Fexmid

Fexmid说明

Fexmid®（盐酸环苯扎林）的白色结晶的三环胺盐。其熔点为217℃，在25℃下的pK a为8.47。它易溶于水和醇，微溶于异丙醇，不溶于烃类溶剂。如果将水溶液制成碱性，则游离碱会分离。环苯扎林HCl在化学上被称为3-（5 H-二苯并[ a，d ]环庚基-5-亚烷基） -N，N-二甲基-1-丙胺盐酸盐，具有以下结构式：

Fexmid可作为7.5 mg片剂口服给药。 Fexmid包含以下非活性成分：胶体二氧化硅，交联羧甲基纤维素钠，磷酸氢钙，羟丙基纤维素，羟丙甲纤维素，聚乙二醇，硬脂酸镁，微晶纤维素和二氧化钛。

Fexmid-临床药理学

Fexmid可缓解局部起源的骨骼肌痉挛，而不会干扰肌肉功能。由于中枢神经系统疾病，它对肌肉痉挛无效。

在几种动物模型中，环苯扎林可减少或消除骨骼肌过度活跃。动物研究表明，环苯扎林不作用于神经肌肉接头或直接作用于骨骼肌。这些研究表明，环苯扎林主要作用于脑干的中枢神经系统内，而不是脊髓水平，尽管它对后者的作用可能有助于其总体骨骼肌松弛活性。有证据表明，环苯扎林的净作用是降低了强壮的躯体运动活动，影响了γ（γ）和α（α）运动系统。

动物药理研究显示，环苯扎林和结构相关的三环类抗抑郁药的作用相似，包括利血平拮抗作用，去甲肾上腺素增强作用，有效的外周和中枢抗胆碱能作用以及镇静作用。环苯扎林会引起动物心率轻微至中度增加。

药代动力学

环苯扎林的平均口服生物利用度估计为33％至55％。环苯扎林在2.5 mg至10 mg的剂量范围内表现出线性药代动力学，并经历肝肠循环。它与血浆蛋白高度结合。每天给药3次后，药物会积聚，在3-4天之内达到稳态，血浆浓度约为单次给药后的四倍。在健康受试者接受10 mg tid（n = 18）的稳态下，血浆峰值浓度为25.9 ng / mL（范围12.8-46.1 ng / mL），并且浓度-时间（AUC）曲线下的面积在8-小时给药间隔为177 ng.hr/mL（范围80-319 ng.hr/mL）。

环苯扎林被广泛代谢，主要以葡萄糖苷酸的形式经肾脏排泄。细胞色素P-450 3A4、1A2和2D6（在较小程度上）介导N-去甲基化，这是环苯扎林的氧化途径之一。环苯扎林的清除非常缓慢，有效半衰期为18小时（范围8-37小时； n = 18）。血浆清除率为0.7 L / min。

老年人和肝功能不全患者的环苯扎林血浆浓度通常较高。 （请参阅“预防措施，老年人使用”和“预防措施，肝功能受损” 。 ）

老年

在老年患者（≥65岁）的药代动力学研究中，稳态环苯扎林AUC平均值（n = 10）约比一组人群中观察到的高1.7倍（171.0 ng.hr/mL，范围96.1至255.3）。来自另一项研究的18位年轻成年人（101.4 ng.hr/mL，范围36.1至182.9）。老年男性受试者观察到的平均增幅最高，约为2.4倍（198.3 ng.hr/mL，范围为155.6至255.3，而年轻男性为83.2 ng.hr/mL，范围为41.1至142.5），而老年女性的水平增加至程度要小得多，约为1.2倍（143.8 ng.hr/mL，范围为96.1至196.3，而年轻女性为115.9 ng.hr/mL，范围为36.1至182.9）。

根据这些发现，老年人应使用5 mg剂量的盐酸环苯扎林开始治疗，并逐步向上滴定。

肝功能不全

在一项针对16例肝功能不全患者（15例轻度患者，每个Child-Pugh评分为1例中度肝炎）的药代动力学研究中，AUC和C max均约为健康对照组的两倍。基于这些发现，对于患有轻度肝功能不全的受试者，应谨慎使用盐酸环苯扎林，从5 mg剂量开始逐步向上滴定。由于缺乏严重肝功能不全患者的数据，不建议在中度至重度受损患者中使用Fexmid。

