固醇。睾丸激素是主要的内源性雄激素。氟甲睾酮和甲基睾丸激素是睾丸激素的合成衍生物。

甲基睾丸酮是白色至浅黄色的结晶性物质，几乎不溶于水，但可溶于有机溶剂。它在空气中稳定，但在光下会分解。

甲基睾丸酮结构式：

酯化的雌激素和甲基睾丸酮全和半强度片剂含有以下非活性成分：阿拉伯胶，碳酸钙，巴西棕榈蜡，柠檬酸，胶体二氧化硅，二乙酰化甘油一酸酯，明胶，乳糖，硬脂酸镁，对羟基苯甲酸甲酯，微晶纤维素，药用釉料，聚维酮，丙二醇，对羟基苯甲酸丙酯，虫胶釉，苯甲酸钠，碳酸氢钠，山梨酸，淀粉，蔗糖，滑石粉，二氧化钛，三甲氧灵，FD＆C蓝色1号铝色淀和D＆C黄色10号铝色淀。

酯化的雌激素和甲基睾丸激素片还包含：FD＆C黄色6号铝色淀。

酯化的雌激素和甲基睾丸酮半强度片剂还包含：FD＆C蓝色2号铝色淀和氧化铁黑。

酯化的雌激素和甲基睾丸激素-临床药理学

雌激素：

内源性雌激素在很大程度上负责女性生殖系统的发育和维持以及第二性征。尽管循环雌激素存在于代谢相互转化的动态平衡中，但雌二醇是细胞内主要的人类雌激素，在受体水平上远比其代谢产物，雌酮和雌三醇更有效。

在正常骑自行车的成年女性中，雌激素的主要来源是卵巢卵泡，根据月经周期的阶段，其每天分泌70-500 mcg雌二醇。绝经后，大多数内源性雌激素是由肾上腺皮质分泌的雄烯二酮通过周围组织转化为雌酮而产生的。因此，雌酮和硫酸盐结合形式的硫酸雌酮是绝经后妇女中最丰富的循环雌激素。

雌激素通过与雌激素反应性组织中的核受体结合而起作用。迄今为止，已经鉴定出两种雌激素受体。这些在组织之间的比例不同。

循环雌激素通过负反馈机制调节促性腺激素，促黄体生成激素（LH）和促卵泡激素（FSH）的垂体分泌。雌激素的作用是减少绝经后妇女体内这些激素的升高。

雌激素药代动力学

分配
外源性雌激素的分布与内源性雌激素的分布相似。雌激素广泛分布在体内，并且通常在性激素靶器官中以较高浓度存在。雌激素在血液中循环，很大程度上与性激素结合球蛋白（SHBG）和白蛋白结合。

代谢
外源性雌激素的代谢方式与内源性雌激素相同。循环雌激素存在于代谢相互转化的动态平衡中。这些转化主要发生在肝脏中。雌二醇可逆地转化为雌酮，两者都可以转化为雌三醇，这是主要的尿代谢产物。雌激素还通过肝中的硫酸盐和葡糖醛酸苷缀合，胆汁中结合物的胆汁分泌到肠中以及肠道中的水解然后再吸收而经历肠肝循环。在绝经后妇女中，有很大比例的循环雌激素以硫酸盐结合物的形式存在，尤其是硫酸雌酮，它是形成更活跃的雌激素的循环库。

排泄
雌二醇，雌酮和雌三醇与葡糖醛酸苷和硫酸盐结合物一起排入尿液。

药物相互作用
体外和体内研究表明，雌激素被细胞色素P450 3A4（CYP3A4）代谢。因此，CYP3A4的诱导剂或抑制剂可能影响雌激素药物的代谢。 CYP3A4的诱导剂，例如圣约翰草制剂（Hypericum perforatum），苯巴比妥，卡马西平和利福平，可能会降低血浆雌激素浓度，可能导致治疗效果下降和/或子宫出血情况改变。 CYP3A4抑制剂如红霉素，克拉霉素，酮康唑，伊曲康唑，利托那韦和葡萄柚汁可能会增加血浆雌激素浓度并可能导致副作用。

