适应症和用途

Exforge HCT（氨氯地平，缬沙坦，氢氯噻嗪）适用于治疗高血压，降低血压。降低血压可降低致命和非致命性心血管事件（主要是中风和心肌梗塞）的风险。在许多药理学类别的降压药的对照试验中已经看到了这些益处，包括氨氯地平，氢氯噻嗪和缬沙坦主要属于的ARB类。没有可证明使用Exforge HCT降低风险的对照试验。

高血压的控制应成为全面心血管风险管理的一部分，包括适当地控制血脂，控制糖尿病，抗血栓治疗，戒烟，运动和限制钠摄入量。许多患者需要多种药物才能达到血压目标。有关目标和管理的具体建议，请参见已发布的指南，例如国家高血压教育计划的全国预防，检测，评估和治疗高血压联合委员会（JNC）的指南。

随机对照试验显示，来自各种药理学类别且作用机制不同的多种降压药可降低心血管疾病的发病率和死亡率，可以得出结论，这是降低血压，而不是降低其某些药理特性。药物，这是造成这些好处的主要原因。最大和最一致的心血管结局获益是降低中风风险，但也经常观察到心肌梗塞和心血管死亡率的降低。

收缩压或舒张压升高会增加心血管疾病的风险，而在较高的血压下，每mmHg的绝对危险度增加更大，因此，即使是轻度降低严重的高血压也可以带来实质性的益处。在绝对风险不同的人群中，降低血压带来的相对风险降低是相似的，因此，相对于高血压独立处于较高风险中的患者（例如糖尿病或高脂血症患者），绝对收益更大。受益于更积极的治疗以降低血压目标。

一些抗高血压药对黑人患者的血压影响较小（如单一疗法），许多抗高血压药还具有其他批准的适应症和作用（例如，对心绞痛，心力衰竭或糖尿病肾病）。这些考虑因素可以指导治疗的选择。

使用限制

Exforge HCT不适用于高血压的初始治疗[参见剂量和用法（2）] 。

剂量和给药

一般注意事项

每天一次。治疗2周后可增加剂量。在使用最大剂量的Exforge HCT后2周，达到了完全降压的效果。 Exforge HCT的最大推荐剂量为10/320/25 mg。

附加/开关疗法

Exforge HCT可以用于以下两种降压药中的任何两种都不能得到适当控制的患者：钙通道阻滞剂，血管紧张素受体阻滞剂和利尿剂。

在Exforge HCT成分的任何双重组合上遇到对单个成分的剂量限制不良反应的患者，可以改用含有较低剂量该成分的Exforge HCT，以实现相似的血压降低。

替代疗法

Exforge HCT可以代替单独滴定的组分。

与其他降压药合用

Exforge HCT可以与其他降压药一起使用。

剂量形式和强度

• 5毫克氨氯地平/ 160毫克缬沙坦/12.5毫克氢氯噻嗪片-白色，无痕，薄膜衣片，椭圆形，双凸，带有斜边，一侧凹有“ NVR”，另一侧凹有“ VCL”。
• 10毫克氨氯地平/ 160毫克缬沙坦/12.5毫克氢氯噻嗪片-浅黄色，无痕，薄膜衣片，椭圆形，双凸面，带有斜边，一侧凹有“ NVR”，另一侧凹有“ VDL”。
• 5毫克氨氯地平/ 160毫克缬沙坦/ 25毫克氢氯噻嗪片-黄色，无痕，薄膜衣片，椭圆形，双凸，带有斜边，一侧凹有“ NVR”，另一侧凹有“ VEL”。
• 10毫克氨氯地平/ 160毫克缬沙坦/ 25毫克氢氯噻嗪片-棕黄色，无痕，薄膜衣片，椭圆形，双凸，带有斜边，一侧凹入“ NVR”，另一侧凹入“ VHL”。
• 10毫克氨氯地平/ 320毫克缬沙坦/ 25毫克氢氯噻嗪片-棕黄色，无痕，薄膜衣片，椭圆形，双凸面，带有斜边，一侧凹入“ NVR”，另一侧凹入“ VFL”。

禁忌症

不要在无尿，对其他磺酰胺类药物过敏或对该产品任何成分过敏的患者中使用。

在糖尿病患者中，不要将阿利吉仑与Exforge HCT并用[见药物相互作用（7）] 。

警告和注意事项

胎儿毒性

缬沙坦

对孕妇使用Exforge HCT可能会造成胎儿伤害。在妊娠的中期和晚期使用药物作用于肾素-血管紧张素系统会降低胎儿的肾功能，并增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率。羊水过少可能与胎儿肺发育不全和骨骼变形有关。潜在的新生儿不良反应包括颅骨发育不全，无尿，低血压，肾衰竭和死亡。当检测到怀孕时，请尽快终止Exforge HCT [请参阅在特定人群中使用（8.1）]。

氢氯噻嗪

噻嗪类药物穿过胎盘，在怀孕期间使用噻嗪类药物会与胎儿或新生儿黄疸，血小板减少症以及成人中可能发生的其他不良反应有关。

容量不足或盐少的患者的低血压

在使用最大剂量Exforge HCT（10/320/25 mg）治疗的患者中，有1.7％的患者出现过低的血压，包括体位性低血压，而缬沙坦/ HCTZ（320/25 mg）的患者为1.8％，氨氯地平为0.4％中度至重度单纯性高血压患者的对照试验中，使用/ valsartan（10/320 mg）患者和0.2％HCTZ /氨氯地平（25/10 mg）患者。在具有激活的肾素-血管紧张素系统的患者中，例如接受高剂量利尿剂的体量或盐分减少的患者，接受血管紧张素受体阻滞剂的患者可能出现症状性低血压。在使用Exforge HCT之前，请纠正此状况。