当单剂或多剂两种药物同时给药时，对盐酸环苯扎林或阿司匹林的血浆水平或生物利用度无明显影响。盐酸环苯扎林和萘普生或双氟尼的同时给药耐受性良好，未见预料不到的不良反应。然而，环苯扎林盐酸盐与萘普生的联合治疗比单独使用萘普生的治疗有更多的副作用，主要表现为嗜睡。没有进行良好对照的研究来表明环苯扎林HCl增强了阿司匹林或其他镇痛药的临床效果，或者镇痛剂是否在急性肌肉骨骼疾病中增强了环苯扎林HCl的临床效果。

临床研究

在642位患者中进行了八项双盲对照临床研究，比较了10 mg盐酸环苯扎林，地西epa **和安慰剂。评估了肌肉痉挛，局部疼痛和压痛，运动受限以及日常生活活动受限。在其中的三项研究中，环苯扎林HCl的治疗效果明显优于地西greater，而在其他研究中，两种治疗后的治疗效果相当。

尽管用环苯扎林HCl治疗的患者观察到的不良反应的频率和严重程度与用地西epa治疗的患者相似，但用环苯扎林HCl治疗的患者更经常观察到口干，而用地西dry治疗的患者更经常出现头晕。嗜睡是最常见的不良反应，两种药物的发生率相似。

盐酸环苯扎林5 mg的功效在两项为期7天，双盲，对照的临床试验中证明，该试验招募了1405名患者。一项研究将环苯扎林HCl 5和10 mg tid与安慰剂进行了比较。第二项研究比较了环苯扎林HCl 5和2.5 mg tid与安慰剂。两项试验的主要终点均由患者产生的数据确定，包括对变化的总体印象，药物帮助和缓解腰酸的情况。每个端点由5分制的评分量表（从0或最差结果到4或最佳结果）组成。次要终点包括医师对可触及的肌肉痉挛的存在和程度的评估。

在两个试验中，盐酸环苯扎林5 mg和安慰剂组的比较确定了在第8天所有三个主要终点5 mg剂量的统计学显着优越性，在研究中比较了5和10 mg在第3或4天也是如此。用盐酸环苯扎林10 mg观察到类似的效果（所有终点）。医师评估的次要终点还显示，与安慰剂相比，盐酸环苯扎林5 mg与可触及的肌肉痉挛的减少程度更大。

对照研究数据的分析表明，无论是否发生镇静作用，盐酸环苯扎林都能产生临床改善。

**安定®（地西泮，Roche）的

监控程序

对7607例患有急性肌肉骨骼疾病的患者进行了售后监测，其中包括297例接受10 mg盐酸环苯扎林治疗30天或更长时间的患者。盐酸环苯扎林的总体疗效与双盲对照研究相似。不良反应的总发生率较低（请参阅“不良反应” ）。

Fexmid的适应症和用法

Fexmid可以作为休息和物理疗法的辅助手段，以缓解与急性，痛苦的肌肉骨骼疾病相关的肌肉痉挛。

肌肉痉挛及其相关体征和症状的缓解表现出改善，即疼痛，压痛，运动受限和日常生活活动受限。

Fexmid仅应短期使用（最多两到三周），因为尚无足够证据表明可以更长时间地使用该药物，并且与急性，痛苦的肌肉骨骼疾病相关的肌肉痉挛通常持续时间较短，并且需要长期特殊治疗很少有保证。

尚未发现Fexmid可有效治疗与脑或脊髓疾病相关的痉挛或对患有脑瘫的儿童有效。

禁忌症

对本产品的任何成分过敏。

单胺氧化酶（MAO）抑制剂的同时使用或在停用后14天内使用。接受环苯扎林（或结构相似的三环类抗抑郁药）与MAO抑制剂药物同时使用的患者出现高热危机发作，并死亡。

心肌梗塞的急性恢复期，以及心律不齐，心脏传导阻滞或传导障碍或充血性心力衰竭的患者。

甲亢

警告事项

血清素综合症

盐酸环苯扎林与其他药物（例如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs），三环类抗抑郁药（TCAs），曲马多）联合使用时，已有报道称盐酸环苯扎林会导致潜在威胁生命的5-羟色胺综合征的发展。安非他酮，哌替啶，维拉帕米或MAO抑制剂。伴随使用Fexmid与MAO抑制剂是禁忌的（见禁忌）。 5-羟色胺综合征的症状可能包括精神状态变化（例如精神错乱，躁动，幻觉），自主神经不稳定（例如发汗，心动过速，血压不稳定，体温过高），神经肌肉异常（例如震颤，共济失调，反射亢进，阵挛，肌肉僵硬）和/或胃肠道症状（例如，恶心，呕吐，腹泻）。如果发生上述反应，应立即停止用Fexmid和任何伴随的血清素能药物治疗，并应开始支持性对症治疗。如果临床上需要与Fexmid和其他血清素能药物同时治疗，建议仔细观​​察，尤其是在治疗开始或剂量增加期间（请参见注意事项，药物相互作用）。