临床研究

妇女健康倡议研究
妇女健康倡议（WHI）总共招募了27,000名绝经后健康的女性，以评估每天单独使用口服0.625 mg结合雌激素（CE）或口服0.625 mg结合雌激素加2.5 mg的风险和益处。与安慰剂相比，每天服用甲羟孕酮（MPA）预防某些慢性疾病。主要终点为冠心病（CHD）（非致命性心肌梗塞和CHD死亡）的发生率，其中浸润性乳腺癌为主要的不良结局。 “全球指数”包括最早出现的冠心病，浸润性乳腺癌，中风，肺栓塞（PE），子宫内膜癌，结肠直肠癌，髋部骨折或其他原因致死。该研究没有评估CE或CE / MPA对更年期症状的影响。

仅CE的子研究已经结束。这些结果的影响正在审查中。 CE / MPA子研究被提前终止，因为根据预先定义的终止规则，乳腺癌和心血管事件的风险增加超过了“全球指数”所包含的特定利益。 CE / MPA子研究的结果包括平均随访时间为5.2年的16,608名女性（平均年龄63岁，年龄范围50至79岁；白人83.9％，黑人6.5％，西班牙裔5.5％）。 1以下。

对于“全球指数”中包含的那些结局，接受CE / MPA治疗的组中每10,000妇女年的绝对超额风险是多7例CHD事件，8例中风，8例PE和8例浸润性乳腺癌，而每10,000妇女年减少的绝对风险是减少大肠癌6例和减少髋部骨折5例。 “全球指数”中所含事件的绝对超额风险是每10,000妇女年19。在全因死亡率方面，两组之间没有差异。 （请参阅带框警告，警告和注意事项。）

妇女健康倡议记忆研究
妇女健康倡议记忆研究（WHIMS）是WHI的子研究，招募了4,532名年龄在65岁及以上的绝经后健康女性（47％的年龄为65至69岁，35％的年龄为70至74岁，18％的年龄为75岁）岁以上的儿童），以评估CE / MPA（0.625毫克结合雌激素加2.5毫克醋酸甲羟孕酮）与安慰剂相比对可能痴呆症（主要结局）发生率的影响。

平均随访4年后，雌激素/孕激素组40名妇女（每10,000妇女年中有45名妇女）和安慰剂组21名（每10,000妇女年中22名）被诊断出患有痴呆症。与安慰剂相比，激素治疗组中可能痴呆的相对风险为2.05（95％CI，1.21至3.48）。在治疗的第一年，两组之间的差异变得明显。这些发现是否适用于绝经后的年轻女性尚不清楚。 （请参阅盒装警告和警告，痴呆症。）

内源性雄激素负责男性性器官的正常生长和发育以及维持第二性征。这些影响包括前列腺，精囊，阴茎和阴囊的生长和成熟。男性头发分布的发展，例如胡须，耻骨，胸部和腋毛，喉肿大，声带增厚，身体肌肉组织改变和脂肪分布。此类药物还会引起氮，钠，钾，磷的滞留，并减少尿中钙的排泄。已报道雄激素增加蛋白质合成代谢并减少蛋白质分解代谢。只有摄入足够的卡路里和蛋白质，氮平衡才能改善。雄激素负责青春期的突增，并最终终止由骨phy生长中心融合引起的线性生长。在儿童中，外源性雄激素可加速线性生长速度，但可能导致骨骼成熟不成比例的发展。长期使用可能会导致骨s生长中心融合并终止生长过程。据报道，雄激素可通过增加促红细胞生成因子的刺激来刺激红细胞的产生。

雄激素药代动力学
口服的睾丸激素通过肠道代谢，有44％的肝脏在第一遍被肝脏清除。为达到完全替代治疗的临床有效血液水平，每天需要高达400毫克的口服剂量。合成的雄激素（甲基睾丸激素和氟甲睾酮）被肝脏代谢的程度较弱，并且半衰期更长。它们比睾丸激素更适合口服。

血浆中的睾丸激素与特定的睾丸激素-雌二醇结合的球蛋白结合率为98％，而游离的约占2％。通常，血浆中这种性激素结合球蛋白的量将决定游离和结合形式之间睾丸激素的分布，游离睾丸激素的浓度将决定其半衰期。

约90％剂量的睾丸激素以睾丸激素及其代谢产物的葡萄糖醛酸和硫酸结合物的形式从尿中排出。约有6％的剂量从粪便中排泄出来，大部分以非结合形式排泄。睾丸激素的失活主要发生在肝脏中。睾丸激素通过两种不同的途径代谢为各种17-酮类固醇。如文献报道，睾丸激素的半衰期有相当大的变化，从10分钟到100分钟不等。