Exforge HCT尚未在患有心力衰竭，最近的心肌梗塞或接受手术或透析的患者中进行研究。接受缬沙坦治疗的心力衰竭患者或心肌梗死后患者的血压通常会有所降低，但是在遵循服药说明时，由于持续的症状性低血压，通常不必停止治疗。在心力衰竭患者的对照试验中，接受缬沙坦治疗的患者低血压发生率为5.5％，而接受安慰剂治疗的患者为1.8％。在Valsartan急性心肌梗死试验（VALIANT）中，心肌梗死后患者的低血压导致1.4％的缬沙坦治疗患者和0.8％的卡托普利治疗患者永久停止治疗。

由于氨氯地平诱发的血管舒张发作是逐渐的，因此口服后很少有急性低血压的报道。对于患有主动脉或二尖瓣狭窄或阻塞性肥厚性心肌病的患者，请勿开始使用Exforge HCT治疗。

如果Exforge HCT发生过低的血压，则将患者仰卧，必要时给予静脉生理盐水。短暂性降压反应不是进一步治疗的禁忌症，一旦血压稳定，通常可以毫无困难地继续治疗。

心绞痛和/或心肌梗塞增加

开始或增加氨氯地平的剂量后，尤其是患有严重阻塞性冠状动脉疾病的患者，会出现恶化的心绞痛和急性心肌梗塞。

肾功能受损

抑制肾素-血管紧张素系统的药物和利尿剂可引起包括急性肾功能衰竭在内的肾功能变化。肾功能可能部分取决于肾素-血管紧张素系统活性的患者（例如，患有肾动脉狭窄，慢性肾脏疾病，严重充血性心力衰竭或体质衰竭的患者）可能特别容易患上Exforge HCT。定期监测这些患者的肾功能。对于在Exforge HCT上肾功能出现临床上显着下降的患者，请考虑停药或中止治疗[请参阅药物相互作用（7）] 。

钾异常

在Exforge HCT的中至重度高血压患者的对照试验中，基线后任何时候，Exforge HCT的最大剂量（10/320/25 mg）时低钾血症（血清钾<3.5 mEq / L）的发生率为10 HCTZ /氨氯地平（25/10 mg）为25％，缬沙坦/ HCTZ（320/25 mg）为7％，氨氯地平/缬沙坦（10/320 mg）为3％。 Exforge HCT和HCTZ /氨氯地平各组中有1名患者（0.2％）由于低钾血症的不良事件而中止了治疗。 Exforge HCT的高钾血症发生率（血清钾> 5.7 mEq / L）为0.4％，而双重疗法为0.2％至0.7％。

一些心力衰竭患者的缬沙坦钾含量增加。这些影响通常是轻微的和短暂的，并且更容易发生在既往存在肾功能不全的患者中。可能需要减少剂量和/或停用利尿药和/或缬沙坦。

氢氯噻嗪可引起低血钾和低钠血症。低镁血症可导致低钾血症，尽管补充了钾，但似乎仍难以治疗。抑制肾素-血管紧张素系统的药物可引起高钾血症。定期监测血清电解质。

如果低钾血症伴有临床体征（例如，肌肉无力，轻瘫或ECG改变），则应停用Exforge HCT。建议在开始使用噻嗪类药物之前纠正低钾血症和任何同时存在的低镁血症。

过敏反应

对氢氯噻嗪的超敏反应可能发生在有或没有过敏或支气管哮喘病史的患者中，但在有此类病史的患者中更可能发生。

系统性红斑狼疮

据报道，噻嗪类利尿剂可导致全身性红斑狼疮恶化或活化。

锂相互作用

据报道，同时使用缬沙坦或噻嗪类利尿剂可增加血清锂浓度和锂毒性。监测接受Exforge HCT和锂的患者的锂水平[参见药物相互作用（7）] 。

代谢失衡

氢氯噻嗪可能会改变葡萄糖耐量，并升高血清胆固醇和甘油三酸酯的水平。

氢氯噻嗪可能会由于降低尿酸清除率而升高血清尿酸水平，并可能导致或加剧高尿酸血症并在易感患者中引起痛风。

氢氯噻嗪可减少尿钙排泄并可能引起血清钙升高。监测接受Exforge HCT的高钙血症患者的钙水平。

急性近视和继发性闭角型青光眼

氢氯噻嗪（一种磺酰胺）可引起特发性反应，导致急性短暂性近视和急性闭角型青光眼。症状包括视力下降或眼痛的急性发作，通常在药物启动后数小时至数周内发生。未经治疗的急性闭角型青光眼可导致永久性视力丧失。主要治疗方法是尽快终止氢氯噻嗪。如果眼内压保持不受控制，可能需要考虑及时的医学或外科治疗。发生急性闭角型青光眼的危险因素可能包括磺酰胺或青霉素过敏史。

不良反应

临床试验经验

由于临床研究是在广泛不同的条件下进行的，因此无法将在某种药物的临床研究中观察到的不良反应率直接与另一种药物的临床研究中观察到的不良反应率进行比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应率。

在Exforge HCT的对照试验中，仅评估了最大剂量（10/320/25 mg），在582名高血压患者中获得了安全性数据。不良反应本质上通常是轻度和短暂的，仅很少需要停止治疗。

男性，女性，年轻（<65岁）和老年（ > 65岁）以及黑人和白人患者的不良反应总发生率相似。在主动对照临床试验中，因不良事件而终止使用Exforge HCT 10/320/25 mg治疗的患者为4.0％，而采用缬沙坦/ HCTZ 320/25 mg治疗的患者为2.9％，接受缬沙坦/ HCTZ 320/25 mg治疗的患者为1.6％氨氯地平/缬沙坦10/320 mg，3.4％的HCTZ /氨氯地平25/10 mg治疗的患者。停止使用Exforge HCT治疗的最常见原因是头晕（1.0％）和低血压（0.7％）。