Fexmid与三环抗抑郁药密切相关，例如阿米替林和丙咪嗪。在短期研究中，除了与急性肌肉骨骼疾病相关的肌肉痉挛以外的其他适应症，通常以比推荐用于骨骼肌痉挛的剂量更大的剂量，已经出现了三环抗抑郁药引起的一些更严重的中枢神经系统反应（请参阅警告，下面以及“不良反应” ）。

据报道，三环类抗抑郁药会产生心律不齐，窦性心动过速，传导时间延长，从而导致心肌梗塞和中风。

Fexmid可能会增强酒精，巴比妥酸盐和其他中枢神经系统抑制剂的作用。

预防措施

一般

由于Fexmid具有类似阿托品的作用，因此对于有尿retention留，闭角型青光眼，眼内压增高的患者以及服用抗胆碱药的患者应谨慎使用。

肝功能受损

肝功能不全的患者血浆中环苯扎林的血药浓度升高（参见临床药理学，药代动力学，肝功能不全）。

这些患者通常更容易受到具有镇静作用的药物（包括环苯扎林）的影响。在患有轻度肝功能不全的受试者中，应谨慎使用盐酸环苯扎林5毫克剂量，然后逐渐向上滴定。由于缺乏严重肝功能不全患者的数据，不建议在中度至重度受损患者中使用Fexmid。

给患者的信息

Fexmid，尤其是与酒精或其他CNS抑制剂一起使用时，可能会损害执行危险任务（例如操作机器或驾驶汽车）所需的智力和/或身体能力。在老年人中，使用或不使用药物联合使用环苯扎林会引起不良事件的频率和严重性增加。对于老年患者，应以5 mg剂量开始使用盐酸环苯扎林，并逐渐向上滴定。

应同时使用盐酸环苯扎林和其他药物，例如SSRIs，SNRIs，TCAs，曲马多，安非他酮，安非替丁，维拉帕米或MAO抑制剂，提醒患者血清素综合征的风险。应告知患者5-羟色胺综合征的体征和症状，如果患者出现这些症状，应立即指示他们就医（请参阅“警告” ，以及“注意事项” ，“药物相互作用” ）。

药物相互作用

Fexmid与MAO抑制剂可能会危及生命（请参见禁忌症）。据报道，盐酸环苯扎林和其他药物（例如SSRI，SNRI，TCA，曲马多，安非他酮，哌替啶，维拉帕米或MAO抑制剂）联合使用时，血清素综合征的上市后病例。如果临床上需要与Fexmid和其他血清素能药物同时治疗，建议仔细观​​察，尤其是在治疗开始或剂量增加期间（请参阅警告）。

Fexmid可能会增强酒精，巴比妥酸盐和其他中枢神经系统抑制剂的作用。

三环类抗抑郁药可能会阻断胍乙啶和类似作用的化合物的抗高血压作用。

三环类抗抑郁药可能会增加服用曲马多的患者的癫痫发作风险。 †

†ULTRAM®（盐酸曲马多片剂，PriCara，邻麦克尼尔-Janssen的制药公司司）
†ULTRACET®（盐酸曲马多和对乙酰氨基酚片剂，PriCara，邻麦克尼尔-Janssen的制药公司司）

致癌，诱变，生育力受损

在用环苯扎林HCl处理长达67周的大鼠中，其剂量约为最大推荐人类剂量的5至40倍，注意到肝脏苍白，有时会肿大，并且出现了与剂量相关的肝细胞空泡化，并伴有脂质增生。在较高剂量组中，在26周后甚至在26周之前死亡的大鼠中更早地观察到这种微观变化。在较低剂量下，直到26周后才观察到这种变化。

在小鼠的81周研究或大鼠的105周研究中，环苯扎林都不影响瘤形成的发生，发生或分布。

在高达人剂量的10倍的口服剂量下，环苯扎林对雄性或雌性大鼠的生殖性能或生育能力没有不利影响。环苯扎林在高达人剂量20倍的剂量水平下未在雄性小鼠中表现出诱变活性。

怀孕

怀孕类别B

已在大鼠，小鼠和兔子中进行了高达人类剂量20倍的剂量的生殖研究，但没有发现由于盐酸环苯扎林导致生育力受损或对胎儿造成伤害的证据。但是，尚无对孕妇的适当且对照良好的研究。由于动物繁殖研究并不总是能够预测人类的反应，因此只有在明确需要的情况下，才应在怀孕期间使用这种药物。