在许多组织中，睾丸激素的活性似乎取决于还原为二氢睾丸激素的能力，后者与细胞溶胶受体蛋白结合。类固醇受体复合物被转运到细胞核，在细胞核中启动转录过程以及与雄激素作用有关的细胞变化。

酯化雌激素和甲基睾丸激素的适应症和用法

酯化的雌激素和甲基睾丸酮全和半强度片剂在以下内容中注明：

•

在那些仅靠雌激素不能改善的患者中，与绝经有关的中度至重度血管舒缩症状的治疗。 （没有证据表明雌激素可有效治疗神经症状或抑郁症，而没有相关的血管舒缩症状，因此不应将其用于治疗此类疾病。）

•

尚未证明在怀孕期间酯化的雌激素和甲基睾丸激素完全和半强度片剂对任何目的均有效，其使用可能对胎儿造成严重伤害。

禁忌症

酯化雌激素和甲基睾丸激素全和半强度片剂不宜用于患有以下任何一种情况的女性：

1。

未经诊断的生殖器异常出血。

2。

乳腺癌的已知，疑似或病史。

3。

已知或怀疑雌激素依赖性肿瘤。

4。

活动性深静脉血栓形成，肺栓塞或这些病史。

5，

活动性或近期（例如，在过去一年内）的动脉血栓栓塞性疾病（例如，中风，心肌梗塞）。

6。

肝功能障碍或疾病。

7。

已知其成分超敏的患者不应使用酯化的雌激素和甲基睾丸激素全和半强度片剂。

8。

已知或怀疑怀孕。没有迹象表明在怀孕期间会使用酯化的雌激素和甲基睾丸激素完全和半强度片剂。对于在怀孕初期无意中使用过口服避孕药的雌激素和孕激素的妇女所生的孩子，出生缺陷的风险似乎很少或没有增加。 （请参阅注意事项。）

甲基睾丸激素不应用于：

1。

严重肝损害的存在。

2。

由于女性胎儿或母乳喂养的婴儿可能会男性化，因此在怀孕和哺乳期母亲中使用。

警告事项

见盒装警告

与雌激素有关的警告

雌激素和雌激素/孕激素疗法与心血管事件（如心肌梗塞和中风）以及静脉血栓形成和肺栓塞（静脉血栓栓塞或VTE）的风险增加相关。如果发生或怀疑其中任何一种，应立即停用雌激素。

应适当管理动脉血管疾病（例如，高血压，糖尿病，吸烟，高胆固醇血症和肥胖）和/或静脉血栓栓塞（例如，VTE的个人病史或家族病史，肥胖和系统性红斑狼疮）的危险因素。

冠心病和中风：在妇女健康倡议（WHI）研究中，与安慰剂相比，接受CE的女性观察到心肌梗塞和中风的发生率增加。仅CE的子研究已经结束。这些结果的影响正在审查中。 （请参阅临床药理学，临床研究。 ）

在WHI的CE / MPA子研究中，与接受安慰剂的女性相比，接受CE / MPA的女性患冠心病（CHD）事件（定义为非致命性心肌梗塞和CHD死亡）的风险增加（37例与每10,000名妇女中30例） -年份）。在第一年观察到风险增加，并且持续存在。

在WHI的同一子研究中，与接受安慰剂的妇女相比，接受CE / MPA的妇女发生中风的风险增加（每10,000妇女年中有29例相对于21例）。在第一年后观察到风险增加，并且持续存在。

在已证明有心脏病的绝经后妇女（n = 2,763，平均年龄66.7岁）中，采用CE / MPA（0.625 mg / 2.5 mg每次）的心血管疾病二级预防（心脏和雌激素/孕激素替代研究； HERS）对照临床试验天）无心血管益处。在平均4.1年的随访期间，CE / MPA治疗并没有降低患有冠心病的绝经后妇女的CHD事件总发生率。在CE / MPA治疗组中，发生CHD事件的人数比第一年的安慰剂组要多，但随后几年没有。最初的HERS试验中的213位女性同意参加HERS II的开放标签扩展。 HERS II的平均随访时间为2.7年，总计6.8年。在CE / MPA组和安慰剂组中，HERS，HERS II和总体中妇女的CHD事件发生率相当。

在一项针对男性的前瞻性临床试验中，已证明与用于治疗前列腺癌和乳腺癌的剂量相当的大剂量雌激素（每天5 mg结合雌激素）可增加非致命性心肌梗塞，肺栓塞和血栓性静脉炎。