下表列出了在主动对照临床试验中至少有2％的用Exforge HCT治疗的患者中发生的最常见不良事件。

0.5％的患者出现立位事件（立位性低血压和姿势性头晕）。

缬沙坦

在临床试验中，已经评估了超过4000名高血压患者的缬沙坦安全性。在将缬沙坦与有或无安慰剂的ACE抑制剂进行比较的试验中，ACE抑制剂组的干咳发生率（7.9％）明显高于接受缬沙坦（2.6％）或安慰剂的组（1.5％） 。在一项仅限于先前曾使用ACE抑制剂而出现干咳的患者的129名患者试验中，接受缬沙坦，HCTZ或赖诺普利治疗的患者咳嗽的发生率分别为20％，19％和69％（p < 0.001）。

临床实验室测试结果

Exforge HCT的临床实验室测试结果是在Exforge HCT的对照试验中获得的，该对照试验的最大剂量为10/320/25 mg，而双重疗法的最大剂量为valsartan / HCTZ 320/25 mg，氨氯地平/ valsartan 10 / 320毫克，HCTZ /氨氯地平25/10毫克。 Exforge HCT组件的发现是从其他试验中获得的。

肌酐：在心力衰竭患者中，在3.9％的缬沙坦治疗患者中观察到肌酐增加50％以上，而在安慰剂治疗的患者中观察到肌酐增加超过50％。在心肌梗塞后患者中，在4.2％的缬沙坦治疗患者和3.4％的卡托普利治疗患者中观察到血清肌酐增加了一倍。

血尿素氮（BUN）：在高血压患者中，在30％的Exforge HCT治疗患者中观察到BUN增加超过50％，而缬沙坦/ HCTZ患者为29％，氨氯地平/缬沙坦患者为15.8％，18.5％ HCTZ /氨氯地平患者在心力衰竭患者中，缬沙坦治疗的患者中有17％的患者的BUN升高大于50％，而安慰剂治疗的患者中则为6％ [参见警告和注意事项（5.4）] 。

中性粒细胞减少症：在1.9％的缬沙坦患者和0.8％的安慰剂患者中观察到中性粒细胞减少（<1500 / L）。

上市后经验

在上市后的经验中还报告了以下其他不良反应。由于这些反应是从不确定大小的人群中自愿报告的，因此并非总是能够可靠地估计其发生频率或建立与药物暴露的因果关系。

氨氯地平

对于氨氯地平，很少有女性乳房发育的报道，并且因果关系尚不确定。与氨氯地平的使用相关的黄疸和肝酶升高（多数与胆汁淤积或肝炎一致），在某些情况下严重到需要住院治疗。

缬沙坦

上市后使用缬沙坦或缬沙坦/氢氯噻嗪的不良反应已有报道：

血液和淋巴管：血红蛋白减少，血细胞比容减少，中性粒细胞减少

过敏反应：已有报道血管性水肿。这些患者中有一些以前曾与包括ACE抑制剂在内的其他药物发生血管性水肿。患有血管性水肿的患者不应重新使用Exforge HCT。

消化系统：肝酶升高和肝炎报告

肌肉骨骼：横纹肌溶解

肾：肾功能受损，肾衰竭

皮肤病：脱发，大疱性皮炎

血管：血管炎

神经系统：晕厥

氢氯噻嗪

在氢氯噻嗪的上市后经验中还报告了以下其他不良反应：

急性肾功能衰竭，肾脏疾病，再生障碍性贫血，多形性红斑，发热，肌肉痉挛，乏力，急性闭角型青光眼，骨髓衰竭，糖尿病控制恶化，低血钾，血脂增加，低钠血症，低镁血症，高钙血症，低氯性碱中毒，阳，视力障碍。

在长期使用噻嗪类药物治疗的少数患者中，高钙血症和低磷血症患者的甲状旁腺有病理变化。如果发生高钙血症，则需要进一步的诊断评估。

非黑色素瘤皮肤癌：氢氯噻嗪与非黑色素瘤皮肤癌的风险增加有关。在Sentinel系统中进行的一项研究中，鳞状细胞癌（SCC）和服用大剂量累积剂量的白人患者的患病风险增加。在整个人群中，SCC的风险增加每年大约每16,000名患者增加1例病例，对于累积剂量≥50,000 mg的白人患者，每年每6,700名患者大约增加1个SCC病例。

药物相互作用

尽管已针对单个成分进行了研究，但尚未对Exforge HCT和其他药物进行药物相互作用研究。已经进行了药代动力学药物-药物相互作用研究，以解决三联组合，Exforge HCT和相应的三个双联组合之间的药代动力学相互作用的可能性。没有观察到临床相关的相互作用。

氨氯地平

其他药物对氨氯地平的影响

CYP3A抑制剂

与CYP3A抑制剂共同（中度和强效）合用会导致氨氯地平的全身暴露增加，可能需要降低剂量。氨氯地平与CYP3A抑制剂合用时监测低血压和水肿症状，以确定需要调整剂量[见临床药理学（12.3）] 。

CYP3A诱导剂

没有关于CYP3A诱导剂对氨氯地平的定量作用的信息。当氨氯地平与CYP3A诱导剂（例如，利福平，圣约翰草）合用时，应密切监测血压。

西地那非

西地那非与氨氯地平并用时监测低血压[见临床药理学（12.2）]。

氨氯地平对其他药物的影响

辛伐他汀

辛伐他汀与氨氯地平合用会增加辛伐他汀的全身暴露。将氨氯地平患者的辛伐他汀剂量限制为每天20 mg [请参见临床药理学（12.3）] 。

免疫抑制剂

并用氨氯地平可能会增加环孢素或他克莫司的全身暴露。建议经常监测环孢霉素和他克莫司的血药浓度，并在适当时调整剂量[见临床药理学（12.3）] 。

缬沙坦

血清钾增加的药物：缬沙坦与其他阻断肾素-血管紧张素系统的药物，保钾利尿剂（例如，螺内酯，氨苯蝶啶，阿米洛利），钾补充剂，含钾盐替代品或其他可能增加钾水平的药物（例如肝素）可能会导致血清钾增加，而在心力衰竭患者中则会导致血清肌酐增加。如果认为需要联合用药，建议监测血清钾。