护理母亲

尚不清楚该药物是否从人乳中排泄。由于环苯扎林与三环类抗抑郁药密切相关，其中三环类抗抑郁药已知会在人乳中排泄，因此，在给哺乳妇女服用环苯扎林HCl时应格外小心。

儿科用

尚未确定Fexmid在15岁以下儿童患者中的安全性和有效性。

在老年人中使用

老年人中环苯扎林的血浆浓度增加（请参阅《临床药理学》，《药代动力学》 ，《老年人》 ）。老年人也可能更容易发生中枢神经系统不良事件的风险，例如幻觉和精神错乱，导致跌倒或其他后遗症的心脏事件，药物和药物-疾病相互作用。由于这些原因，在老年人中，仅在明确需要时才应使用Fexmid。在此类患者中，应先以5 mg剂量开始盐酸环苯扎林，然后缓慢向上滴定。

不良反应

在2个双盲‡安慰剂对照的5 mg研究中，最常见的不良反应发生率（盐酸环苯扎林5 mg发生率> 3％）：

‡注意：环苯扎林HCl片10毫克数据来自一项临床试验。盐酸环苯扎林片5 mg和安慰剂数据来自两项研究。

据报道有1％至3％的患者出现不良反应：腹痛，胃酸反流，便秘，腹泻，头晕，恶心，烦躁，精神敏锐度下降，神经质，上呼吸道感染和咽炎。

以下不良反应列表是根据在额外的对照临床研究中用473例盐酸环苯扎林10 mg治疗的患者，在上市后监视计划中的7607例患者的经验以及自该药物上市以来收到的报告得出的。监视程序中患者不良反应的总发生率低于对照临床研究的发生率。

盐酸环苯扎林最常报告的不良反应为嗜睡，口干和头晕。在监控程序中，这些常见不良反应的发生率低于对照临床研究：

在较不常见的不良反应中，在对照临床研究或监测程序中，发生率没有明显差异。在1％至3％的患者中报告的不良反应为：疲劳/疲倦，乏力，恶心，便秘，消化不良，不愉快的口味，视力模糊，头痛，神经质和精神错乱。

在上市后的经验中报告了以下不良反应，或者在10 mg片剂的临床试验中，发生率低于患者的1％：

身体整体：晕厥；不适。

心血管：心动过速;心律失常;血管舒张心低血压。

消化系统：呕吐；厌食症腹泻;胃肠道疼痛；胃炎;口渴;肠胃胀气舌头浮肿;肝功能异常，很少报告肝炎，黄疸和胆汁淤积。

过敏症：过敏反应；血管性水肿瘙痒面部浮肿;荨麻疹;皮疹。

肌肉骨骼：局部无力。

神经系统和精神科：癫痫发作，共济失调；眩晕构音障碍震颤高渗症抽搐肌肉抽搐；迷失方向失眠;情绪低落异常感觉；焦虑;搅动;精神病，异常思维和梦想；幻觉;激动;感觉异常复视，5-羟色胺综合征。

皮肤：出汗。

特殊感觉：老年性痴呆；耳鸣。

泌尿生殖器：尿频和/或retention留。

因果关系未知

列出了其他反应，在无法建立因果关系或尚未报告其他三环类药物因果关系的情况下，很少报告有环苯扎林盐酸盐，可作为对医生的提醒信息：

身体整体：胸痛；浮肿。

心血管疾病：高血压；心肌梗塞;心脏传导阻滞中风。

消化系统：麻痹性肠梗阻，舌头变色；口腔炎;腮腺肿胀。

内分泌：不适当的ADH综合征。

血淋巴和淋巴：紫癜；骨髓抑制白细胞减少症嗜酸性粒细胞增多血小板减少症。

代谢，营养和免疫：血糖水平升高和降低；体重增加或减少。

肌肉骨骼：肌痛。

神经系统和精神病学：性欲减退或增加；步态异常;妄想攻击行为；妄想症周围神经病贝尔麻痹；脑电图模式的改变；锥体外系症状。

呼吸：呼吸困难。

皮肤：光敏；脱发

泌尿生殖系统：排尿障碍；尿路扩张；阳睾丸肿胀男性乳房发育乳房增大;溢乳。

要报告可疑的不良反应，请联系Casper Pharma LLC。请致电1-844-5-CASPER（1-844-522-7737）或FDA请致电1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。

药物滥用和依赖性

三环药物之间的药理相似性要求在服用Fexmid时应考虑某些戒断症状，​​即使尚未报道这种药物会出现这种症状。长时间给药后突然停止治疗可能很少产生恶心，头痛和不适。这些并不表示成瘾。