静脉血栓栓塞症（VTE。）：在妇女健康倡议（WHI）研究中，与安慰剂相比，接受CE的妇女VTE升高。仅CE的子研究已经结束。这些结果的影响正在审查中。 （请参阅临床药理学，临床研究。 ）

在WHI的CE / MPA研究中，与接受安慰剂的女性相比，接受CE / MPA的女性观察到的VTE率高2倍，包括深静脉血栓形成和肺栓塞。 CE / MPA组的VTE率为每10,000妇女年34例，而安慰剂组为每10,000妇女年16例。在第一年观察到VTE风险增加，并且持续存在。

如果可行，应该在与血栓栓塞风险增加相关的类型的外科手术前至少4至6周或在长期固定期间停用雌激素。

子宫内膜癌：在子宫完整的女性中使用抗雌激素药物与子宫内膜癌的风险增加有关。据报道，未使用雌激素的人群中子宫内膜癌的危险性比未使用雌激素的人群高约2至12倍，而且似乎取决于治疗的持续时间和雌激素的剂量。大多数研究表明，在不到一年的时间内，与使用雌激素有关的风险没有显着增加。最大的风险似乎与长期使用有关，在5至10年或更长时间内风险增加15至24倍，并且这种风险已显示在停止雌激素治疗后至少持续8至15年。

对所有服用雌激素/孕激素组合的妇女进行临床监测很重要。在所有未确诊的持续性或复发性异常阴道出血病例中，应采取适当的诊断措施，包括在指示时进行子宫内膜取样，以排除恶性肿瘤。没有证据表明使用天然雌激素会导致与等效雌激素剂量的合成雌激素不同的子宫内膜风险。已显示在雌激素治疗中添加孕激素可降低子宫内膜增生的风险，子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的先兆。

乳腺癌：据报道，绝经后妇女使用雌激素和孕激素会增加患乳腺癌的风险。提供有关此问题的信息的最重要的随机临床试验是CE / MPA的“妇女健康倡议（WHI）”子研究。 （请参阅临床药理学，临床研究。 ）观察性研究的结果通常与WHI临床试验的结果一致，并且报告说在不同的雌激素或孕激素，剂量或给药途径之间，乳腺癌的风险没有显着差异。

WHI的CE / MPA研究显示，接受CE / MPA平均随访5.6年的女性患乳腺癌的风险增加。观察性研究还报告了使用几年后，雌激素/孕激素联合疗法的风险增加，而单独使用雌激素的风险增加。在WHI试验和观察性研究中，过量风险随使用时间的延长而增加。根据观察性研究，该风险似乎在停止治疗后约五年后恢复到基线。此外，观察性研究表明，与单独使用雌激素相比，雌激素/孕激素联合治疗的乳腺癌风险更大，并且更早出现。

在CE / MPA研究中，有26％的妇女报告过单独使用雌激素和/或雌激素/孕激素联合激素治疗。在临床试验期间平均随访5.6年后，浸润性乳腺癌的总体相对危险度为1.24（95％置信区间1.01-1.54），总体绝对危险度为41，而每10,000妇女年为33例， CE / MPA与安慰剂相比。 CE / MPA与安慰剂相比，在先前报道过使用激素疗法的妇女中，浸润性乳腺癌的相对风险为1.86，绝对风险为46，而每10,000妇女年中有25例。在未曾使用激素疗法的妇女中，浸润性乳腺癌的相对风险为1.09，相对于安慰剂，CE / MPA的绝对风险为40例，相对于每10,000妇女年36例。在相同的子研究中，与安慰剂组相比，CE / MPA组的浸润性乳腺癌更大，并被诊断为更晚期。转移性疾病很少见，两组之间无明显差异。两组之间其他预后因素如组织学亚型，等级和激素受体状态无差异。

据报道，使用雌激素和孕激素会导致乳房X线照片异常增加，需要进一步评估。所有妇女均应接受医护人员的年度乳房检查，并每月进行一次乳房自我检查。此外，应根据患者年龄，危险因素和先前的乳房X线照片结果安排乳房X线照片检查。