非甾体类抗炎药，包括选择性环氧合酶2抑制剂（COX-2抑制剂）：在年老，体虚（包括利尿剂治疗）或肾功能不佳的老年患者中，联合使用NSAIDs（包括选择性COX） -2抑制剂与血管紧张素II受体拮抗剂（包括缬沙坦）可能导致肾功能恶化，包括可能的急性肾衰竭。这些影响通常是可逆的。定期监测接受缬沙坦和NSAID治疗的患者的肾功能。

包括缬沙坦的血管紧张素II受体拮抗剂的抗高血压作用可能会被包括选择性COX-2抑制剂在内的NSAID减弱。

肾素-血管紧张素系统（RAS）的双重阻滞：与血管紧张素受体阻滞剂，ACEI抑制剂或阿利吉仑的双重阻滞相比，与低血压，高钾血症和肾功能变化（包括急性肾衰竭）的风险增加有关单一疗法。与单一疗法相比，大多数接受两种RAS抑制剂联合治疗的患者没有获得任何其他益处。通常，避免同时使用RAS抑制剂。使用缬沙坦和其他影响RAS的药物密切监测患者的血压，肾功能和电解质。

糖尿病患者请勿将阿利吉仑与缬沙坦合用。肾功能不全（GFR <60 mL / min）的患者应避免将阿利吉仑与缬沙坦一起使用。

缬沙坦–氢氯噻嗪

锂：在将锂与血管紧张素II受体拮抗剂或噻嗪类药物合用时，血清锂浓度和锂毒性有所增加。监测服用Exforge HCT的患者的锂水平。

氢氯噻嗪

同时使用以下药物可能会与噻嗪类利尿剂发生相互作用：

抗糖尿病药（口服药物和胰岛素）：可能需要调整抗糖尿病药的剂量。

非甾体类抗炎药（NSAID和COX-2选择性抑制剂）：当同时使用Exforge HCT和非甾体类抗炎药时，应密切观察患者以确定是否获得了理想的利尿作用。

卡马西平：可能导致症状性低钠血症。

离子交换树脂：错开氢氯噻嗪和离子交换树脂（例如，胆甾胺，colestipol）的剂量，使得氢氯噻嗪至少在树脂给药前4小时或给药后4至6小时给药，可能会最大程度地减少相互作用[请参见12.3）] 。

环孢霉素：与环孢霉素同时治疗可能会增加高尿酸血症和痛风型并发症的风险。

在特定人群中的使用

怀孕

风险摘要

对孕妇使用Exforge HCT可能会造成胎儿伤害。在妊娠的中期和晚期使用药物作用于肾素-血管紧张素系统会降低胎儿的肾功能，并增加胎儿和新生儿的发病率和死亡率。多数在妊娠前三个月检查过抗高血压药后检查胎儿异常的流行病学研究并未将影响肾素-血管紧张素系统的药物与其他抗高血压药区分开。已发表的报告包括接受缬沙坦治疗的孕妇的羊水过少和羊水过少的情况（请参阅临床注意事项） 。

如果检测到怀孕，请尽快终止Exforge HCT。

对于指定人群，估计的主要先天缺陷和流产的背景风险尚不清楚。所有怀孕都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群中，在临床公认的怀孕中，主要先天缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4％和15-20％。

临床注意事项

与疾病相关的孕产妇和/或胚胎/胎儿风险

妊娠高血压会增加孕妇患先兆子痫，妊娠糖尿病，早产和分娩并发症的风险（例如，需要剖腹产和产后出血）。高血压会增加胎儿受到宫内生长受限和宫内死亡的风险。患有高血压的孕妇应予以认真监测和相应管理。

胎儿/新生儿不良反应

缬沙坦

孕妇羊水过少在妊娠中期和晚期使用影响肾素-血管紧张素系统的药物可导致以下情况：胎儿肾功能下降导致无尿和肾衰竭，胎儿肺发育不全，骨骼变形，包括颅骨发育不全，低血压和死亡。

进行连续超声检查以评估羊膜内环境。根据孕周，可能需要进行胎儿检查。但是，患者和医生应该意识到，羊水过少可能要等到胎儿遭受不可逆转的伤害之后才会出现。如果发现羊水过少，请考虑其他药物治疗。密切观察有子宫内暴露于Exforge HCT的低血压，少尿和高钾血症病史的新生儿。在有子宫内Exforge HCT暴露史的新生儿中，如果发生少尿或低血压，则可支持血压和肾脏灌注。可能需要进行交换输血或透析，以逆转低血压和替代肾功能。

氢氯噻嗪

噻嗪类药物可以穿过胎盘，并且在脐静脉中达到的浓度接近母体血浆中的浓度。像其他利尿剂一样，氢氯噻嗪会引起胎盘灌注不足。它在羊水中积聚，据报道其浓度高达脐静脉血浆中的19倍。怀孕期间使用噻嗪类药物会导致胎儿或新生儿黄疸或血小板减少症。由于它们不能预防或改变EPH（水肿，蛋白尿，高血压）妊娠期（先兆子痫）的病程，因此这些药物不应用于治疗孕妇的高血压。怀孕期间应避免将HCTZ用于其他适应症（例如心脏病）。