过量

尽管很少见，但过量服用Fexmid可能导致死亡。故意过量服用环苯扎林过量服用多种药物（包括酒精）是很常见的。由于药物过量的管理是复杂且不断变化的，因此建议医生联系毒物控制中心以获取有关治疗的最新信息。过量服用Fexmid后可能迅速出现中毒症状和体征。因此，需要尽快进行医院监测。在小鼠和大鼠中环苯扎林HCl的急性口服LD 50分别约为338和425 mg / kg。

表现

与过量的环苯扎林有关的最常见的影响是嗜睡和心动过速。较少见的表现包括震颤，躁动，昏迷，共济失调，高血压，言语不清，意识模糊，头晕，恶心，呕吐和幻觉。药物过量的罕见但潜在的关键表现是心脏骤停，胸痛，心脏节律不齐，严重低血压，癫痫发作和抗精神病药物恶性综合症。心电图的变化，特别是QRS轴或宽度的变化，是环苯扎林毒性的临床重要指标。

药物过量的其他潜在影响包括不良反应中列出的任何症状。

管理

一般

由于药物过量的管理是复杂且不断变化的，因此建议医生联系毒物控制中心以获取有关治疗的最新信息。

为了预防上述罕见但潜在的危险表现，请获取ECG并立即启动心脏监护。保护患者的呼吸道，建立静脉输液管道并开始进行胃净化。必须进行心脏监测，并观察中枢神经系统或呼吸抑制，低血压，心脏节律不齐和/或传导阻滞以及癫痫发作的体征。如果在此期间的任何时间出现中毒迹象，则需要延长监测时间。血浆药物水平的监测不应指导患者的治疗。由于药物的血浆浓度低，透析可能没有任何价值。

胃肠道去污

所有怀疑过量服用Fexmid的患者均应接受胃肠道去污。这应包括大量洗胃，然后再用活性炭。如果意识受损，应在灌洗前固定气道，并禁止呕吐。

心血管的

最大肢体前导QRS持续时间≥0.10秒可能是服用过量严重程度的最佳指示。对于患有心律不齐和/或QRS增宽的患者，应采用静脉碳酸氢钠和过度换气（根据需要）将血清碱化至pH 7.45至7.55。 pH＞ 7.60或pCO 2 ＜20mmHg是不希望的。对碳酸氢钠疗法/过度换气无反应的心律失常可能对利多卡因，间苯二酚或苯妥英钠有反应。通常禁止使用1A和1C型抗心律失常药（例如奎尼丁，二吡amide酰胺和普鲁卡因酰胺）。

中枢神经系统

对于中枢神经系统抑郁症患者，建议尽早插管，因为这可能会突然恶化。癫痫发作应使用苯二氮卓或其他抗惊厥药（例如苯巴比妥，苯妥英钠）控制。不推荐使用毒扁豆碱，除非要治疗对其他疗法无反应的威胁生命的症状，然后才与毒物控制中心进行密切磋商。

精神科随访

由于过量服用通常是故意的，因此患者在康复阶段可能会尝试通过其他方式自杀。精神科转诊可能是适当的。

儿科管理

儿童和成人用药过量的管理原则相似。强烈建议医生联系当地的毒物控制中心进行特殊的儿科治疗。

Fexmid剂量和给药

对于大多数患者，环苯扎林盐酸盐的推荐剂量为每天3次5 mg。根据患者的个人反应，剂量可以一天三次增加至7.5 mg或10 mg。不建议使用Fexmid超过两到三周的时间。 （请参阅适应症和用法。 ）

对于肝功能不全或老年患者，应考虑减少频繁用药的剂量（请参见预防措施，肝功能受损和老年人使用）。

Fexmid如何提供

Fexmid（盐酸环苯扎林片USP，7.5 mg）是印有WATSON和3330的圆形，白色，薄膜衣片，每瓶100瓶（NDC 70199-014-01）。

药剂师：分配在密闭的容器中，防止儿童进入。

存放在20°至25°C（68°至77°F）[请参阅USP控制的室温]。

制造用于：
卡斯珀制药有限公司
东布伦瑞克，新泽西州08816

由制造：
Actavis Laboratories FL，Inc.
劳德代尔堡，FL 33314美国

发行：01/2018

PIB01401-00 232128-1

包装标签，主要显示面板

NDC 70199-014-01

Fexmid®7.5毫克

盐酸环苯扎林片USP

仅100 Tablets Rx

卡斯珀制药有限公司