在妇女健康倡议记忆研究（WHIMS）中，研究了4532名65岁以上的绝经后健康女性，其中35％为70-74岁，18％为75岁或以上。平均随访4年后，接受CE / MPA治疗的40名妇女（1.8％，n = 2,229）和安慰剂组的21名妇女（0.9％，n = 2,303）得到了可能的痴呆的诊断。与安慰剂相比，CE / MPA的相对风险为2.05（95％置信区间1.21-3.48），在有和没有WHIMS病史的女性中，其风险相似。 CE / MPA与安慰剂相比可能发生痴呆的绝对风险为45，而每10,000妇女年为22例，CE / MPA的绝对额外风险为每10,000妇女年23例。这些发现是否适用于绝经后的年轻女性尚不清楚。 （请参阅临床药理学，临床研究和预防措施，老年用药。 ）

妇女健康倡议记忆研究的单独雌激素研究已经结束。尚不清楚这些发现是否仅适用于雌激素。

据报道，绝经后接受雌激素的妇女胆囊疾病需要手术的风险增加了2到4倍。

在相当大比例的使用含雌激素的口服避孕药的患者中，观察到了葡萄糖耐受性的恶化。因此，在接受雌激素治疗时应仔细观察糖尿病患者。

乳腺癌和骨转移患者的雌激素给药可能导致严重的高钙血症。如果发生高钙血症，应停止使用该药物，并采取适当措施降低血清钙水平。

据报道接受雌激素的患者视网膜血管血栓形成。如果突然部分或完全失去视力，或突然出现眼球突出，复视或偏头痛，请停止用药等待检查。如果检查发现乳头水肿或视网膜血管病变，应永久停用雌激素。

与甲基睾丸激素有关的警告

在患有乳腺癌的患者中，雄激素治疗可能会通过刺激骨溶解而引起高钙血症。在这种情况下，应停药。

长期使用大剂量的雄激素已与肝硬化，包括肝细胞癌在内的肝肿瘤的发展有关。 [参见预防措施-致癌作用（雄激素） ]肝硬化腹泻可能是威胁生命或致命的并发症。

胆汁淤积性肝炎和黄疸会以相对较低的剂量与17-α-烷基雄激素发生。如果出现胆汁淤积性肝炎伴黄疸或肝功能检查异常，则应停止雄激素治疗并确定病因。当停药时，药物性黄疸是可逆的。

患有或未患有心力衰竭的水肿可能是患有心脏，肾脏或肝脏疾病的患者的严重并发症。除了停药，还可能需要利尿剂治疗。

预防措施

雌激素相关的一般预防措施

妇女未进行子宫切除术时添加孕激素：研究表明，在雌激素给药周期的10天或更长时间或连续服用雌激素的情况下，每天添加孕激素的妇女子宫内膜增生的发生率低于仅通过雌激素治疗即可诱发。子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的前兆。

但是，与单独使用雌激素相比，将孕激素与雌激素一起使用可能存在风险。这些包括可能增加的乳腺癌风险。

血压升高：在少数病例报告中，血压的大幅升高归因于对雌激素的特异反应。在一项大型，随机，安慰剂对照的临床试验中，未观察到雌激素对血压的普遍影响。使用雌激素应定期监测血压。

高甘油三酸酯血症：在已存在高甘油三酸酯血症的患者中，雌激素治疗可能与血浆甘油三酸酯升高有关，从而导致胰腺炎和其他并发症。

肝功能受损和胆汁淤积性黄疸的既往史：肝功能受损的患者中，雌激素可能代谢不良。对于有胆汁淤积性黄疸病史且曾使用过雌激素或怀孕的患者，应格外小心，如果复发，应停止用药。

甲状腺功能减退症：服用雌激素会导致甲状腺结合球蛋白（TBG）水平升高。甲状腺功能正常的患者可以通过制造更多的甲状腺激素来弥补TBG的增加，从而将游离T4和T3血清浓度维持在正常范围内。依赖甲状腺激素替代疗法的患者同时也接受雌激素可能需要增加其甲状腺替代疗法的剂量。这些患者应监测其甲状腺功能，以将其游离甲状腺激素水平维持在可接受的范围内。

体液retention留：由于雌激素可能会导致一定程度的体液retention留，因此可能会受到此因素影响的患者（例如心脏或肾脏功能障碍）在开具雌激素时应仔细观察。

低钙血症：严重低钙血症的个体应谨慎使用雌激素。

卵巢癌： WHI的CE / MPA研究表明，雌激素和孕激素会增加卵巢癌的风险。平均随访5.6年后，CE / MPA与安慰剂相比，卵巢癌的相对风险为1.58（95％置信区间0.77 – 3.24），但无统计学意义。与安慰剂相比，CE / MPA的绝对危险度是4.2 / 10,000女性年的2.7例。在一些流行病学研究中，单独使用雌激素，特别是使用10年或更长时间，与增加卵巢癌的风险有关。其他流行病学研究尚未发现这些关联。