数据

动物资料

缬沙坦和氨氯地平

在大鼠中，以20毫克/千克/天的氨氯地平加320毫克/千克/天的缬沙坦给药，与高剂量联合用药可发现与治疗相关的母体和胎儿效应（发育延迟和变化，并存在明显的母体毒性）。这分别对应9倍和19.5倍的剂量倍数，氨氯地平的最大推荐人剂量（MRHD）为10毫克/天，缬沙坦为320毫克/天（基于体表面积并考虑60公斤的患者）。

氢氯噻嗪

当在妊娠第6至15天通过强饲法以高达3,000和1,000 mg / kg / day的剂量向小鼠和大鼠施用氢氯噻嗪时，未观察到致畸作用（是MRHD的608和405倍）。

哺乳期

风险摘要

关于母乳中Exforge HCT的存在，对母乳喂养婴儿的影响或对牛奶产量的影响的信息很少。氢氯噻嗪存在于人乳中，缬沙坦存在于大鼠乳中。有限的发表研究报告说，人乳中存在氨氯地平。由于母乳喂养的婴儿可能会出现严重的不良反应，因此建议哺乳妇女在使用Exforge HCT治疗期间不建议母乳喂养。

数据

口服3 mg / kg剂量后15分钟，在哺乳期大鼠的牛奶中检测到缬沙坦。

儿科用

尚未确定Exforge HCT在儿科患者中的安全性和有效性。

老人用

氨氯地平

苯磺酸氨氯地平片的临床研究没有包括足够多的65岁及以上的受试者，以确定他们是否与年轻受试者反应不同。其他报告的临床经验尚未发现老年患者和年轻患者在反应方面的差异。通常，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，这反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。老年患者氨氯地平的清除率降低，导致AUC增加约40％至60％ [请参见临床药理学（12.3）] 。 Exforge HCT没有推荐的氨氯地平2.5 mg的推荐起始剂量[见临床研究（14）] 。

肾功能不全

尚未确定Exforge HCT在严重肾功能不全（CrCl <30 mL / min）患者中的安全性和有效性。轻度（CrCl 60至90 mL / min）或中度（CrCl 30至60 mL / min）肾功能不全的患者无需调整剂量。

肝功能不全

氨氯地平

肝功能不全的患者氨氯地平的暴露增加。肝功能不全患者的氨氯地平的推荐初始剂量为2.5 mg，这不是Exforge HCT可用的强度[见临床药理学（12.3）] 。

缬沙坦

轻度至中度疾病的患者无需调整剂量。严重肝病患者无法提供剂量建议。

氢氯噻嗪

肝功能受损或进行性肝病患者的体液和电解质平衡的微小改变可能会加速肝昏迷。

过量

关于人类过量的可用数据有限。药物过量的最可能的表现是低血压和心动过速。心动过缓可能由副交感神经（迷走神经）刺激引起。如果出现症状性低血压，应进行支持治疗。

氨氯地平

分别在小鼠和大鼠中分别相当于40 mg / kg和100 mg / kg氨氯地平的口服马来酸氨氯地平致死。在狗中单次口服剂量等于或大于4 mg / kg氨氯地平（以mg / m 2为基础，是MRHD的11倍或更多倍）导致明显的外周血管舒张和低血压。

服用过量可能导致过度的外周血管舒张和低血压。在人类中，氨氯地平故意过量服用的经验有限。据报道，系统性低血压明显升高，甚至可能延长，直至休克并导致致命后果。

如果发生大量用药过量，请开始积极的心脏和呼吸监测。经常进行血压测量至关重要。如果发生低血压，应开始心血管支持，包括四肢抬高和明智地输液。如果低血压对这些保守措施仍然无反应，请考虑给予血管加压药（如去氧肾上腺素），并注意循环量和尿量。由于氨氯地平具有高度的蛋白结合性，因此血液透析不太可能受益。已证明对健康志愿者立即或在摄入氨氯地平后最多两个小时内给予活性炭可显着降低氨氯地平的吸收。

缬沙坦

据报道意识水平低下，循环衰竭和休克。

血液透析不会从血浆中清除缬沙坦。

缬沙坦在大鼠中最高口服剂量为2,000 mg / kg，在mar猴中最高为1,000 mg / kg的单次口服剂量没有明显的不良影响，除了大鼠的唾液和腹泻以及rrh猴在最高剂量下的呕吐（60和31 MRHD分别以mg / m 2为基础计算两次）（计算假设口服剂量为320 mg /天，患者为60公斤）。

氢氯噻嗪

尚未确定通过血液透析去除氢氯噻嗪的程度。在患者中观察到的最常见的体征和症状是由电解质耗竭（低血钾，低氯血症，低钠血症）和过度利尿导致的脱水引起的。如果还进行了洋地黄的治疗，则低钾血症可能会加剧心律不齐。

在小鼠和大鼠中，氢氯噻嗪的口服LD 50均大于10 g / kg，分别是MRHD的2000倍和4000倍，以mg / m 2为基础（计算假设口服剂量为25 mg /天和60毫克/天）。公斤患者）。

缬沙坦和氢氯噻嗪

在大鼠和mar猴中，分别口服剂量高达1524和762 mg / kg的缬沙坦与剂量分别高达476和238 mg / kg的氢氯噻嗪的耐受性非常好，而没有任何治疗相关的作用。在mg / m 2的基础上，大鼠和mar猴的这些无副作用剂量分别代表缬沙坦的MRHD的46.5和23倍，氢氯噻嗪的MRHD的188和113倍（计算假设口服口服剂量为320 mg / day缬沙坦）。合并25毫克/天的氢氯噻嗪和60公斤的患者）。

描述

Exforge HCT是氨氯地平，缬沙坦和氢氯噻嗪的固定组合。

Exforge HCT含有氨氯地平的苯磺酸盐，一种二氢吡啶钙通道阻滞剂（CCB）。苯磺酸氨氯地平，USP是白色至浅黄色的结晶性粉末，微溶于水，微溶于乙醇。苯磺酸氨氯地平的化学名称为3-乙基5-甲基（±）-2-[（2-氨基乙氧基）甲基] -4-（邻氯苯基）-1,4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二甲酸，单苯磺酸盐其结构式为：