子宫内膜异位症的恶化：服用雌激素可能会加剧子宫内膜异位症。子宫内膜切除术后仅用雌激素治疗的妇女中，有几例残留子宫内膜植入物发生恶变。对于已知在子宫切除术后残留子宫内膜异位的患者，应考虑添加孕激素。

其他疾病的恶化：雌激素可能导致哮喘，糖尿病，癫痫，偏头痛或卟啉症，系统性红斑狼疮和肝血管瘤的恶化，在患有这些疾病的女性中应谨慎使用。

与甲基睾丸激素有关的一般预防措施

1。

应当观察到妇女有男性化的迹象（声音加深，多毛症，痤疮，阴蒂肿大和月经不调）。有证据表明轻度病毒感染时应停止药物治疗，以预防不可逆的病毒感染。这种雄激素化是高剂量雄激素使用后的常见现象。

2。

长时间服用雄激素可能会导致钠和液体滞留。这可能会带来问题，尤其是在心脏储备受损或肾脏疾病的患者中。

3。

超敏反应可能很少发生。

4。

服用雄激素的患者可能会减少蛋白质结合的碘（PBI）。

5，

可能发生高钙血症。如果确实发生这种情况，应停药。

患者信息（雌激素）

建议医师与开处方酯化雌激素和甲基睾丸激素全和半强度片剂的患者讨论患者信息单张。

患者信息（雄激素）

医生应指导患者报告雄激素的以下任何副作用：
女性：声音嘶哑，痤疮，经期变化或脸上有更多头发。
所有患者：任何恶心，呕吐，肤色变化或踝关节肿胀。

实验室检查（雌激素）

雌激素应以批准用于该适应症的最低剂量开始，然后以临床反应而非血清激素水平（例如，雌二醇，FSH）为指导。

实验室测试（雄激素）

1。

患有弥漫性乳腺癌的女性在雄激素治疗过程中应经常测定尿液和血清钙水平。 （请参阅警告。 ）

2。

由于与17-α-烷基化雄激素的使用相关的肝毒性，应定期进行肝功能检查。

3。

接受高剂量雄激素治疗的患者应定期检查血红蛋白和血细胞比容是否存在红细胞增多症。

药物/实验室测试相互作用（雌激素）

1。

凝血酶原时间加快，部分凝血活酶时间和血小板凝集时间加快；血小板计数增加；因子II，VII抗原，VIII抗原，VIII凝血活性，IX，X，XII，VII-X复合物，II-VII-X复合物和β-血球蛋白增加;抗凝血因子Xa和抗凝血酶III的水平降低，抗凝血酶III的活性降低；纤维蛋白原水平和纤维蛋白原活性增加；增加纤溶酶原抗原和活性。

2。

甲状腺结合球蛋白（TBG）水平升高，导致循环总甲状腺激素水平升高，这可以通过蛋白结合碘（PBI），T4水平（通过色谱柱或放射免疫测定）或T3水平（通过放射免疫测定）来测量。 T3树脂吸收减少，反映了TBG升高。游离T4和游离T3的浓度不变。接受甲状腺替代疗法的患者可能需要更高剂量的甲状腺激素。

3。

血清中的其他结合蛋白（例如，皮质类固醇结合球蛋白（CBG），性激素结合球蛋白（SHBG））可能升高，分别导致总循环皮质类固醇和性类固醇增加。游离激素浓度可能降低。其他血浆蛋白可能会增加（血管紧张素原/肾素底物，α-1-抗胰蛋白酶，铜蓝蛋白）。

4。

血浆HDL和HDL 2胆固醇亚组分浓度升高，LDL胆固醇浓度降低，甘油三酯水平升高。

5，

葡萄糖耐量受损。

6。

降低对甲吡酮试验的反应。

药物相互作用（雄激素）

抗凝剂：据报道，睾丸激素的C-17取代衍生物（如甲炔甾醇）可降低接受口服抗凝剂的患者的抗凝要求。接受口服抗凝治疗的患者需要密切监视，尤其是在开始或停止雄激素治疗时。

羟苯丁酮：同时服用羟苯丁酮和雄激素可能会导致血清羟苯丁酮水平升高。

胰岛素：在糖尿病患者中，雄激素的代谢作用可能会降低血糖和胰岛素需求量。

药物/实验室测试干扰（雄激素）

雄激素可能会降低甲状腺素结合球蛋白的水平，从而导致T4血清水平降低以及T3和T4树脂摄入量增加。游离甲状腺激素水平保持不变，但是，没有甲状腺功能异常的临床证据。

致癌，诱变，生育力受损（雌激素）

在有子宫和没有子宫的女性中，长期连续服用雌激素（有或没有孕激素）已显示出子宫内膜癌，乳腺癌和卵巢癌的风险增加。 （请参阅带框警告，警告和注意事项。 ）

在某些动物物种中长期连续施用天然和合成雌激素会增加乳腺癌，子宫癌，子宫颈癌，阴道癌，睾丸癌和肝癌的发生频率。

致癌作用（雄激素）

动物数据：睾丸激素已通过在小鼠和大鼠中皮下注射和植入进行了测试。植入物在小鼠中诱发子宫颈子宫肿瘤，在某些情况下转移。有迹象表明，向某些雌性小鼠体内注射睾丸激素会增加其对肝癌的敏感性。还已知睾丸激素会增加大鼠的肿瘤数量并降低化学诱导的肝癌的分化程度。

人类数据：长期接受大剂量雄激素治疗的患者肝细胞癌的报道很少。在所有情况下，撤药均未导致肿瘤消退。

用雄激素治疗的老年患者可能会出现前列腺肥大和前列腺癌的风险增加。

怀孕（雌激素）

怀孕期间请勿使用酯化的雌激素和甲基睾丸激素片以及酯化的雌激素和甲基睾丸酮半强度片。 （请参阅禁忌症。）

怀孕（雄激素）

致畸作用：怀孕类别X。（请参阅禁忌症。）

哺乳母亲（雌激素）

已显示向哺乳母亲服用雌激素会降低牛奶的数量和质量。在接受这种药物的母亲的牛奶中已鉴定出可检测量的雌激素。当给哺乳妇女服用酯化的雌激素和甲基睾丸激素片全片和半强度片时应格外小心。

哺乳母亲（男性）

尚不知道雄激素是否会从人乳中排出。由于许多药物会从人乳中排出，并且由于哺乳婴儿可能会从雄激素中产生严重的不良反应，因此应考虑该药物对母亲的重要性，决定是否停止护理或停止该药物。

儿科用

未标明全强度和半强度片剂的酯化雌激素和甲基睾丸激素片适用于儿童。

老人用

酯化的雌激素和甲基睾丸激素全和半强度片剂的临床研究未包括足够多的65岁及65岁以上的受试者，以确定它们是否与年轻受试者反应不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。

在妇女健康倡议记忆研究中，包括4,532名65岁及以上的女性，平均随访4年，年龄在75至75岁之间的女性比例为82％（n = 3,729），为65-74，而18％（n = 803）。大多数妇女（80％）以前没有使用过激素治疗。据报道，用共轭雌激素加醋酸甲羟孕酮治疗的妇女患上可能的痴呆的风险增加了两倍。在共轭雌激素加醋酸甲羟孕酮组和安慰剂组中，阿尔茨海默氏病是最可能的痴呆分类。 90％的老年痴呆症患者中有90％发生在70岁以上的女性中。（请参阅痴呆症警告）。

妇女健康倡议记忆研究的单独雌激素研究已经结束。尚不清楚这些发现是否仅适用于雌激素。

不良反应

请参阅盒装警告，警告和注意事项。

由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际中观察到的不良反应率。但是，来自临床试验的不良反应信息的确为识别似乎与药物使用有关的不良事件和近似发生率提供了基础。

与雌激素相关

（请参阅有关诱导肿瘤形成，对胎儿的不利影响，胆囊疾病发生率增加以及与口服避孕药相似的不良反应（包括血栓栓塞）的警告）。据报道，雌激素和/或孕激素疗法还会引起以下不良反应。

泌尿生殖系统：阴道出血模式的改变和异常戒断出血或血流；突破性出血发现痛经，子宫平滑肌瘤增大；阴道炎，包括阴道念珠菌病；宫颈分泌物数量的变化；宫颈外翻的改变；卵巢癌;子宫内膜增生子宫内膜癌;膀胱炎样综合征。

乳房：柔软；放大; pain, nipple discharge, galactorrhea; fibrocystic breast changes; breast cancer.