其经验式为C 20 H 25 ClN 2 O 5 •C 6 H 6 O 3 S，分子量为567.1。

美国药典缬沙坦（Valsartan）是一种非肽，口服活性，特异性血管紧张素II拮抗剂，作用于AT 1受体亚型。缬沙坦是白色至几乎白色的细粉，溶于乙醇和甲醇，微溶于水。缬沙坦的化学名称为N-（1-氧杂戊基）-N-[[2'-（1 H-四唑-5-基）[1,1'-联苯] -4-基]甲基] -L-缬氨酸；其结构式为：

其经验式为C 24 H 29 N 5 O 3 ，分子量为435.5。

氢氯噻嗪USP是白色或几乎白色，几乎无味的结晶性粉末。微溶于水。易溶于氢氧化钠溶液，正丁胺和二甲基甲酰胺；微溶于甲醇；不溶于乙醚，氯仿和稀无机酸。氢氯噻嗪在化学上被描述为6-氯-3,4-二氢-2 H -1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺1,1-二氧化物。

氢氯噻嗪是噻嗪利尿剂。其经验式为C 7 H 8 ClN 3 O 4 S 2 ，分子量为297.73，结构式为：

Exforge HCT film-coated tablets are formulated in 5 strengths for oral administration with a combination of amlodipine besylate, valsartan, and hydrochlorothiazide, providing for the following available combinations: 5/160/12.5 mg, 10/160/12.5 mg, 5/160/25 mg, 10/160/25 mg, and 10/320/25 mg amlodipine besylate/valsartan/hydrochlorothiazide. The inactive ingredients for all strengths of the tablets include microcrystalline cellulose; crospovidone; colloidal anhydrous silica; magnesium stearate; hypromellose, macrogol 4000, and talc. Additionally, the 5/160/12.5 mg strength contains titanium dioxide; the 10/160/12.5 mg strength contains titanium dioxide and yellow and red iron oxides; the 5/160/25 mg strength contains titanium dioxide and yellow iron oxide, and the 10/160/25 mg and 10/320/25 mg strengths both contain yellow iron oxide.

临床药理学

作用机理

The active ingredients of Exforge HCT target 3 separate mechanisms involved in blood pressure regulation. Specifically, amlodipine blocks the contractile effects of calcium on cardiac and vascular smooth muscle cells; valsartan blocks the vasoconstriction and sodium retaining effects of angiotensin II on cardiac, vascular smooth muscle, adrenal and renal cells; and hydrochlorothiazide directly promotes the excretion of sodium and chloride in the kidney leading to reductions in intravascular volume. A more detailed description of the mechanism of action of each individual component follows.

Amlodipine

Amlodipine is a dihydropyridine calcium channel blocker that inhibits the transmembrane influx of calcium ions into vascular smooth muscle and cardiac muscle. Experimental data suggest that amlodipine binds to both dihydropyridine and nondihydropyridine binding sites. The contractile processes of cardiac muscle and vascular smooth muscle are dependent upon the movement of extracellular calcium ions into these cells through specific ion channels. Amlodipine inhibits calcium ion influx across cell membranes selectively, with a greater effect on vascular smooth muscle cells than on cardiac muscle cells. Negative inotropic effects can be detected in vitro but such effects have not been seen in intact animals at therapeutic doses. Serum calcium concentration is not affected by amlodipine. Within the physiologic pH range, amlodipine is an ionized compound (pKa = 8.6), and its kinetic interaction with the calcium channel receptor is characterized by a gradual rate of association and dissociation with the receptor binding site, resulting in a gradual onset of effect.

Amlodipine is a peripheral arterial vasodilator that acts directly on vascular smooth muscle to cause a reduction in peripheral vascular resistance and reduction in blood pressure.

Valsartan

Angiotensin II is formed from angiotensin I in a reaction catalyzed by angiotensin-converting enzyme (ACE, kininase II). Angiotensin II is the principal pressor agent of the renin-angiotensin system, with effects that include vasoconstriction, stimulation of synthesis and release of aldosterone, cardiac stimulation, and renal reabsorption of sodium. Valsartan blocks the vasoconstrictor and aldosterone-secreting effects of angiotensin II by selectively blocking the binding of angiotensin II to the AT 1 receptor in many tissues, such as vascular smooth muscle and the adrenal gland. Its action is therefore independent of the pathways for angiotensin II synthesis.

There is also an AT 2 receptor found in many tissues, but AT 2 is not known to be associated with cardiovascular homeostasis. Valsartan has much greater affinity (about 20000-fold) for the AT 1 receptor than for the AT 2 receptor. The increased plasma levels of angiotensin following AT 1 receptor blockade with valsartan may stimulate the unblocked AT 2 receptor. The primary metabolite of valsartan is essentially inactive with an affinity for the AT 1 receptor about one-200 th that of valsartan itself.

Blockade of the renin-angiotensin system with ACE inhibitors, which inhibit the biosynthesis of angiotensin II from angiotensin I, is widely used in the treatment of hypertension. ACE inhibitors also inhibit the degradation of bradykinin, a reaction also catalyzed by ACE. Because valsartan does not inhibit ACE (kininase II), it does not affect the response to bradykinin. Whether this difference has clinical relevance is not yet known. Valsartan does not bind to or block other hormone receptors or ion channels known to be important in cardiovascular regulation.

Blockade of the angiotensin II receptor inhibits the negative regulatory feedback of angiotensin II on renin secretion, but the resulting increased plasma renin activity and angiotensin II circulating levels do not overcome the effect of valsartan on blood pressure.

Hydrochlorothiazide

Hydrochlorothiazide is a thiazide diuretic. Thiazides affect the renal tubular mechanisms of electrolyte reabsorption, directly increasing excretion of sodium and chloride in approximately equivalent amounts. Indirectly, the diuretic action of hydrochlorothiazide reduces plasma volume, with consequent increases in plasma renin activity, increases in aldosterone secretion, increases in urinary potassium loss, and decreases in serum potassium. The renin-aldosterone link is mediated by angiotensin II, so coadministration of an angiotensin II receptor antagonist tends to reverse the potassium loss associated with these diuretics.

噻嗪类药物降压作用的机制尚不清楚。

药效学

Exforge HCT has been shown to be effective in lowering blood pressure. The 3 components of Exforge HCT (amlodipine, valsartan, hydrochlorothiazide) lower the blood pressure through complementary mechanisms, each working at a separate site and blocking different effector pathways. The pharmacodynamics of each individual component are described below.

Exforge HCT has not been studied in indications other than hypertension.

Amlodipine

Following administration of therapeutic doses to patients with hypertension, amlodipine produces vasodilation resulting in a reduction of supine and standing blood pressures. These decreases in blood pressure are not accompanied by a significant change in heart rate or plasma catecholamine levels with chronic dosing. Although the acute intravenous administration of amlodipine decreases arterial blood pressure and increases heart rate in hemodynamic studies of patients with chronic stable angina, chronic oral administration of amlodipine in clinical trials did not lead to clinically significant changes in heart rate or blood pressures in normotensive patients with angina.

With chronic, once-daily administration, antihypertensive effectiveness is maintained for at least 24 hours. Plasma concentrations correlate with effect in both young and elderly patients. The magnitude of reduction in blood pressure with amlodipine is also correlated with the height of pretreatment elevation; thus, individuals with moderate hypertension (diastolic pressure 105-114 mmHg) had about a 50% greater response than patients with mild hypertension (diastolic pressure 90-104 mmHg). Normotensive subjects experienced no clinically significant change in blood pressure (+1/-2 mmHg).

In hypertensive patients with normal renal function, therapeutic doses of amlodipine resulted in a decrease in renal vascular resistance and an increase in glomerular filtration rate and effective renal plasma flow without change in filtration fraction or proteinuria.

As with other calcium channel blockers, hemodynamic measurements of cardiac function at rest and during exercise (or pacing) in patients with normal ventricular function treated with amlodipine have generally demonstrated a small increase in cardiac index without significant influence on dP/dt or on left ventricular end diastolic pressure or volume. In hemodynamic studies, amlodipine has not been associated with a negative inotropic effect when administered in the therapeutic dose range to intact animals and man, even when coadministered with beta-blockers to man. Similar findings, however, have been observed in normal or well-compensated patients with heart failure with agents possessing significant negative inotropic effects.

Amlodipine does not change sinoatrial nodal function or atrioventricular conduction in intact animals or man. In patients with chronic stable angina, intravenous administration of 10 mg did not significantly alter AH and HV conduction and sinus node recovery time after pacing. Similar results were obtained in patients receiving amlodipine and concomitant beta-blockers. In clinical studies in which amlodipine was administered in combination with beta-blockers to patients with either hypertension or angina, no adverse effects of electrocardiographic (ECG) parameters were observed. In clinical trials with angina patients alone, amlodipine therapy did not alter ECG intervals or produce higher degrees of AV blocks.

Amlodipine has indications other than hypertension which are described in its full prescribing information.

药物相互作用

Sildenafil

When amlodipine and sildenafil were used in combination, each agent independently exerted its own blood pressure lowering effect [see Drug Interactions (7)] .

Valsartan

Valsartan inhibits the pressor effect of angiotensin II infusions. An oral dose of 80 mg inhibits the pressor effect by about 80% at peak with approximately 30% inhibition persisting for 24 hours. No information on the effect of larger doses is available.

Removal of the negative feedback of angiotensin II causes a 2- to 3-fold rise in plasma renin and consequent rise in angiotensin II plasma concentration in hypertensive patients. Minimal decreases in plasma aldosterone were observed after administration of valsartan; very little effect on serum potassium was observed.

Administration of valsartan to patients with essential hypertension results in a significant reduction of sitting, supine, and standing systolic blood pressure, usually with little or no orthostatic change.

Valsartan has indications other than hypertension which are described in its full prescribing information.

Hydrochlorothiazide

口服氢氯噻嗪后，利尿作用在2小时内开始，在约4小时内达到峰值，并持续约6至12小时。

药代动力学

Exforge HCT

Following oral administration of Exforge HCT in normal healthy adults, peak plasma concentrations of amlodipine, valsartan and HCTZ are reached in about 6 hours, 3 hours, and 2 hours, respectively. The rate and extent of absorption of amlodipine, valsartan and HCTZ from Exforge HCT are the same as when administered as individual dosage forms.

The bioavailability of amlodipine, valsartan, and HCTZ were not altered when Exforge HCT was administered with food. Exforge HCT may be administered with or without food.

Amlodipine

Peak plasma concentrations of amlodipine are reached 6 to 12 hours after administration of amlodipine alone. Absolute bioavailability has been estimated to be between 64% and 90%. The apparent volume of distribution of amlodipine is 21 L/kg. Approximately 93% of circulating amlodipine is bound to plasma proteins in hypertensive patients.

Amlodipine is extensively (about 90%) converted to inactive metabolites via hepatic metabolism with 10% of the parent compound and 60% of the metabolites excreted in the urine.

Elimination of amlodipine from the plasma is biphasic with a terminal elimination half-life of about 30 to 50 hours. Steady state plasma levels of amlodipine are reached after 7 to 8 days of consecutive daily dosing.

Valsartan

Following oral administration of valsartan alone peak plasma concentrations of valsartan are reached in 2 to 4 hours. Absolute bioavailability is about 25% (range 10% to 35%).