Cardiovascular: Deep and superficial venous thrombosis; pulmonary embolism; thrombophlebitis;心肌梗塞; stroke; increase in blood pressure.

Gastrointestinal: Nausea;呕吐abdominal cramps;腹胀cholestatic jaundice; increased incidence of gallbladder disease; pancreatitis, enlargement of hepatic hemangiomas.

Skin: Chloasma or melasma that may persist when drug is discontinued;多形红斑;结节性红斑;出血性喷发;头皮脱发; hirsutism; pruritus, rash.

Eyes: Retinal vascular thrombosis, steepening of corneal curvature, intolerance to contact lenses.

Central Nervous System: Headache, migraine, dizziness;精神抑郁chorea;紧张mood disturbances;易怒; exacerbation of epilepsy, dementia.

Miscellaneous: Increase or decrease in weight;降低糖耐量；卟啉症加重;浮肿; arthralgias; leg cramps; changes in libido; urticaria, angioedema, anaphylactoid/anaphylactic reactions; hypocalcemia; exacerbation of asthma; increased triglycerides.

与甲基睾丸激素有关

Endocrine and Urogenital

Female: The most common side effects of androgen therapy are amenorrhea and other menstrual irregularities, inhibition of gonadotropin secretion, and virilization, including deepening of the voice and clitoral enlargement.停用雄激素后，后者通常不可逆。 When administered to a pregnant woman, androgens cause virilization of external genitalia of the female fetus.

Skin and Appendages: Hirsutism, male pattern of baldness, and acne.

Fluid and Electrolyte Disturbances: Retention of sodium, chloride, water, potassium, calcium, and inorganic phosphates.

Gastrointestinal: Nausea, cholestatic jaundice, alterations in liver function test, rarely hepatocellular neoplasms, and peliosis hepatis. (See WARNINGS . )

Hematologic: Suppression of clotting factors II, V, VII, and X, bleeding in patients on concomitant anticoagulant therapy, and polycythemia.

Central Nervous System: Increased or decreased libido, headache, anxiety, depression, and generalized paresthesia.

Metabolic: Increased serum cholesterol.

Miscellaneous: Inflammation and pain at the site of intramuscular injection or subcutaneous implantation of testosterone containing pellets, stomatitis with buccal preparations, and rarely anaphylactoid reactions.

药物滥用与依赖

Methyltestosterone is classified as a schedule III Controlled Substance under the Anabolic Steroids Act of 1990.

过量

Serious ill effects have not been reported following acute ingestion of large doses of estrogen-containing drug products by young children. Overdosage of estrogen may cause nausea and vomiting, and withdrawal bleeding may occur in females.

没有关于雄激素急性过量的报道。

Esterified Estrogens and Methyltestosterone Dosage and Administration

When estrogen is prescribed for a postmenopausal woman with a uterus, a progestin should also be initiated to reduce the risk of endometrial cancer. A woman without a uterus does not need progestin. Use of estrogen, alone or in combination with a progestin, should be with the lowest effective dose and for the shortest duration consistent with treatment goals and risks for the individual woman. Patients should be reevaluated periodically as clinically appropriate (eg, 3-month to 6-month intervals) to determine if treatment is still necessary. (See BOXED WARNINGS and WARNINGS . ) For women who have a uterus, adequate diagnostic measures, such as endometrial sampling, when indicated, should be undertaken to rule out malignancy in cases of undiagnosed persistent or recurring abnormal vaginal bleeding.

Given cyclically for short-term use only:

用于治疗绝经相关的中度至重度血管舒缩症状，单用雌激素不能改善。

应该选择能够控制症状的最低剂量，并应尽快停药。

给药应是周期性的（例如，三个星期一次和一个星期一次）。

Attempts to discontinue or taper medication should be made at three- to six-month intervals.

Usual Dosage Range:

1 tablet of Esterified Estrogens and Methyltestosterone or 1 to 2 tablets of Esterified Estrogens and Methyltestosterone Half-Strength daily as recommended by the physician.

子宫完整的接受治疗的患者应密切监测子宫内膜癌的迹象，并应采取适当的诊断措施以排除恶性肿瘤，如果持续或反复发生异常阴道出血。

How is Esterified Estrogens and Methyltestosterone Supplied

Esterified Estrogens and Methyltestosterone Tablets (Imprinted “1490”)

Bottles of 100 ……………………………………………………..NDC 62559-149-01

Esterified Estrogens and Methyltestosterone Tablets (dark green, capsule shaped, sugar-coated oral