The steady state volume of distribution of valsartan after intravenous administration is 17 L indicating that valsartan does not distribute into tissues extensively. Valsartan is highly bound to serum proteins (95%), mainly serum albumin.

Valsartan shows biexponential decay kinetics following intravenous administration with an average elimination half-life of about 6 hours. The recovery is mainly as unchanged drug, with only about 20% of dose recovered as metabolites. The primary metabolite, accounting for about 9% of dose, is valeryl 4-hydroxy valsartan. In vitro metabolism studies involving recombinant CYP450 enzymes indicated that the CYP2C9 isoenzyme is responsible for the formation of valeryl-4-hydroxy valsartan. Valsartan does not inhibit CYP450 isozymes at clinically relevant concentrations. CYP450 mediated drug interaction between valsartan and coadministered drugs are unlikely because of the low extent of metabolism.

Valsartan, when administered as an oral solution, is primarily recovered in feces (about 83% of dose) and urine (about 13% of dose). Following intravenous administration, plasma clearance of valsartan is about 2 L/h and its renal clearance is 0.62 L/h (about 30% of total clearance).

Hydrochlorothiazide

The estimated absolute bioavailability of hydrochlorothiazide after oral administration is about 70%. Peak plasma hydrochlorothiazide concentrations (C max ) are reached within 2 to 5 hours after oral administration. There is no clinically significant effect of food on the bioavailability of hydrochlorothiazide.

Hydrochlorothiazide binds to albumin (40% to 70%) and distributes into erythrocytes. Following oral administration, plasma hydrochlorothiazide concentrations decline biexponentially, with a mean distribution half-life of about 2 hours and an elimination half-life of about 10 hours.

About 70% of an orally administered dose of hydrochlorothiazide is eliminated in the urine as unchanged drug.

特定人群

Geriatric: Elderly patients have decreased clearance of amlodipine with a resulting increase in peak plasma levels, elimination half-life, and AUC. Exposure (measured by AUC) to valsartan is higher by 70% and the half-life is longer by 35% in the elderly than in the young. Limited amount of data suggest that the systemic clearance of hydrochlorothiazide is reduced in both healthy and hypertensive elderly subjects compared to young healthy volunteers.

Gender: Pharmacokinetics of valsartan do not differ significantly between males and females.

Race: Pharmacokinetic differences due to race have not been studied.

Renal Insufficiency: The pharmacokinetics of amlodipine are not significantly influenced by renal impairment. There is no apparent correlation between renal function (measured by creatinine clearance) and exposure (measured by AUC) to valsartan in patients with different degrees of renal impairment. Valsartan has not been studied in patients with severe impairment of renal function (creatinine clearance <10 mL/min). Valsartan is not removed from the plasma by hemodialysis.

In a study in individuals with impaired renal function, the mean elimination half-life of hydrochlorothiazide was doubled in individuals with mild/moderate renal impairment (30 < CrCl < 90 mL/min) and tripled in severe renal impairment (CrCl ≤ 30 mL/min), compared to individuals with normal renal function (CrCl > 90 mL/min) [see Use in Specific Populations (8.6)] .

Hepatic Insufficiency: Patients with hepatic insufficiency have decreased clearance of amlodipine with resulting increase in AUC of approximately 40% to 60%. On average, patients with mild-to-moderate chronic liver disease have twice the exposure (measured by AUC values) to valsartan of healthy volunteers (matched by age, sex, and weight) [see Use in Specific Populations (8.7)] .

药物相互作用

Amlodipine:

In vitro data in human plasma indicate that amlodipine has no effect on the protein binding of digoxin, phenytoin, warfarin, and indomethacin.

Impact of Other Drugs on Amlodipine

Coadministered cimetidine, magnesium-and aluminum hydroxide antacids, sildenafil, and grapefruit juice have no impact on the exposure to amlodipine.

CYP3A Inhibitors: Coadministration of a 180 mg daily dose of diltiazem with 5 mg amlodipine in elderly hypertensive patients resulted in a 60% increase in amlodipine systemic exposure. Erythromycin coadministration in healthy volunteers did not significantly change amlodipine systemic exposure. However, strong inhibitors of CYP3A (eg, itraconazole, clarithromycin) may increase the plasma concentrations of amlodipine to a greater extent [see Drug Interactions (7)] .

Impact of Amlodipine on Other Drugs

Coadministered amlodipine does not affect the exposure to atorvastatin, digoxin, ethanol and the warfarin prothrombin response time.

Simvastatin: Coadministration of multiple doses of 10 mg of amlodipine with 80 mg simvastatin resulted in a 77% increase in exposure to simvastatin compared to simvastatin alone [see Drug Interactions (7)] .

Cyclosporine: A prospective study in renal transplant patients (N = 11) showed on an average of 40% increase in trough cyclosporine levels when concomitantly treated with amlodipine [see Drug Interactions (7)] .

Tacrolimus: A prospective study in healthy Chinese volunteers (N = 9) with CYP3A5 expressers showed a 2.5- to 4-fold increase in tacrolimus exposure when concomitantly administered with amlodipine compared to tacrolimus alone. This finding was not observed in CYP3A5 non-expressers (N = 6). However, a 3-fold increase in plasma exposure to tacrolimus in a renal transplant patient (CYP3A5 non-expresser) upon initiation of amlodipine for the treatment of post-transplant hypertension resulting in reduction of tacrolimus dose has been reported. Irrespective of the CYP3A5 genotype status, the possibility of an interaction cannot be excluded with these drugs [see Drug Interactions (7)] .

Valsartan

No clinically significant pharmacokinetic interactions were observed when Diovan (valsartan) was coadministered with amlodipine, atenolol, cimetidine, digoxin, furosemide, glyburide, hydrochlorothiazide, or indomethacin. The valsartan-atenolol combination was more antihypertensive than eit